CC BY
15© Коллектив авторов, 2014
Адипонектин и показатели метаболизма глюкозы и липидов на разных клинико-морфологических стадиях неалкогольной жировой болезни печени у больных абдоминальным ожирением
К.А. КОМШИЛОВА, Е.А. ТРОШИНА, Е.В. ЕРШОВА, Н.В. МАЗУРИНА, Н.М. ПЛАТОНОВА
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
Adiponectin and parameters of glucose and lipid metabolism at different clinical and morphological stages of non-alcoholic fatty liver disease in patients with abdominal obesity
K.A. KOMSHILOVA, E.A. TROSHINA, E.V. ERSHOVA, N.V. MAZURINA, N.M. PLATONOVA Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Сопоставить клинико-лабораторные и морфологические показатели у больных абдоминальным ожирением с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и оценить взаимосвязи степени выраженности, стадии заболевания и кардиометаболических факторов риска развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний.
Материалы и методы. Обследовали 80 пациентов с абдоминальным ожирением в возрасте от 30 до 50 лет. Диагноз НАЖБП устанавливали после пункционной биопсии печени. Исследованы показатели углеводного, липидного обмена, активность печеночных трансаминаз и протективного адипоцитокина адипонектина.
Результаты. НАЖБП подтверждена у 77 обследованных. Метаболические нарушения выявлены у большинства обследованных с абдоминальным ожирением и НАЖБП, причем они носят сочетанный характер и нарастают по частоте и выраженности по мере прогрессирования НАЖБП, ожирения и инсулинорезистентности. У пациентов с НАЖБП имелось значительное снижение уровня адипонектина, усугублявшееся по мере прогрессирования НАЖБП.
Заключение. По результатам исследования НАЖБП ассоциирована с различными кардиометаболическими нарушениями (дислипидемией, нарушениями углеводного обмена и инсулинорезистентностью), нарастающими по частоте и выраженности по мере прогрессирования НАЖБП, и низким уровнем адипонектина, снижающимся по мере ухудшения течения НАЖБП.
Ключевые слова: ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени, адипонектин, инсулинорезистентность.
Aim. To compare clinical, laboratory, and morphological parameters in patients with abdominal obesity and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and to assess the relationship between the degree and stage of the disease and the cardiometabolic risk factors of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases.
Subjects and methods. Eighty patients aged 30 to 50 years with abdominal obesity were examined. NAFLD was diagnosed after liver puncture biopsy. The parameters of carbohydrate and lipid metabolism and the activity of hepatic transaminases and the protective adipocytokine adiponectin were investigated.
Results. NAFLD was verified in 77 examinees. Metabolic disturbances were found in the majority of the examinees with abdominal obesity and NAFLD; they were concurrent and increased in their rate and degree with the progression of NAFLD, obesity, and insulin resistance. The patients with NAFLD had a significantly decreased adiponectin level that got worse as NAFLD progressed. Conclusion. The investigation has revealed that NAFLD is associated with cardiometabolic disorders (dyslipidemia, carbohydrate metabolic disturbances, and insulin resistance) increasing in their rate and degree with the progression of NAFLD and the lower adiponectin level reducing as NAFLD worsens.
Key words: obesity, non-alcoholic fatty liver disease, adiponectin, insulin resistance.
АлАТ — аланинаминотрансфераза
АО — абдоминальное ожирение
АсАТ — аспартатаминотрансфераза
ИГА — индекс гистологической активности
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
МС — метаболический синдром
НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ — неалкогольный стеатогепатит
НГН — нарушение гликемии натощак
НТГ — нарушение толерантности к глюкозе
ОТ — окружность талии
ОХС — общий холестерин
ПБП — пункционная биопсия печени
ПТТГ — пероральный тест на толерантность к глюкозе
СД-2— сахарный диабет 2-го типа
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ТГ — триглицериды
УЗИ — ультразвуковое исследование
ХС — холестерин
ЦП — цирроз печени
В последние годы пристальное внимание уделяется изучению роли неалкогольной жировой болезни печени
(НАЖБП) в развитии кардиометаболических нарушений и заболеваний при ожирении. Согласно результатам ис-
следований НАЖБП при ожирении существенно повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД-2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), влияя таким образом на продолжительность и прогноз жизни больных [1, 2].
НАЖБП — распространенное хроническое заболевание, основным признаком которого является накопление жира в гепатоцитах, не связанное с злоупотреблением алкоголем, и объединяющее различные клинико-морфоло-гические изменения в печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз, с возможным исходом в цирроз.
Ожирение, особенно абдоминальное, является независимым предиктором развития жировой инфильтрации печени. При ожирении распространенность НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и составляет 75—93%, причем НАСГ выявляется у 18,5—26%, фиброз — у 20—37%, цирроз печени (ЦП) у 9—10% больных [3—5].
НАЖБП, особенно на стадии стеатоза, характеризуется относительно доброкачественным и медленно прогрессирующим течением, однако НАСГ в отсутствие своевременного лечения в 40—50% случаев может прогрессировать и приводить к ЦП, а в 3% случаев — к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [5, 6]. У пациентов с НАЖБП смертность выше, чем в общей популяции, не только из-за ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы, но и сердечно-сосудистых осложнений [2].
Патогенез НАЖБП у больных ожирением изучен недостаточно. По данным исследований наиболее значимыми факторами, способствующими развитию жировой дистрофии печени и ее прогрессированию в НАСГ с последующим развитием фиброза, а затем и ЦП, являются ожирение, особенно абдоминальное, инсулинорезистент-ность (ИР) и гипертриглицеридемия. В развитии НАЖБП также важную роль играет ассоциированное с ожирением изменение секреции адипоцитокинов, в первую очередь адипонектина [7—9].
В большинстве случаев НАЖБП диагностируют случайно при повышении уровней печеночных трансаминаз и ультразвуковом исследовании (УЗИ) печени [10, 11]. Клинические симптомы НАЖБП неспецифичны и, как правило, не коррелируют с морфологическими изменениями структуры печени. УЗИ печени, обычно используемое в клинической практике для верификации НАЖБП, обладает определенной диагностической информативностью, однако «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, определения стадий ее развития и активности процесса является пункционная биопсия печени (ПБП) [10, 11]. В литературе практически отсутствуют исследования по сопоставлению клинико-лабораторных и морфологических данных при НАЖБП.
Сведения об авторах:
Трошина Екатерина Анатольевна — д.м.н., проф., зав. отд-нием терапии с группой ожирения
Ершова Екатерина Владимировна — н.с. отд-ния терапии с группой ожирения
Мазурина Наталья Валентиновна — к.м.н., в.н.с. отд-ния терапии с группой ожирения
Платонова Надежда Михайловна — д.м.н., г.н.с. отд-ния терапии с группой ожирения
Цель нашего исследования — сопоставление клинико-лабораторных и морфологических показателей у больных абдоминальным ожирением (АО) с HAЖБП и оценка взаимосвязи степени выраженности, стадии HAЖБП и кардиометаболических факторов риска развития ОД-2 и CC3.
Материалы и методы
Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 30 до 50 лет с АО (окружность талии — ОТ >80 см у женщин и >94 см у мужчин по критериям MC IDF 2005 г.) и HAЖБП (по данным УЗИ печени), подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: ОД-1 и ОД-2; патологическое и вторичное ожирение; тяжелые соматические и психические заболевания; злоупотребление алкоголем; использование гепатоток-сичных препаратов; вирусные гепатиты; хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания.
Обследование и лечение пациентов проводили на базе отделения терапии с группой ожирения ФГБУ ЭHЦ Минздрава России (зав. — д.м.н., проф. Е.А. Трошина).
В ходе исследования проводили сбор жалоб, анамнеза, в том числе для исключения алкогольного и лекарственного поражения печени, определяли антропометрические параметры (рост, масса тела, окружность талии, индекс массы тела — ИМТ). У всех включенных в исследование подтверждено отсутствие злоупотребления алкоголем (менее 40 г этанола в день для мужчин и 20 г для женщин). Диагноз HAЖБП устанавливали на основании изучения морфологической картины при ПБП, проведенной на базе Московского областного гепатологического центра при научно-исследовательском клиническом институте (MОHИКИ) им. М.Ф. Владимирского (зав. — к.м.н. П.О. Богомолов).
Комплексную оценку морфологических изменений в печени при HAЖБП проводили по шкале NAS (NAFLD activity score, D. Kleiner), позволяющей оценить выраженность стеатоза, лобу-лярного воспаления (внутридольковой воспалительной инфильтрации) и баллонной дистрофии гепатоцитов; индексу гистологической активности (ИГА, R. Knodell), оценивающему выраженность некровоспалительной реакции в печени и степени активности HACT; выраженности фиброзных изменений в ткани печени (по методике R. Knodell и К. Ishak) [10, 12].
Все биохимические и гормональные исследования проводили в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭHЦ Минздрава России (зав. А.В. Ильин). Образцы крови брали из локтевой вены утром натощак после не менее чем 12 ч голодания. Определяли следующие показатели: глюкоза, общий холестерин (ОХЦ, холестерин (XC) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), XC ли-попротеидов низкой плотности (ЛПHП), триглицериды (ТГ), аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ). C целью оценки состояния углеводного обмена проводили стандартный пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) с определением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и через 120 мин после приема 75 г глюкозы. Уровни ли-пидов, глюкозы и активность трансаминаз печени определяли на автоматическом биохимическом анализаторе Architect («Abbott»). При уровне глюкозы в плазме крови натощак от 6,1 до 6,9 ммоль/л диагностировали нарушение гликемии натощак (HTO), при уровне глюкозы плазмы на 120-й минуте ПТТГ от 7,8 до 11,0 ммоль/л — нарушение толерантности к глюкозе (HIT). Уровень инсулина определяли на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 («Roche»); референсные значения: 2,7—10,4 ед/л.
Контактная информация:
Комшилова Ксения Андреевна — н.с. отд-ния терапии с группой ожирения; тел. +7(499)124-4731; e-mail: komshilovaksenia@ rambler.ru
* 9
! в t
с г
.............
о и a j
D
п П й - - - . ■ ■
. . irfT" i г Л О у 1 1. ....... Г Г _ ....
с 1 _ >— Ъ .. __1_ ____[ ;
-
1D
rtJ
Рис. 1. Корреляция концентрации ТГ с выраженностью стеатоза печени у обследованных пациентов с АО и НАЖБП (я=77).
Здесь и на рис. 2: * — значение р и г (коэффициента корреляции) для метода ранговой корреляции Спирмена.
Косвенный показатель ИР — индекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment — Insulin Resistance) рассчитывали по формуле: глюкоза натощак (в ммоль/л)-инсулин натощак (в ед/л)/22,5. ИР диагностировали при индексе HOMA >2,7. Уровень адипонекти-на в сыворотке крови определяли конкурентным иммунофер-ментным методом на анализаторе BioVendor; референсные значения 18—39 мкг/мл.
Статистический анализ проведен с использованием пакета статистических программ Portable Statistica 8. Данные представлены в виде медиан, интерквартильных интервалов и частотных показателей (в %). Оценку взаимосвязи изучаемых признаков проводили с использованием метода ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
В исследование включены 80 пациентов с АО в возрасте от 30 до 50 лет (45 [41,5; 47,5] лет). Масса тела включенных в исследование составила 90,0 [82; 100] кг, ИМТ — 32,1 [29,4; 35,3] кг/м2, ОТ — 102 [95,5; 110] см.
После проведения ПБП и изучения морфологической картины НАЖБП подтверждена у 77 (96,3%) обследованных, причем у большинства диагностирован НАСГ у 64 (80%), стеатоз у 11 (13,8%), ЦП у 2 (2,5%). Фиброзные изменения в печени на фоне стеатоза и НАСГ выявлены у всех пациентов с НАЖБП. Проведенное нами сопоставление результатов УЗИ и ПБП подтверждает высокую диагностическую информативность УЗИ печени для верификации НАЖБП и необходимость проведения ПБП при уточнении клинико-морфологической формы НАЖБП и определения стадии и активности процесса. По данным литературы, практическая значимость диагностики НАЖБП до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50% [6, 13].
В нашей работе у 80% пациентов с ожирением имелся НАСГ, что не согласуется с результатами исследований по распространенности клинических форм НАЖБП при ожирении [1, 3]. По данным литературы, распространенность НАСГ среди больных данной категории составляет 18,5—26%, что можно объяснить различной выборкой обследованных: все пациенты имели АО, а в других работах обследовались больные с различными типами ожирения [1, 5, 11].
Уровень ОХС в сыворотке крови обследованных составил 6,2 [5,9; 7,0] ммоль/л, ХС ЛПНП — 3,9 [3,4; 4,4] ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,1 [1; 1,3] ммоль/л, ТГ — 2,1 [1,8; 2,5] ммоль/л. В целом дислипидемия выявлена у 96,6% пациентов с ожирением и НАЖБП, из них у 90,9% уровень ОХС был выше 5,2 ммоль/л, у всех — гипертриглице-ридемия от 1,7 ммоль/л и выше, у 74% — снижение концентрации ХС ЛПВП менее 1,03 ммоль/л у мужчин и 1,29 ммоль/л у женщин и у 79,2% обследованных повышение ХС ЛПНП более 3,37 ммоль/л. Выявлена положительная корреляция уровня ТГ с выраженностью стеатоза печени (г=0,46; ^=0,001), что закономерно, поскольку избыточное образование ТГ в гепатоцитах вследствие массивного поступления свободных жирных кислот в печень приводит к развитию стеатоза, а также секреции повышенного количества ТГ в составе липопротеидов очень низкой плотности, способствующих накоплению продуктов их перекисного окисления, и в итоге — повреждению гепа-тоцитов и их некрозу (рис. 1) [9, 14].
Известно, что наиболее отчетливо кардиометаболи-ческие факторы риска определяются при сочетании висцерального ожирения и гипертриглицеридемии. Как показано в исследованиях, ОТ более 90 см у мужчин и женщин старше 40 лет — так называемая гипертриглицериде-мическая талия, являющаяся клиническим маркером
Показатели липидного и углеводного обмена в группе обследованных пациентов с АО и НАЖБП (и=80)
Показатель НАЖБП («=77) Стеатоз («=11) НАСГ («=64) ЦП (« =2) Без НАЖБП («=3)
ОХС, ммоль/л 6,2 [5,9; 7,0] 6,4 [4,7; 7,3] 6,4 [5,9; 7,1] 5,9 [5,9 6,0] 6,4 [5,0; 9,3]
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1 [1,0; 1,3] 1,3 [1,0; 1,4] 1,1 [1,0; 1,2] 1,1 [0,7 1,6] 1,0 [1,0; 1,4]
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,9 [3,4; 4,4] 3,9 [2,9; 4,0] 3,9 [3,5; 4,6] 3,4 [2,6 4,1] 4,0 [2,9; 4,4]
ТГ, ммоль/л 2,1 [1,8; 2,5] 2,1 [1,8; 2,5] 2,5 [2,2; 2,8] 2,1 [2,0 2,3] 2,2 [1,9; 2,4]
Глюкоза натощак, ммоль/л 6,0 [5,5; 6,3] 5,7 [5,5; 5,9] 6,1 [5,7; 6,4] 5,9 [5,0 6,8] 5,2 [5,2; 5,3]
Глюкоза, 120 мин ПТТГ, ммоль/л 7,0 [5,9; 8,2] 6,0 [5,7; 6,8] 7,1 [5,9; 8,2] 10,0 [8,9 11,0] 6,0 [5,0; 6,1]
ИРИ, ед/л 18,7 [14,0; 23,7] 14,0 [10,5; 22,2] 18,7 [14,7; 23,6] 28,3 [26,9; 29,7] 7,8 [7,4; 9,7]
HOMA-IR 4,7 [3,6; 6,6] 3,6 [2,5; 4,2] 5,1 [3,8; 6,9] 7,4 [6,6; 8,1] 1,8 [1,7; 2,2]
Примечание. Данные представлены в виде Me [25; 75]. ИРИ — иммунореактивный инсулин.
атерогенной метаболической триады (гиперинсулине-мии, повышения уровня аполипопротеина В и повышенной фракции мелких плотных частиц ЛПНП), и гипер-триглицеридемия более 2 ммоль/л с большой вероятностью свидетельствуют о наличии метаболического синдрома (МС) у пациентов [2]. В нашем исследовании у 67 (95,7%) пациентов старше 40 лет с АО и НАЖБП выявлена гипертриглицеридемическая талия. При НАСГ гипер-триглицеридемическая талия диагностирована у 100% обследованных, при стеатозе — у 70%. Таким образом, ги-пертриглицеридемию при АО можно рассматривать в качестве косвенного маркера НАЖБП, особенно НАСГ.
Уровень глюкозы в плазме крови натощак у обследованных составил 6,0 [5,5; 6,3] ммоль/л, на 120-й минуте ПТТГ — 7,0 [5,9; 8,2] ммоль/л. При этом различные нарушения углеводного обмена выявлены у 50 (76,6%) пациентов с НАЖБП: НГН имелась у 74%, НТГ — у 33,8%. Сочетание НГН и НТГ выявлено у 31,2% обследованных. Причем НТГ и НГН достоверно чаще встречались в группе больных с НАСГ (p=0,008). Концентрация инсулина в сыворотке натощак составила 18,7 [14; 23,7] ед/л, индекс HOMA-IR — 4,7 [3,6; 6,6]. В целом ИР имелась у 94,8% пациентов с НАЖБП. В группе больных с НАСГ уровни базального инсулина и индекса НОМА-IR оказались статистически значимо выше, чем в группе обследованных со стеатозом печени (p=0,005 и p=0,02 соответственно).
При сравнении показателей углеводного обмена и ли-пидов на разных клинико-морфологических стадиях НАЖБП получены следующие результаты: среди лиц со стеатозом печени дислипидемия имелась у 72,7%, нарушения углеводного обмена — у 63,6%, ИР — у 63,6%; при НАСГ — у 93,8, 78,1 и 100% пациентов соответственно, а при ЦП у всех пациентов выявлены дислипидемия, НГН, НТГ и ИР.
Наши результаты согласуются с данными литературы по частоте выявления метаболических нарушений у больных НАЖБП. Так, G. Marchesini и соавт. [15] и E. Bugianesi и соавт. [7] показали тесную ассоциацию НАЖБП с параметрами МС — более чем у 90% пациентов с НАЖБП и ожирением имелся хотя бы один из компонентов МС (критерии IDF, 2005), а по мере увеличения числа составляющих МС вероятность наличия НАЖБП возрастала.
Нами выявлены положительные корреляции уровня инсулина и индекса HOMA-IR с показателями, характе-
ризующими степень определенных морфологических изменений в печени. Так, уровень инсулина в сыворотке крови положительно коррелировал с ИГА (Knodell) (г=0,36; р=0,026), а индекс НОМА-Ж — с ИГА (г=0,35; p=0,035). Достоверных корреляций уровня инсулина и индекса НОМА-Ш с выраженностью фиброза печени не выявлено. По данным исследований, НАЖБП встречается у 34—75% пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, а ИР при НАЖБП выявляется в 70—100% случаев, что совпадает с результатами нашей работы [2, 7, 15]. С нашей точки зрения, полученные результаты представляют большой практический интерес, поскольку не только подтверждают данные других исследователей о тесной взаимосвязи НАЖБП с ИР и усугублении различных нарушений углеводного обмена по мере прогрессиро-вания НАЖБП, но и объективно указывают на важность ранней диагностики НАЖБП у больных ожирением и проведения терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение прогрессирования заболевания и, таким образом, развития нарушений углеводного обмена.
Показатели углеводного и липидного обмена у обследованных пациентов с АО представлены в таблице.
По данным клинических исследований повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови выявляется лишь у 20—21% пациентов с НАЖБП и не определяет стадию и активность процесса [11, 16]. Полученные нами результаты, как и данные литературы, свидетельствуют о том, что нормальные уровни трансаминаз не исключают вероятность существования некротически-воспалительных и фиброзных изменений в печени. В нашем исследовании уровень АлАТ в сыворотке крови у пациентов с НАЖБП составил 47 [36,1; 59,5] ед/л, АсАТ — 32 [26,0; 41,8] ед/л. В целом повышение активности АлАТ выявлено у 75,3% обследованных с НАЖБП, активности АсАТ — у 58,4%; причем повышение активности трансаминаз печени отмечалось у обследованных с НАСГ чаще (повышение АлАТ имелось у 76,6%, АсАТ — у 60,9%), чем у пациентов со стеатозом (у 63,6 и 36,4% соответственно). У всех пациентов с ЦП отмечалось повышение активности трансами-наз: АлАТ до 57,4 ед/л, АсАТ до 41,8 ед/л. Выявлены статистически значимые корреляции активности трансами-наз с гистологическими изменениями в печени. Уровень АлАТ положительно коррелировал с выраженностью сте-атоза (г=0,45; p=0,005) и внутридольковой воспалительной инфильтрацией (г=0,3; p=0,019). Выявлена также по-
1,7 '.в
1.3
1.4
g 1.1 Щ l.fl
ее е=
О,?
D.7
й.Ё
____!__ 1 . . . г . — ■
----j__ ....... -4* ■ □ ..... ■ ________ L_ П -л t" -1—-- .^iC—
■ ■ .. L ■ ■ П . ■■ __ ' ° 1
— j о __1__ ___j____
, 1 ----- ——!■■— о j п. _ _■ -7 . . -—h-----
— __J__ * ■ в ■л Ü *
_ 1 Г . J_РЧ___1. Ii -i . _____
. -.:. - 1 ____ 0. . :
„I __ L_
1 1 1 1 1 II:
6 6 1Ü
12
Рис. 2. Корреляция концентрации адипонектина с уровнем ХС ЛПВП у обследованных с АО и НАЖБП (n=77).
ложительная корреляция уровня АсАТ с выраженностью фиброза печени (ИФА, Ishak) (/=0,6; _р=0,001).
В ходе работы проводилось определение концентрации адипонектина — единственного протективного ади-поцитокина, обладающего противовоспалительными, противодиабетическими, ангио- и кардиопротективными свойствами. Низкий уровень адипонектина в последние годы многими исследователями рассматривается как один из предикторов развития СД-2 и ССЗ [14, 17]. У обследованных нами пациентов с НАЖБП зарегистрированы статистически более низкие уровни адипонектина в сыворотке крови по сравнению с таковыми у здоровых пациентов: (6,1 [4,5; 9,1] и 16,6 [15,7; 17,5] мкг/мл соответственно; р=0,0023). Кроме того, уровень адипонектина снижался при прогрессировании НАЖБП: при стеатозе печени он составил 10,1 мкг/мл [7,4; 10,9], при НАСГ — 5,7 [4,3; 8,3], ЦП — 5,4 [5,3; 5,5]. В целом гипоадипонектинемия выявлена у 68 (88,3%) обследованных с АО и НАЖБП, у 89,1% с НАСГ и 45,5% со стеатозом печени. Подобные результаты представлены и другими авторами. Так, опубликованы исследования, показавшие, что у пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина значительно ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП, и отрицательно коррелирует с содержанием жира в печени. Это подтверждает протективную роль адипо-нектина в отношении развития стеатоза, стеатогепатита и их прогрессирования [8, 17].
По мнению многих исследователей, гипоадипонекти-немия играет важную роль в развитии ИР. Так, в работах M. Cnop и соавт. [8], K. Milner и соавт. [17], Н. Tilg и соавт. [14] при обследовании пациентов с ожирением и НАЖБП показано, что уровень адипонектина положительно кор-
релирует с чувствительностью периферических тканей к инсулину. В нашей работе также выявлены статистически значимые отрицательные корреляции уровня адипонектина с показателями ИР: индексом НОМА-Ш (/=—0,45; р=0,023) и концентрацией инсулина (/=—0,35; р=0,024). Это подтверждает данные исследований о роли гипоади-понектинемии в развитии и прогрессировании ИР. Кроме того, выявлена значимая положительная корреляция с концентрацией ХС ЛПВП в сыворотке крови (/=0,45; р=0,007) (рис. 2). Такое сочетанное снижение протектив-ных факторов — адипонектина и ХС ЛПВП в комплексе с гипертриглицеридемией и ИР у пациентов с НАЖБП, несомненно, имеет значение в увеличении риска развития ССЗ и ухудшении прогноза жизни. Выявлены также отрицательные корреляции уровня адипонектина с ИГА (/=—0,56; р=0,007) и внутридольковой воспалительной инфильтрацией (/=—0,35; р=0,013), что подтверждает данные исследований о роли гипоадипонектинемии в развитии НАСГ. Корреляций уровня адипонектина с выраженностью фиброза и стеатоза печени не зарегистрировано.
Заключение
Суммируя результаты исследования, можно сделать вывод, что НАЖБП у пациентов с АО характеризуется развитием целого комплекса кардиометаболических нарушений, ассоциированных с показателями АО, ИР и ли-пидного обмена, а также достоверным снижением уровня протективного адипоцитокина адипонектина. Метаболические нарушения выявлены у абсолютного большинства обследованных с НАЖБП, причем, как правило, носят
сочетанный характер и нарастают по частоте и выраженности по мере прогрессирования заболевания. Это может в совокупности увеличивать риск развития ССЗ и СД-2 у пациентов данной категории и диктует необходимость более тщательного обследования больных ожирением с
НАЖБП с целью раннего выявления и коррекции патологических изменений липидного, углеводного обмена, а также функции сердечно-сосудистой системы на максимально ранних стадиях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Musso G, Gambino R, Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. Obesity Rev 2010; 11 (6): 430—445.
2. Stefan N, Kantartzis K., Haring H. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver. Endocrine Rev 2008; 29 (7): 939—960.
3. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания. Рос Мед Вести 2010; XV (1): 41—46.
4. Browning J., Szczepaniak L., Dobbins R. et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004; 40: 1387—1395.
5. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective. Semin Liver Dis 2008; 28 (4): 339— 350.
6. Fassio E, Alvarez E, Dominguez N. Natural history of non-alcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of liver biopsies. Hepatology 2004; 40: 820—826.
7. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E. et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetogia 2005; 48: 634—642.
8. Cnop M, Havel P., Utzschneider K. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasms lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex. Diabetologia 2003; 46: 459—469.
9. Dowman J. K., Tomlinson J.W., Newsome P.N. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. QJM 2010; 103 (2): 71—83.
10. ИвашкинВ.Т., Драпкина О.М., ШульпековаЮ.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Методические рекомендации 2009. М: М-Вести.
11. Mazhar S, Shiehmorteza M, Sirlin C. Noninvasive assessment of hepatic steatosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7 (2): 135—140.
12. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M. et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 41 (6): 1313—1321.
13. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2006; 4: 65—78.
14. Tilg H, Diehl A., Li Z. et al. Cytokines and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2005; 54: 303—306.
15. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med 1999; 107 (5): 450—455.
16. Mofrad P., Contos M., Haque M. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003; 37: 1286—1292.
17. Milner K., Van der Poorten D., Xu A. et al. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009; 49 (6): 1926—1934.
Поступила 24.04.2014
