CC BY
406
СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩИЕ СИСТЕМЫ И НЕЙРОНАЛЬНАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПСИХИЧЕСКИХ И НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
©A.B. Мартюшев-Поклад, Т.А. Воронина
НПФ «Материа Медика Холдинг»; НИИ фармакологии РАМН, Москва
Ключевые слова______________________________________
стресс-лимитирующие системы, ГАМК-ергическая система, нейрональная пластичность, тревожные состояния, депрессии, алкоголизм, алкогольная абстиненция, инсульт, нейродегенерация, патогенез
Мартюшев-Поклад A.B., Воронина ТА. Стресс-лимитирующие системы и нейрональная пластичность в патогенезе психических и неврологических расстройств // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. — 2003. —
Т. 2.— № 4, — С. 15-25.
Нейробиологической основой большинства патологических синдромов при вазкнейших психических и неврологических расстройствах является дисбаланс процессов дезадаптации и естественных механизмов адаптации ЦНС к повреждающим воздействиям. Общей нейробиологической составляющей тревожных состояний, алкогольного абстинентного синдрома, острого периода инсульта является дефицит эндогенных стресс-лимитирующих систем (прежде всего ГАМК-ергической системы). Хроническая дизрегуляция процессов нейрональной пластичности играет вазкную роль при нейродегенеративных заболеваниях, сосудистых деменциях, аддикциях. Депрессии в своем патогенезе объединяют оба вида регуляторных нарушений. Общность звеньев патогенеза указанных состояний определяет перспективность поиска новых средств для их фармакологической коррекции среди веществ, способных■ регулировать как состояние стресс-лимитирующих систем, так и нейрональной пластичности. Благодаря стресс-лимитирующим и нейромодулирующим функциям в ЦНС ГАМК-ергическая система остается ваз/снейшей «точкой приложения» для фармакологического воздействия и поиска новых нейро- и психотропных препаратов. Перспективной «мишенью» фармакологической коррекции при тревожных расстройствах и депрессиях представляется кортиколиберин, а при нейродегенеративных заболеваниях — система нейротрофинов. Библ. 102 назв.
Нейр.обиологические исследования последних лет показывают, что в патогенезе наиболее социально значимых психических расстройств (тревожные и адцик-тивные состояния, депрессии) [14, 67] и неврологических заболеваний (инсульт, деменции различного происхождения) [8, 12, 63, 67], различных по этиологии,
клиническим проявлениям и течению, участвуют общие механизмы, которые включаются при адаптации и дезадаптации ЦНС к острым и хроническим повреждающим воздействиям [10].
К числу универсальных патологических процессов в ЦНС, запускаемых острыми повреждающими воздействиями, в том числе поведенческим и эмоциональным стрессом, относится недостаточность эндогенных стресс-лимитирующих систем и дисбаланс процессов возбуждения и торможения в ЦНС в пользу возбуждения [15, 18].
В индукции тревожных состояний участвуют как средовые (ситуативные), так и конституциональные (физиологические, наследственные) факторы,.а ключевым патогенетическим звеном этого заболевания является дисбаланс эндогенных анксиогенных и анк-сиолитических систем [17, 80]. Показано, что .при тревожных состояниях в ЦНС снижается порог тревожного реагирования, что сопровождается измене-, нием уровня нейрональной активности и преобладанием синаптической, передачи с участием,возбужда-ющих аминокислот (глутамат, аспартат), прежде, всего — через ММОА-рецепторы. С другой стороны, при тревоге наблюдается торможение ГАМК-ергической передачи в ЦНС и как следствие — превышение возбуждения над торможением (неадекватное ситуации, а поэтому дезадаптивное) [80]. При этрм установлено, что повышенная конституциональная тревожность обусловлена прежде всего недостаточной активностью ГАМК-ергической системы, а у пациентов с паническими атаками выявлен наследственный дефект ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса [94].
Наряду с . ГАМ К- и глутаматергическими системами в анксиогенезе принимают участие серотонинергичес-кая и адренергическая передача, система эндогенных опиоидов, кортикотропин-рилизинг гормон (СЯН,. кортиколиберин), холецистокинин, субстанция Р, нейропептид У и ряд других пептидов [13, 18, 25]. На этой основе ведется широкий поиск новых анксиолитических средств, однако лишь некоторые из них (мексидол, афобазол, буспирон) были внедрены в широкую клиническую практику [4]. В лечении тревожных расстройств доказана высокая клиническая эффективность ряда антидепрессантов [11].
Стрессоры ------------►
(физические, Свысшие регуляторные центры ЦН(У)
эмоциональные) 7~----------------—:—
/
СтоессТ'''- (=) Долговременная
системы ЦНС адаптация,
, ч обучение, память .
НА, CRH, / \ „
нейро- у \ '' Нейрональная
пептиды У \ пластичность
*''' © '' '
Избыток СтРесс- * Стресс- /' Дефицит
реакция '' лимитирующие /
! системы ЦНС ''
Срочная / ГАМК-ергическая,
адаптация/ '''* У© ОП-ергическая
^ '
А Глугамат Проявления: | (NMDA)
— поведенческие;
— эндокринные;
— метаболические
Рис. 1. Некоторые ключевые факторы патогенеза тревожных состояний:
Варианты течения тревожных состояний: генерализованное тревожное расстройство; паническое расстройство; фобии; навязчивые состояния; посттравматичес-кое стрессовое расстройство; тревога при органическом заболевании/применении психоактивных веществ
ОП — опиоиды; НА — норадреналин; CRH — кортиколиберин; — ► естественные связи; Q угнетение
На рис. 1 представлены некоторые ключевые факторы патогенеза тревожных состояний.
Эмоциональные, физические и др. стрессоры вызывают активацию высших регуляторных центров ЦНС с вовлечением центральных стресс-систем ЦНС (в первую очередь — кортиколиберина и катехоламинергических систем) и процессов долговременной адаптации к стрессору (обучения и памяти) [18, 25]. Естественным механизмом отрицательной обратной регуляции центральных стресс-систем являются стресс-лимитирую-щие системы ЦНС, представленные, в первую очередь, ГАМК-ергической и опиоидергической системами: в частности, активация ГАМК-ергической системы снижает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе [36]. Биологический смысл стресс-реакции, развивающейся в результате активации стресс-систем, заключается в срочной адаптации организма к стрессору. Адекватное включение стресс-лимитирующих систем способствует не только ограничению стресс-реакции, но и усилению нейрональной пластичности. Нейрональная пластичность — универсальный механизм адаптации в ЦНС — заключается в способности нейронов к изменению обмена нейромедиаторов, экспрессии и чувствительности рецепторов, образованию синаптических контактов, регенерации отростков и другим адаптивным перестройкам [20, 66, 92]. Тревожные состояния характеризуются избыточной стресс-реакцией на неадекватные раздражители. При различных вариантах течения тревожных состояний можно предполагать преоблада-' ние в патогенезе того или иного фактора: гиперсекреции CRH (тяжелый или хронический стресс), нарушения процессов нейрональной пластичности, обучения и памяти (органическое заболевание, аддиктивное рас-
стройство), конституциональной недостаточностью ГАМК-ергической системы (панические расстройства). При тревожных состояниях может возникать патологический круг в связи с гиперактивацией глутаматергичес-кой нейропередачи и реципрокного угнетения ГАМК-ергической системы [49, 90].
Таким образом, центральным звеном патогенеза тревожных состояний является дисбаланс стресс-систем и стресс-лимитирующих систем. Этот дисбаланс возникает как в условиях дезадаптации при стрессе, так и хронической нейродезадаптации — ключевого звена аддиктивных состояний, в том числе алкоголизма.
Как известно, алкогольная зависимость сопровождается как непосредственным хроническим изменением функций отдельных медиаторных систем (дофами-нергической, серотонинергической, адренергической, глутаматергической, ГАМК-ергической и др.), так и нарушением взаимоотношений между нейромедиа-торными системами ЦНС [1, 2, 24, 76, 99].
НейробИологические механизмы становления алкогольной зависимости различны, причем разные психобиологические паттерны алкоголизма ассоциируются с преобладанием одного из трех видов дизрегуляции в медиаторных системах [99]. Так, при влечении как поиске «награды» преобладает дофаминергическая / опиои-дергическая дизрегуляция; при зависимости как способе снятия напряжения может преобладать нарушение равновесия между ГАМК-ергическими и глутаматергически-ми процессами; навязчивое влечение к алкоголю на нейробиологическом уровне обусловлено прежде всего сёротонинергическим дефицитом. При хронической алкоголизации происходят выраженные нарушения процессов обучения и памяти в гиппокампе, при этом стра-
Клиническую картину ААС определяют поведенчес-\кие, эндокринные, метаболические проявления стресс-реакции и существующие хронические нарушения в нейромедиаторных системах.
В условиях отмены алкоголя неконтролируемая стресс-реакция, срыв равновесия между угнетающими (ГАМК) и стимулирующими медиаторами (глутамат, но-радреналин и др.), дефицит ГАМК-ергической передачи и преобладание ЫМОА-передачи определяет практически все клинические проявления алкогольной абстиненции (как психопатологические, так и сомато-вегетативные) [38, 95]. Именно поэтому ГАМК-мимети-ки (прежде всего бензодиазепины) давно, широко и успешно используются для лечения алкогольной абстиненции [61]. Среди новых препаратов для лечения алкогольной абстиненции и профилактики рецидивов при алкоголизме следует отметить акампросат (ацетилго-мотауринат кальция) — препарат, восстанавливающий относительный дефицит ГАМК-ергической передачи и являющийся непрямым антагонистом глутаматных ЫМОА-рецепторов [53, 59], а также отечественные препараты мексидол [3] и пропротен [6].
Депрессивные состояния, являющиеся наиболее частой формой психической патологии у пациентов, обращающихся за медицинской помощью [23], имеют сложный и не вполне выясненный патогенез. Дисбаланс в обмене нейромедиаторов — прежде всего нарушение функции серотонинергической и норадренерги-ческой нейропередачи в специфических структурах мозга, ответственных за регуляцию эмоциональной
Рис. 2. Нейродезадаптация в нейромедиаторных системах при алкоголизме
ДА — дофаминергическая; НА — норадренергическая; АХ — ацетилхолинергическая
дают преимущественно ГАМК- и холинергические процессы — это может определять как когнитивные расстройства, так и депрессии при алкоголизме [85]. На рис. 2 представлена схема, отражающая вовлечение различных нейромедиаторных систем в процесс нейродезадаптации при хроническом алкоголизме. Благодаря наличию регуляторного влияния ГАМК-ергической системы на большинство нейромедиаторных систем ЦНС [28, 38,
40, 50,51] и важнейшей роли ГАМК в нейрональной пластичности ¡[101] именно ослабление ГАМК-ергической передачи при хроническом потреблении алкоголя может быть одним из общих звеньев в хронической нейродезадаптации при алкоголизме [2, 54]. Перечисленные функции ГАМК-ергической системы, возможно, определяют клиническую эффективность ГАМК-миметических средств (в частности, баклофена — агониста ГАМКВ рецептора) в лечении алкогольной зависимости [27].
Несмотря на разнородность механизмов самой ад-дикции, синдром отмены алкоголя (алкогольный абстинентный синдром — ААС) имеет общие клинические проявления и патогенез при разных психобиологических вариантах алкоголизма. На рис. 3 представлена роль стресс-реакции в патогенезе ААС. Стрессором при ААС является отмена алкоголя, приводящая к нарушению гомеостаза в ЦНС. Хроническая дизрегуляция нейромедиаторных систем и нейродезадаптация, обусловленные хроническим введением алкоголя, создает предпосылки для дефицита естественных стресс-протекторных (нейрональная пластичность) и стресс-лимитирующих механизмов.
Рис. 3. Стресс-реакция и патогенез алкогольной абстиненции ----► — естественные связи; — блок
сферы, — определяет совокупность клинических проявлений депрессивных состояний [41, 52, 75]. С учетом современных нейробиологических представлений, в нарушение функций соответствующих нейронов, в становление и развитие депрессии вносит вклад как дефицит эндогенных стресс-лимитирующих систем (в частности, анксиолитической), так и нарушение нейрональной пластичности и нейродегенеративные процессы [44, 57, 60, 75, 77].
Дефицит активности анксиолитических систем является общим для патогенеза депрессий и тревожных состояний. При этом экспрессия кортиколиберина — ключевого регулятора адаптации организма в условиях стресса [81]— значительно повышается при депрессии [102]. Кортиколиберин модулирует активность се-ротонинергической системы: гиперсекреция CRH приводит к снижению выработки серотонина в ядрах продолговатого и среднего мозга и его высвобождения в подкорковых ядрах [75, 87, 88]. Снижение серотони-нергической передачи при длительном стрессе и депрессиях связано и с изменением в экспрессии серото-ниновых рецепторов [78].
ГАМК-ергическая система является модулятором как выработки CRH в гипоталамусе [33, 36, 72], так и активности серотонинергических нейронов в писі, raphe среднего мозга [28, 31, 93]. Видимо, поэтому не только тревога, но и депрессия сопровождаются вы-
раженным или хроническим ГАМК-ергическим дефицитом. Кроме того, хорошо известна высокая комор-бидность депрессий и тревожных состояний [32, 56], а склонность к депрессивным реакциям характеризуется сниженной чувствительностью ГАМКд-рецепто-ров к ГАМ К [65].
Важная роль в развитии депрессий и действии антидепрессантов отводится гиппокампу. Установлено, что эта структура головного мозга, участвующая в механизмах обучения и памяти, при хроническом стрессе и депрессиях подвергается нейродегенеративным изменениям, сходным с теми, что развиваются при хронической ишемии [44, 60]. Таким образом, патогенез депрессий включает как серотонинергический, норад-ренергический и ГАМК-ергический дефицит, так и нейродегенерацию.
Обозначенные выше некоторые ключевые звенья патогенеза депрессий представлены на рис. 4.
Основные пусковые факторы депрессий — хронический стресс и нейродегенеративные изменения в ЦНС — вызывают, с одной стороны, дефицит эндогенных стресс-лимитирующих систем и гиперпродукцию кортиколиберина, а с другой, — сопровождаются нарушением функциональной и структурной нейрональной пластичности. Длительное нарушение нейрональной пластичности при депрессиях затрагивает прежде всего эмоциогенные структуры ЦНС (серотонин- и
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
норадренергические) и гиппокамп, и сопровождается нейродегенеративными изменениями и фунциональ-ной недостаточностью. Клинические проявления хронического дефицита различных нейромедиаторных систем при депрессии включают аффективные нарушения, психическую и двигательную заторможенность, разнообразные соматовегетативные расстройства. Хронический дефицит стресс-лимитирующих систем ведет к развитию тревожных состояний, часто наблюдаемых при депрессиях.
Прогресс в представлениях о патогенезе депрессий позволил по-новому взглянуть на терапевтические возможности и некоторые аспекты механизма действия антидепрессантов. Выявлено,, что молекулярные механизмы, лежащие в основе эффектов классических антидепрессантов, связаны с восстановлением функциональной и структурной пластичности мозга. При этом антидепрессанты могут влиять на активность передачи и экспрессию рецепторов нейромедиаторов: в частности, флуоксетин снижает экспрессию пресинаптических 5-НТ1В рецепторов в серотонинергических нейронах [79]. Вве-
дение антидепрессанта имипрамина способствует регенерации кортикальных НА-ергических аксонов, дегенерация которых характерна для стресс-индуци-рованной депрессии [58]. При лечении антидепрессантами (в частности, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина) происходит активация в клетке некоторых киназ [86] и усиление цАМФ-зависимого каскада трансдукции сигнала в нейронах [97]. Восстановление трансдукции сигнала, нарушенной при депрессиях [34], может оказывать многостороннее модулирующее действие на синаптическую передачу, характерное для антидепрессантов.
Действие антидепрессантов (трициклических, ингибиторов моноаминоксидазы, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) распространяется и на ГАМК-ергическую систему. Они способны непосредственно модулировать ГАМК-ергическую передачу, опосредованную ГАМКд-рецепторным комплексом, в том числе повышать чувствительность ГАМКд-рецепторов к ГАМК [65] и модулировать ГАМК-зависимую хлорную проницаемость мембран [64].
Хронический стресс
Первичная / сосудистая нейродегенерация
і_ - -. - " Г
—► Естественные связи —► Патологическое влияние +/~ Стимуляция/угнетение Блок
^ Патологическое изменение
ГАМК-ергическая ‘О- ▼ Кортиколиберин . ^
нейропередача (СИР) —
Нейрональная
пластичность
Хронический
дефицит
Эндогенные стресс-лимитирующие системы
Хронический \ дефицит \
- ► Нарушение
4 Функциональная нейрональная « пластичность » *
і Внутриклеточные системы трансдукции сигнала
— цАМФ ~ Р1з — кальций 1\ \ Нарушение \
Структурная
нейрональная
пластичность
Стресс-реакция
1 Эмоциогенные структуры ЦНС \ \
Серотонин- ергические НА- \ ергические \
Экспрессия
генов,
регенерация Апоптоз
\ Нейродегенерация V
/ Механизмы обучения,
1 1 памяти (ГИППОКАМП)
АХ-
ергические
Нейродегенерация~
Тревожное ) состояние Хронический дефицит серотонин-, НА-, ДА-, АХ-ергической нейропередачи
Сочетание' депрессия
Нарушение сна | Угнетение настроения Психическая, двигательная заторможенность Соматические симптомы |
Рис. 4. Нейрональная пластичность и стресс-лимитирующие системы в патогенезе депрессий
—► — естественные связи;—► — патологическое влияние; +/—стимуляция/угнетение; — блок; ^ — патологическое изменение
Следствием этого повышения эффективности ГАМК-ергической передачи является снижение плотности ГАМКд-рецепторов на соответствующих клетках [42]. В эффекты антидепрессантов (дезипрамина) могут быть вовлечены и ГАМКВ рецепторы [74]. Кроме того, анксиолитическое действие антидепрессантов (фе-нелзина) может быть обусловлено повышением выработки ГАМК в ЦНС [83].
Введение антидепрессанта (тианептин) предотвращает вызванные стрессом метаболические изменения и дистрофию гиппокампа [37]. Хроническое введение антидепрессантов усиливает экспрессию в нейронах гиппокампа и коры нейротрофина BDNF и препятствует стресс-индуцированному снижению его экспрессии. Возможно, лечение антидепрессантами может предотвращать или устранять атрофию и повреждение нейронов гиппокампа за счет повышенной экспрессии факторов роста и выживания, таких как BDNF [97]. Таким образом, лечение антидепрессантами может быть эффективным именно благодаря стимуляции длительных адаптивных изменений в нейрональных системах.
Естественным стресс-протекторным механизмом в ЦНС служит обучение — индуктор процессов нейрональной пластичности [26]. Это справедливо и для депрессий: чувствительность серотонинергических нейронов к ингибирующему действию CRH при стрессе снижается в результате процессов обучения [87]. Поэтому регуляторное воздействие на естественные механизмы нейрональной пластичности представляется при депрессиях обоснованным и перспективным.
Нейрональная пластичность — универсальный механизм адаптации ЦНС к стрессорам и хроническим повреждающим факторам. Она заключается в приспособительных изменениях в нейронах в обмене нейромедиаторов, экспрессии и чувствительности рецепторов, в образовании синаптических контактов, регенерации отростков и других адаптивных перестройках [20, 66, 92]. Срыв (недостаточность) нейрональной пластичности, обусловленный чрезмерным повреждающим воздействием (в том числе стрессом) или конституциональными факторами, обычно сопровождается нейродегенерацией [44, 58]. Именно нейроде-генеративные изменения являются общим звеном патогенеза таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, сосудистые (постинсультные) деменции, паркинсонизм, деменции при хронических интоксикациях и аддикциях (в том числе при алкоголизме) [35, 45, 84]. Заболевания, обусловленные нейродегенерацией, имеют в клинической картине как общие черты (когнитивный дефицит, нарушения сна, симптомы тревоги и/или депрессии и др.), так и особенности, связанные с избирательным поражением той или иной нейромедиаторной системы [70, 91].
Развитие нейродегенерации (нейрональной дисфункции и атрофии) связано с нарушением равновесия между двумя процессами: дистрофическими и апоптотическими изменениями в нейронах и глии в результате хронической ишемии, воспаления или интоксикации, с одной стороны, и регенерацией, адап-
тивными метаболическими и пластическими изменениями, необходимыми для выживания дифференцированных клеток, с другой стороны [68, 69]. Первая группа процессов может иметь специфические морфологические черты (например, накопление бета-амилоида и формирование специфических бляшек при болезни Альцгеймера), однако механизмы апоптоза нейронов и глии при различных нейродегенеративных заболеваниях однотипны. Вторая группа процессов в значительной степени зависит от нейротрофической «поддержки» — эндогенных нейротрофических факторов [39, 71]. Нейропласти-ческие механизмы во многом зависят от нейроглиаль-ного взаимодействия и выработки глией нейротрофических факторов [29, 43, 71]. При этом нейротро-фины способствуют сопряжению информационных (синаптических) и пластических процессов в нейронах, что усиливает интеграцию нейронных сетей и повышает эффективность их работы [48]. Дефицит выработки, связывания или передачи сигнала от эндогенных нейротрофинов возможен не только при нейродегенерации [82, 89], но и при аддиктивных расстройствах [76].
Важно подчеркнуть, что изменения в нейронах, происходящие в ходе естественных процессов обучения (это показано на модели длительной посттетани-ческой потенциации — ДПТП), сопровождаются повышением устойчивости к повреждающим воздействиям (гипоксии) [26]. Поэтому при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, восстановительный период инсульта и др.), хронических интоксикациях (алкоголизм) и аддиктивных расстройствах перспективным представляется терапевтическое воздействие на молекулярные мишени и процессы, одновременно регулирующие синаптическую пластичность (процессы обучения и памяти) и определяющие устойчивость нейронов (и ЦНС в целом) к хроническим повреждающим воздействиям. Суммируя данные ряда обзоров, можно сделать вывод, что этой мишенью являются цитокины [73,100] и эндогенные нейротрофины — в частности, BDNF (brain-derived neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor), белок S100b, GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) и др. Воздействие на систему цитокинов и нейротрофинов в ЦНС можно рассматривать как до сих пор неиспользованный и перспективный подход к лечению нейродегенеративных заболеваний.
При нейродегенеративных заболеваниях отмечается выраженный дисбаланс нейромедиаторных систем (холин- и дофаминергической, глутамат- и ГАМК-ергической и др.). В связи с этим в последние годы разрабатываются вещества, восстанавливающие этот дисбаланс путем воздействия на стимулирующие и тормозные процессы, и, в частности, оказывающие модулирующее и регулирующее влияние на NMDA, АМРА и ГАМК-рецепторы (ампалекс, D-циклосерин, мемантин и др.).
Таким образом, при нейродегенерации различные повреждающие факторы (острая или хроническая ишемия, аутоиммунное воспаление, хроническая ин-
токсикация и др.) индуцируют апоптоз нейронов, и глии. Недостаточная выработка нейротрофинов и дегенеративные изменения в нейронах сопровождаются нарушением нейрональной пластичности. Снижение нейрональной пластичности приводит к функциональному дефициту различных нейромедиаторных систем (в том числе ГАМК-ергической — стресс-ли-митирующей), от преимущественного поражения которых и зависит спектр клинических проявлений заболевания. В свою очередь, хронический стресс, обусловленный функциональной или социальной дезадаптацией в результате болезни, запускает патологический круг, который усугубляет течение заболевания. Это подчеркивает потребность в лечении, направленном на восстановление естественных стресс-протекторных и стресс-лимитирующих механизмов ЦНС.
Стресс-реакция на клеточном, тканевом и (в меньшей степени) системном уровнях является важным патогенетическим звеном и в развитии ишемического и геморрагического инсульта [21,62]. При острой ишемии ткани мозга необратимые изменения непосредственно в зоне прекращения кровотока происходят в течение 3-6 ч, и успех лечения (ограничение очага инфаркта) зависит от воздействия на каскад процессов, происходящих в зоне «полутени» (penumbra). В настоящее время установлены некоторые причинно-следственные связи этих событий, вызванных острой ишемией мозговой ткани [9, 21,46,62]: нарушение окислительного фосфорилирова-ния — синтеза АТФ; ацидоз, нарушение энергозависимого трансмембранного транспорта ионов, аноксичес-кая деполяризация плазматической мембраны; высвобождение глутамата из пресинаптических терминалей, открытие потенциалзависимых кальциевых каналов; стимуляция входа кальция в клетку через NMDA-рецеп-торы, и входа натрия (усиление деполяризации) — через АМРА-рецепторы, что приводит к шоковому накоплению кальция в митохондриях, цитотоксическому отеку клетки; активация свободнорадикальных процессов, кальций-зависимая активация N0 синтазы (синтез N0-радикапов), фосфолипазы А2, кальций-зависимых про-теаз; перекисное окисление липидов, накопление метаболитов арахидоновой кислоты, выход из митохондрий цитохрома С, активация генов цитокинов; индукция воспаления, запуск апоптоза, деградация ДНК, цитоскелета. Все указанные события растянуты во времени, что создает ¡предпосылки для нейропротективной фармакотерапии в условиях, когда невозможно в ранние сроки восстановить кровоток.
С учетом ключевых звеньев каскада событий при ишемической гибели нейронов, важнейшими «мишенями» нейропротекторов являются: глутаматергичес-кая «эксайтотоксичность» (антагонисты глутамата и NMDA-рецепторов, ГАМК-миметики, глицин); регуляция внутриклеточного ионного гомеостаза — блока-торы кальциевых каналов (нимодипин и др.), винпоце-тин; ограничение свободнорадикальных процессов — антиоксиданты (мексидол, токоферол, унитиол и др.); индукция эндогенных нейротрофических и нейропро-тективных факторов — низкомолекулярные нейропеп-
тиды (семакс), церебролизин; восстановление интеграции нейронных систем; восстановление энергетического и пластического метаболизма нейронов — но-отропы (пирацетам, пикамилон), мексидол, церебролизин, альфа-грицерилфосфорилхолин (глиатилин) [7,9,21].
Перспективным направлением интенсивной фармакотерапии инсультов в целях первичной нейропротекции является восстановление ГАМК-ергической передачи, значительно сниженной при ишемии. В ранние сроки инсульта восстановление активности этой важнейшей стресс-лимитирующей системы может способствовать уменьшению глутаматной эксайтотоксичнос-ти, так как ГАМК и глутамат находятся в отрицательных реципрокных взаимоотношениях [49, 90]. Кроме того, ГАМК-ергическая система (преимущественно через ГАМКд-рецепторный комплекс) участвует в регуляции кровотока в микрососудистом русле ткани головного мозга, способствуя тонической вазодилятации [47, 98]. Поэтому восстановление ГАМК-ергической передачи при ишемическом повреждении может способствовать и восстановлению кровотока, и улучшению кровоснабжения через коллатеральное русло [16]. Однако в настоящее время в клинической практике показана эффективность бензодиазепинов лишь при инсультах, осложненных судорожным синдромом [96].
Таким образом, генерализованный или локальный дефицит ГАМК-ергической передачи является не только общим звеном в патогенезе тревожных состояний, алкогольной абстиненции и инсульта, но и служит важнейшей и/или перспективной мишенью фармакотера-певтического воздействия при этих заболеваниях.
Представленное обсуждение механизмов развития ряда психических расстройств и неврологических заболеваний выявляет особую роль, которую играет в них недостаточность ГАМК-ергической нейропередачи. В связи с этим еще раз суммируем основные функции ГАМК-ергической системы в ЦНС (рис. 5).
ГАМК-ергическая система является (наряду с опи-оидной и 140-системами) ключевым компонентом центральной стресс-лимитирующей системы, ограничивающей стресс-реакцию. При этом ГАМК играет важную роль как в регуляции выработки кортиколибе-рина — центрального гипоталамического фактора стресс-реакции [25, 36], так и на синаптическом уровне определяет силу процессов торможения в ЦНС. Кроме того, ГАМК-ергическая система выполняет функцию нейромодуляции, регулируя активность других нейромедиаторных систем (серотонинерги-ческой, глутаматергической, холинергической и др.) и модулятором нейрональной пластичности (адаптивной изменчивости) [101]. Именно поэтому регуляторное воздействие на ГАМК-ергическую систему остается одним из наиболее перспективных направлений в психофармакологии.
Таким образом, механизмы адаптации и дезадаптации ЦНС при повреждающих воздействиях объединяют и определяют течение таких разнородных синдромов как, с одной стороны, тревожные состояния, алкогольный абстинентный синдром, острый период
ГАМК-ергическая
нейропередача
Рис. 5. ГАМК-ергическая система в нейромодуляции и стресс-реакции -----► _ реГуЛЯТ0рн0е влияние; +/-------------стимуляция/угнетение; X ~ блок
инсульта (острый дефицит эндогенных стресс-лимити-рующих систем), а с другой, — нейродегенеративные заболевания, сосудистые деменции, аддикции (хроническая дизрегуляция процессов нейрональной пластичности). Депрессии в своем патогенезе объединяют оба вида регуляторных нарушений. Вероятно, средство, способное регулировать как состояние стресс-лимитирующих систем, так и нейрональной пластичности, могло бы претендовать на универсальную эффективность при широком спектре неврологических и психических расстройств.
Литература
1. Анохина И. П. Биологические механизмы зависимости от психоактивных веществ (патогенез) //Лекции по наркологии/Под ред. H.H. Иванца. —
М.: Нолидж, 2000. — С. 16-40.
2. Бородкина Л.E., Тюренков И.H., Ковтун В.В. Хроническая алкоголизация и ГАМК-ергическая система // Эксперим. и клин, фармакол. — 2002. — №3. — С. 75-79.
3. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакол. биол. наркол. — 2001. —
Т. 1, № 1.-С. 2-12.
4. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Эксперим. и клин, фармакол. —
2002. - Т. 65, № 5. -С. 4-17.
5. Гофман А.Г. Клиническая наркология. — М.: Миклош,
2003. -215 с.
6. Гофман А. Г., Пятницкая И.Н., Валенти к Ю.В. и др. Препарат «Пропротен-ЮО» в купировании алкогольного абстинентного синдрома //
Бюлл. эксперим. биол. мед. — 2003. — Прил. 1. —
С. 86-90.
7. Гусев Е.И. Современные представления о лечении острого церебрального инсульта // Consilium medicum. - 2000. - Т. 2, №1,-С. 60-63.
8. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России //Ж. неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. — 2003. — Вып. 9 (прил. Инсульт). — С. 3-7.
9. Гусев Е.И., Скворцова В. И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта//Атмосфера. Нервные болезни. — 2002. — Ns 1. — С. 3-7.
10. Дизрегуляционная патология / Под ред. Г. Н. Крыжановского. — М.: Медицина, 2002. — 632 с.
11. Доказательная медицина. Ежегодный справочник (пер. с англ.). — М.: Медиа Сфера, 2002. — 1400 с.
12. Калын Я.Б., Брацун А.Л. Деменции альцгеймеровского типа: эпидемиология
и факторы риска // Психиатр, и психофармако-терап. - 2001. - Т. 3, Ns 2. - С. 7-10.
13. Козловский В.Л. От патогенеза тревоги к применению анксиолитиков // Психиатр, и психофармакотерап. —
2002. -Т. 4,- Ns 2. - С. 51-54.
14. Кошкина Е.А.. Эпидемиология алкоголизма в России на современном этапе // Психиатр, и психофармакотерап. — 2001. — Т. 3, №3. — С. 89-91.
15. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. — М.: Hypoxia Medical Ltd, 1993.-331 с.
16.. Мирзоян PC. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков // Эксперим. и клин, фармакол. — 2003. — Т. 66, № 2. — С. 53-56.
17. Нуллер ¡0.Л. Тревога и ее терапия // Психиатр, и психофармакотерап. — 2002. — Т. 4, № 2. — С. 46-48.
18. Пшенникова М. Г. Стресс: регуляторные системы и устойчивость к стрессорным повреждениям // Дизрегуляционная патология / Под ред.
Г.Н. Крыжановского. — М. : Медицина, 2002. —
С. 307-328.
19. Раевский К.С. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия // Психиатр, и психофармакотерап. — 2001. — Т. 3, №5. — С. 162-166.
20. Силькис И. Г. Универсальный постсинаптический механизм пластичности в стриатуме, неокортексе, гиппокампе и мозжечке // Росс. Физиол. Ж. им.
И.М..Сеченова. - 2000. - Т. 86, №5. - С. 519-531.
21. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии//Ж. неврол. и психиатр, им. Корсакова. — 2003. — Вып. 9 (прил. Инсульт). — С. 20-25.
22. Смулевич А. Б., Дробижев М. ¡0: Депрессии при соматических заболеваниях (диагностика и лечение) // • РМЖ. — 1996. — Т. 4, № 1. — С. 4-10.
23. Смулевич А. Б. Депрессии в общей медицине: Руководство для врачей. — М.: Медицинское информационное агентство, 2001. — 256 с.
24. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Подкрепляющие системы мозга: локализация, нейрохимическая организация, участие в формировании зависимости от психостимуляторов // Психофармакол. биол. наркол. —
2001.-Т. 1, № 1. - С. 13-26.
25. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Рыбникова Е.А. Кортикотропин-рилизинг гормон в интеграции эндокринных функций и поведения // Успехи физиол. наук. — 2003. — Т. 34, № 4. — С. 75-92.
26. Addae J.I., Youssef F.F., Stone T.W. Neuroprotective role of learning in dementia: a biological explanation // J. Alzheimers D/s. — 2003. — Vol. 5, N 2. — P. 91-104.
27. Addolorato G., Caputo F., Capristo E. et al. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double-blind randomized controlled study// Alcohol Alcohol. - 2002. - Vol. 37, N 5. - P. 504-508.
28. AdeilA., Celada P., Abelian M.T., Artigas F. Origin and functional role of the extracellular serotonin in the midbrain raphe nuclei// Brain Res Brain Res Rev. — 2002. —
Vol. 39, N 2-3. - P. 154-180.
29. Aldskogius H. Microglia in neuroregeneration // Microsc Res Tech. - 2001. - Vol. 54, N 1.-P. 40-46.
30. Ayuso-Mateos J.L., Vazquez-Barquero J.L., Dowrick C. et al. Depressive disorders in Europe: prevalence figures from the ODIN study// Br. J. Psychiatry. — 2001. —
Vol. 179. - P. 308-316.
31. BagdyE., Kiraly I., Harsing L.G. Jr. Reciprocal innervation between serotonergic and GABAergic neurons in raphe nuclei of the rat // Neurochem Res. — 2000. — Vol. 25, N
11.-P. 1465-1473.
32. Bakish D. The patient with comorbid depression and anxiety: the unmet need // J. Clin. Psychiatry. — 1999. — Vol. 60. - Suppl 6. - P. 20-24.
33. Bali S., Kovacs K.J. GABAergic control of neuropeptide gene expression in parvocellular neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus // Eur. J. Neurosci. —
2003. - Vol. 18, N6. - P. 1518-1526..
34. Bezchlibnyk Y., Young L. T. The neurobiology of bipolar disorder: focus on signal transduction pathways and the regulation of gene expression // Can J. Psychiatry. —
2002. - Vol. 47, N2.- P. 135-148,
35. Cacabelos R., Alvarez A., Lombardi V. et al.
Pharmacological treatment of Alzheimer disease: From psychotropic drugs and cholinesterase inhibitors to pharmacogenomics // Drugs Today (Bare). —2000. —
Vol. 36, N7.-P. 415-499.
36. Calogero A.E., Gallucci W.T., Chrousos G.P., Gold P.W. Interaction between GABAergic neurotransmission and rat hypothalamic corticotropin-releasing hormone secretion in vitro //Brain Res. - 1988. - Vol. 463, N 1,-P. 28-36.
37. Czeh S., Michaelis T., Watanabe T. etal. Stress-induced changes in cerebral metabolites, hippocampal volume, and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine // Proc. Natl. Acad. Sc/. USA. — 2001. - Vol. 98. - P. 12796-12801.
38. Davis K.M., Wu J.Y. Role of glutamatergic and GABAergic systems in alcoholism //J. Biomed Scj. — 2001. —
Vol. 8,N 1. - P. 7-19.
39. Dawbarn D., Allen S.J. Neurotrophins and neurodegeneration // Neuropathol Appl. Neurobiol. —
2003. - Vol. 29, N 3. - P. 211-230.
40. DeBoerP., Westerink B.H. GABAergic modulation of striatal cholinergic interneurons: an in vivo microdialysis study// J. Neurochem. — 1994. — Vol. 62, N 1. — P. 70-75.
41. Delgado P.L., Moreno F.A. Role of norepinephrine in depression // J. Clin Psychiatry. — 2000. — Vol. 61. —
Suppl. 1,-P. 5-12.
42. Dennis T., Beauchemin V., Lavoie N. Antidepressant-induced modulation of GABAA receptors and beta-adrenoceptors but not GABAB receptors in the frontal cortex of olfactory bulbectomised rats // Eur. J.
Pharmacol. - 1994. - Vol. 262, N 1-2. - P. 143-148.
43. Dhandapani K.M., Mahesh V.B., Brann D.W. Astrocytes and brain function: implications for reproduction // Exp. Biol. Med. (Maywood). — 2003. — Vol. 228, N 3. —
P. 253-260.
44. Esch T., Stefano G.B., Fricchione G.L., Benson H. The role of stress in neurodegenerative diseases and mental disorders // Neuroendocrinol Lett. — 2002. — Vol. 23, N
3. - P. 199-208.
45. Fadda F., Rossetti Z.L. Chronic ethanol consumption: from neuroadaptation to neurodegeneration // Prog.
Neurobiol. - 1998. - Vol. 56, N 4. - P. 385-431.
46. Felberg R.A., Burgin W.S., Grotta J.C. Neuroprotection and the Ischemic Cascade // CNS Spectrums. — 2000. — Vol. 5, N3,- P. 52-58.
47. Fergus A., Lee K.S. GABAergic regulation of cerebral microvascular tone in the rat // J Cereb Blood Flow Metab. - 1997. - Vol. 17, N9.- P. 992- 1003.
48. Finkbeiner S. Calcium regulation of the brain-derived , neurotrophic factor gene // Cell Mol Life Sci. — 2000. —
Vol. 57, N3,- P. 394-401.
49. Galeffi F., SinnarS., Schwartz-Bloom R.D. Diazepam promotes ATP recovery and prevents cytochrome c release in hippocampal slices after in vitro ischemia // J.
Neurochem. -2000. - Vol. 75, N3.-P. 1242-1249.
50. Giorgetti M., Bacciottini L., Giovannini M.G. et al. Local GABAergic modulation of acetylcholine release from the cortex of freely moving rats //Eur. J. Neurosci. — 2000. — Vol. 12, N6.- P. 1941-1948.
51. Goshima Y., Honjo K., Miyamae T., Misu Y. The evidence for tonic GABAergic regulation of basal L-DOPA release via activation of inhibitory GABA(A) receptors in the nucleus tractus solitarii of anesthetized rats // Neurosci Lett. — 1999. - Vol. 261, N3.-P. 155-158.
52. GraeffF.G., Guimaraes F.S., De Andrade T.G., Deakin J.F. Role of 5-HT in stress, anxiety, and depression //
Pharmacol Biochem Behav. — 1996. — Vol. 54, N 1. —
P. 129-141.
53. Graham R., WodakA.D., Whelan G. New pharmacotherapies for alcohol dependence // Med. J.
Aust. - 2002. - Vol. 177, N 2. - P. 103-107.
54. GrobinA.C., Matthews D.B., Devaud L.L., Morrow A.L. The role of GABA(A) receptors in the acute and chronic effects of ethanol // Psychopharmacology (Berl). — 1998. —
Vol. 139, N 1-2. - P. 2-19.
55. Janicak P.G., Davis J.M., Preskorn S.H., Ayd F.J. Jr. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
56. Kaufman J., Charney D. Comorbidity of mood and anxiety disorders // Depress Anxiety. — 2000. — Vol. 12. —
Suppl 1,-P. 69-76.
57. Kempermann G. Regulation of adult hippocampal rieurogenesis — implications for novel theories of major depression // Bipolar Disord. — 2002. — Vol. 4, N 1. —
P. 17-33.
58. Kitayama I., Nakamura S., Yaga T. etal. Degeneration of locus coeruleus axons in stress-induced depression model // Brain Res Bull. - 1994. - Vol. 35, N5-6. - P. 573-580.
59. Kranzler H.R. Pharmacotherapy of alcoholism: gaps in knowledge and opportunities for research // Alcohol Alcohol. - 2000. - Vol. 35, N 6. - P. 537-547.
60. Lee A.L., Ogle W.O., Sapolsky R.M. Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus // Bipolar Disord. - 2002. - Vol. 4, N2.- P. 117-128.
61. Lejoyeux M., Solomon J., Ades J. Benzodiazepine treatment for alcohol-dependent patients // Alcohol Alcohol. - 1998. - Vol. 33, N 6. - P. 563-575.
62. Upton P. Ischemic cell death in brain neurons // Physiol Rev. - 1999. - Vol. 79, N4. - P. 1431-1568.
63. MacDonald B.K., Cockerell O.C., Sander J.W., Shorvon
S.D. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK//Brain. - 2000. - Vol. 123, NPt4.-P. 665-676.
64. Malatynska E., Crites G.J., Harrawood D. et al. Antidepressant effects on GABA-stimulated 36CI(-) influx in rat cerebral cortex are altered after treatment with GABA(A) receptor antisense oligodeoxynucleotides //
Brain Res. - 2000. - Vol. 869, N1-2,- P. 78-84.
65. Malatynska £., De Leon I., Allen D., Yamamura H.l. Effects of amitriptyline on GABA-stimulated 36CI- uptake in relation to a behavioral model of depression // Brain Res Bull. - 1995. - Vol. 37, N1.-P. 53-59.
66. Manji H.K., Duman R.S. Impairments of neuroplasticity and cellular resilience in severe mood disorders: implications for the development of novel therapeutics // Psychopharmacol Bull. — 2001. — Vol. 35, N 2. — P. 5-49.
67. Mathers C.D., Stein C., Ma Fat D. et at. The global burden of disease 2000: version 2 methods and results. Geneva: World Heath Organization. — 2002. — 108 p.
68. Mattson M.P., Duan W., Pedersen W.A., Culmsee C. Neurodegenerative disorders and ischemic brain diseases // Apoptosis. - 2001. - Vol. 6, N 1-2. - P. 69-81.
69. Mattson M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2000. - Vol. 1, N2,- P. 120-129.
70. McDonald W.M., Richard I.H., DeLong M.R. Prevalence, etiology, and treatment of depression in Parkinson's disease // Biol Psychiatry. — 2003. — Vol. 54, N 3. —
P. 363-375.
71. McKay S.E., Purcell A.L., CarewT.J. Regulation of synaptic function by neurotrophic factors in vertebrates and invertebrates: implications for development and learning // Learn Mem. - 1999. - Vol. 6, N 3. - P. 193-215.
72. Miklos I.H., Kovacs K.J. GABAergic innervation of corticotropin-releasing hormone (CRH)-secreting parvocellular neurons and its plasticity as demonstrated by quantitative immunoelectron microscopy //
Neuroscience. - 2002. - Vol. 113, N3,- P. 581-592.
73. Nagatsu T., Mogi M., Ichinose H., Togari A. Changes in cytokines and neurotrophins in Parkinson’s disease // J. Neural Transm Suppl. — 2000, N 60. — P. 277-290.
74. Nakagawa Y., Ishima T., Ishibashi Y. et al. Involvement of GABAB receptor systems in action of antidepressants. II: Baclofen attenuates the effect of desipramine whereas muscimol has no effect in learned helplessness paradigm in rats//Brain Res. - 1996. - Vol. 728, N 2. - P. 225-230.
75. Nemeroff C.B. Recent advances in the neurobiology of depression // Psychopharmacol Bull. — 2002. — Vol. 36. — Suppl. 2. - P. 6-23.
76. Nestler E.J., Aghajanian G.K. Molecular and cellular basis of addiction // Science. — 1997. — Vol. 278, N5335. —
P. 58-63.
77. Nestler E.J., Barrot M., DiLeone R.J. et al. Neurobiology of depression // Neuron. — 2002. — Vol. 34, N 1. — P. 13-25.
78. Neumaier J.F., PettyF., KramerG.L. etal. Learned helplessness increases 5-hydroxytryptamine1B receptor mRNA levels in the rat dorsal raphe nucleus //Biol Psychiatry. - 1997. - Vol. 41, N 6. - P. 668-674.
79. Neumaier J.F., Root D.C., Hamblin M.W. Chronic fluoxetine reduces serotonin transporter mRNA and 5-HT1B mRNA in a sequential manner in the rat dorsal raphe nucleus // Neuropsychopharmacology. — 1996. — Vol. 15, N 5. —
P. 515-522.
80. NuttD.J., MaliziaA.L. New insights into the role of the GABA(A)-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder// Br. J. Psychiatry. -2001,- Vol. 179. - P. 390-396.
81. Owens M.J., Nemeroff C.B. Physiology and pharmacology of corticotropin-releasing factor// Pharmacol Rev. —
1991. - Vol. 43. - P. 425-473.
82. Pardridge W.M. Neurotrophins, neuroprotection and the blood-brain barrier// Curr Opin Investig Drugs. — 2002. — Vol. 3, N 12. - P. 1753-1757.
83. Paslawski T., Treit D., Baker G.B. etal. The antidepressant drug phenelzine produces antianxiety effects in the plus-maze and increases in rat brain GABA // Psychopharmacology (Berl). — 1996. — Vol. 127, N 1. — P. 19-24.
84. Pasquier F., Leys D. Why are stroke patients prone to develop dementia?// J. Neurol. — 1997. — Vol. 244, N3.-P. 135-142.
85. Peris J., Anderson K.J., Vickroy T. W. et al. Neurochemical basis of disruption of hippocampal long term potentiation by chronic alcohol exposure // Front Biosci. — 1997. —
Vol. 2. - P. d309-316.
86. PopoliM., MoriS., Brunello N. etal. Serine/threonine ' kinases as molecular targets of antidepr ssants:
implications for pharmacological treatment and pathophysiology of affective disorders // Pharmacol Ther. -2001,- Vol. 89, N 2. - P. 149-170.
87. Price M.L., Kirby L.G., Valentino R.J., Lucki I. Evidence for corticotropin-releasing factor regulation of serotonin in the lateral septum during acute swim stress: adaptation produced by repeated swimming // Psychopharmacology (Berl). - 2002. - Vol. 162, N4.- P. 406-414.
88. Roche M., Commons K.G., Peoples A., Valentino R.J. Circuitry underlying regulation of the serotonergic system by swim stress // J. Neurosci. — 2003. — Vol. 23, N 3. —
P. 970-977.
89. SalehiA., Delcroix J.D., Mobley W.C. Trafficatthe intersection of neurotrophic factor signaling and neurodegeneration // Trends Neurosci. — 2003. —
Vol. 26, N2.-P. 73-80.
90. Schwartz-Bloom R.D., Sah R. gamma-Aminobutyric acid(A) neurotransmission and cerebral ischemia // J Neurochem. - 2001. - Vol. 77, N 2. - P. 353-371.
91. Starkstein S.E., Robinson R.G. Mood Disorders in Neurodegenerative Diseases // Semin Clin Neuropsychiatry. — 1996. — Vol. 1, N 4. — P. 272-281.
92. Stiles J. Neural plasticity and cognitive development // Dev Neuropsychol. — 2000. — Vol. 18, N 2. — P. 237-272.
93. Tao R., Ma Z., Auerbach S.B. Differential regulation of 5-hydroxytryptamine release by GABAA and GABÁB receptors in midbrain raphe nuclei and forebrain of rats // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 119, N 7. - P. 1375-1384.
94. Tiihonen J., Kuikka J., Rasanen P. et al. Cerebral
■ benzodiazepine receptor binding and distribution in ' generalized anxiety disorder: a fractal analysis // Mol Psychiatry. — 1997. — Vol. 2, N 6. — P. 463-471.
95. Tsai G., Gastfriend D.R., Coyle J.T. The glutamatergic basis of human alcoholism //Am J. Psychiatry. — 1995. —
Vol. 152, N3.-P. 332-340.
96. Ulvi hi., YoldasT., Mungen S., Yigiter R.-Continuous infusion of midazolam in the treatment of refractory generalized convulsive status epilepticus // Neurol Sci. — 2002. —
Vol. 23, N 4. - P. 177-182.
97. Vaidya V.A., Duman R.S. Depression-emerging insights from neurobiology // Br Med Bull. — 2001. — Vol. 57. —
' P. 61-79.
98. Vaucher E., Tong X.K., Cholet N. et al. GABA neurons provide a rich input to microvessels but not nitric oxide
neurons in the rat cerebral cortex: a means for direct regulation of local cerebral blood flow//
J. Comp. Neurol. - 2000. - Vol. 421, N 2.-P. 161-171. ■
99. Verheul R., van den Brink W., Geerlings'P. A threepathway psychobioldgical model of craving for alcohol // Alcohol Alcohol. — 1999. — Vol. 34, N 2. — P. 197-222.
100. Wilson C.J., Finch C.E., Cohen H. J. Cytokines and cognition-the case for a head-to-toe inflammatory paradigm //J. Am. Geriatr. Soc. — 2002. — Vol. 50, N
12. - P. 2041-2056.
101. Wolff J.R., Joo F., Kasa P. Modulation by GABA of neuroplasticity in the central and peripheral nervous system // Neurochem Res. — 1993. — Vol. 18, N4. —
P. 453-461.
102. Zeng J., Kitayama I., Yoshizato H. et al. Increased expression of corticotropin-releasing factor receptor ■ mRNA in the locus coeruleus of stress-induced rat model of depression // Life Sci. — 2003. — Vol. 73, N 9. —
P. 1131-1139.
