CC BY
42Стратегия выбора рациональной фармакотерапии хронических сердечно-сосудистых заболеваний
Г.И. Сторожаков, О.А. Тронина
Несмотря на очевидные успехи в развитии методов диагностики и лечения болезней сердца и сосудов, кардио-васкулярная патология остается одной из ведущих причин смерти как в нашей стране, так и во всем мире. Немаловажную роль в этом играет недостаточное знание и неаккуратное применение врачами практического здравоохранения современных рекомендаций по лечению различных кардиоваскулярных заболеваний.
Не вызывает сомнений тот факт, что в настоящее время основой терапии всех хронических заболеваний сердца и сосудов должна быть стратегия, основанная на доказательной медицине, в сочетании с индивидуальным подходом к лечению каждого пациента [1].
Согласно определению ВОЗ под рациональной фармакотерапией понимают "назначение больным лекарственных средств, соответствующих их клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на адекватный период времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества". При этом в каждом конкретном случае на окончательный выбор препарата может повлиять любой из перечисленных факторов.
Важнейшее место в формировании рациональных схем терапии с начала 70-х годов ХХ века занимают результаты длительных рандомизированных контролируемых исследований лекарственных препаратов. Регулярное обновление рекомендаций по ведению пациентов с тем или иным заболеванием требует от врача постоянного внимания в отношении последних данных и подтверждает необходимость систематического обновления знаний, так как нередко результаты современных исследований переворачивают наши представления о выборе препаратов для лечения того или иного заболевания [1].
Целью лечения кардиологического пациента является продление его жизни и улучшение ее качества. На пути к этой цели врач всегда сталкивается с необходимостью выбора лекарственного средства (или комбинации лекарст-
Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
Геннадий Иванович Сторожаков - профессор, акад. РАМН, зав. кафедрой.
Ольга Алексеевна Тронина - канд. мед. наук, ассистент.
венных средств) для стартового и последующего лечения. Рациональный подход к этому выбору предполагает следующие этапы:
1) выбор группы лекарственных средств;
2) выбор конкретного представителя группы;
3) решение вопроса об использовании оригинального препарата или его копии (дженерика);
4) выбор адекватного режима дозирования.
Рассмотрим особенности современного подхода к рациональной фармакотерапии хронических сердечно-сосудистых заболеваний на примере различных групп лекарственных веществ и их отдельных представителей. Мы выбрали препараты групп, безусловно относящихся к основным средствам лечения в кардиологии, показания к рациональному применению которых в последние годы претерпели ряд изменений, а именно блокатор адренергических рецепторов карведилол, антагонист кальция (АК) амлодипин и комбинированный препарат Атенолол композитум.
Независимым фактором риска развития всех серьезных сердечно-сосудистых катастроф является артериальная гипертензия (АГ). Однако она относится к модифицируемым факторам риска. Поэтому, учитывая данные многочисленных рандомизированных исследований, мы можем утверждать, что рациональная терапия и адекватное снижение артериального давления (АД) уменьшают выраженность поражения органов-мишеней и предотвращают раннее развитие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний [2].
В 2003 г. в США были опубликованы рекомендации Объединенного национального комитета по предупреждению, выявлению и лечению высокого артериального давления ("Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure" (JNC VII)). В них были выделены пять основных групп для лечения артериальной гипертензии, а именно: тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов к ангио-тензину II (АРА), p-блокаторы (ББ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК) [3].
В 2004 г. рабочая группа Европейского общества кардиологов опубликовала отчет (Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology), согласно которому Р-блокаторы могут рассматриваться в качестве терапии
N
первого выбора (изолированно или в комбинации) у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе, ишемической болезнью сердца (ИБС), аритмиями, сердечной недостаточностью, бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), сахарным диабетом (СД) и у больных с высоким коронарным риском, так как эффективность данной группы при вышеуказанных клинических состояниях доказана (класс I, уровень доказательности А) [4].
Однако в течение нескольких последующих лет стали регулярно появляться публикации, оспаривающие место ß-блокаторов в лечении артериальной гипертензии. Отдельные крупные исследования (LIFE и ASCOT-BPLA) поставили принцип равенства всех основных групп гипотензивных препаратов под сомнение. Широко обсуждался ме-таанализ B. Carlberg et al. [5], согласно которому лечение атенололом в сравнении с плацебо приводило к повышению общей и сердечно-сосудистой смертности. По данным другого метаанализа, L.H. Lindholm et al. [6], терапия ББ была сопряжена с большим количеством инсультов, чем терапия другими антигипертензивными средствами. При этом в данную работу вошли исследования с использованием атенолола (75%) и метопролола тартрата (25%). Это повлекло за собой изменение некоторых национальных рекомендаций по лечению АГ. Так, Британские рекомендации 2006 г. закрепляют приоритет тиазидных диуретиков и БКК для лечения пожилых больных и ИАПФ или АРА у молодых пациентов. ß-блокаторы были исключены из числа препаратов первого ряда для лечения неосложнен-ной гипертонии.
В 2007 г. были представлены Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ [7]. Коллектив экспертов Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов занял в этом вопросе более осторожную позицию. Основным принципом терапии остается достижение целевых значений АД. Выбор препарата по-прежнему рекомендуют делать исходя из дополнительных показаний. Тем не менее в отношении назначения некоторых групп препаратов появились определенные ограничения. Так, а-адреноблокаторы были исключены из списка основных препаратов. Важные ограничения коснулись ß-блокаторов, хотя предполагалось, что, с учетом представленных выше данных, они будут более существенными. Абсолютными противопоказаниями для назначения этой группы препаратов остаются бронхиальная астма, стойкая брадикардия и высокая степень атриовентрику-лярной блокады [3].
Однако в свете дискуссии о рациональном выборе лекарственного препарата мы хотели бы коснуться другого ограничения применения ß-блокаторов, которое имеет место в данных рекомендациях. В качестве относительного противопоказания к применению препаратов данной группы указывается метаболический синдром и нарушение толерантности к глюкозе. То есть согласно этим рекомендациям применение группы ББ не рекомендовано в качестве препаратов первой линии у гипертоников с риском
развития СД и множественными метаболическими факторами риска, такими как метаболический синдром и его основные проявления (абдоминальное ожирение, высокий нормальный или повышенный уровень глюкозы, нарушение толерантности к глюкозе). Комментируя данный раздел рекомендаций, мы вслед за авторами отметим, что не все р-блокаторы одинаковы в своем неблагоприятном влиянии на метаболические процессы и что, по-видимому, Р-блокаторы с вазодилатирующими свойствами (карведи-лол и небиволол) такого действия могут не оказывать [7].
Р-блокаторы делятся на неселективные (блокирующие как рг, так и р2-адренорецепторы - АР) и селективные (блокирующие только РгАР). Однако в последние годы большое внимание привлекают ББ, имеющие способность блокировать и а,-АР. Фармакодинамические свойства и клинические эффекты р-блокаторов напрямую связаны с тем, в каких тканях они блокируют рецепторы. Положительные эффекты ББ в основном обусловлены их воздействием на РгАР, в то же время большинство негативных эффектов ББ связано с блокадой р2-АР (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, а также нарушения обмена глюкозы и липидов). Вместе с тем "тройная" адренобло-када фь р2 и а,) позволяет не только избежать негативных эффектов р-блокады, но и даже улучшить некоторые метаболические параметры [8].
Одним из препаратов группы р-блокаторов, завоевавшим в последние годы признание как ученых, так и практических врачей, во многом реабилитировавшим применение группы р-блокаторов у многих категорий пациентов, является, безусловно, карведилол. Данный препарат относится к третьему поколению ББ и в отличие от своих предшественников обладает вазодилатирующими свойствами и действует одновременно на три вида рецепторов - р,, р2 и а,, не имея при этом внутренней симпатомиметической активности.
Ряд дополнительных характеристик позволяет успешно применять его у пациентов с такими заболеваниями, как ИБС, фибрилляция предсердий, почечная недостаточность, метаболический синдром и сахарный диабет. К числу важнейших свойств карведилола следует отнести анти-оксидантные и антипролиферативные, а также позитивное влияние на углеводный и липидный обмен [9].
В настоящее время лишь 40-50% больных сахарным диабетом 2-го типа, нуждающихся в назначении р-блокато-ров, действительно их получают. К сожалению, нередко страх перед назначением препаратов этой группы пациентам с диабетом и метаболическим синдромом оказывается сильнее здравого смысла. Стереотипный подход, при котором ББ рассматриваются в качестве единой группы "диа-бетогенных" препаратов, является в наши дни несомненно устаревшим и нерациональным. Конечно, отдельные представители данного класса ухудшают чувствительность тканей к эндогенному инсулину и способны вызывать дисли-пидемию. Значительную роль в формировании данной точки зрения сыграли результаты, полученные в ходе крупного
популяционного исследования ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities Study [10]), включившего более 12000 больных без сахарного диабета. В ходе наблюдения, длительность которого составила 6 лет, оценивался риск развития СД 2-го типа при применении различных групп гипотензивных препаратов, в том числе ИАПФ, ББ, БКК и диуретиков. По окончании периода наблюдения риск развития СД 2-го типа повысился только в группе больных, получавших ББ (на 28%). Однако необходимо признать, что данное исследование не может характеризовать группу Р-блокаторов в целом, так как в основном в нем применялись неселективные ББ первой генерации (пропранолол) без сосудорасширяющей активности [10].
В последние несколько лет было объективно доказано, что далеко не все ББ приводят к негативным метаболическим сдвигам. В частности, применение липофильных селективных ББ и современных неселективных ББ, оказывающих а1-блокирующее действие, позволяет избежать нежелательных метаболических нарушений. Однако необходимо помнить, что селективность ББ носит дозозависи-мый характер и исчезает при назначении больших доз ргселективных ББ.
Уже в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) длительное (более 4 лет) применение селективного ББ атенолола у лиц с артериальной гипертонией привело к развитию СД 2-го типа de novo лишь в 8% случаев [11]. Напомним, что "диабето-генный" эффект ББ связывают прежде всего со свойством неселективных ББ усиливать инсулинрезистентность тканей. При этом еще в 1998 г. в своем метаанализе Jacob etal. обобщили несколько исследований по применению ББ у больных АГ и подтвердили, что некоторые препараты, относящиеся к данному классу, способны даже увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину.
Среди препаратов, достоверно улучшающих чувствительность тканей к инсулину, важное место заняли р-бло-каторы, неселективные в отношении р-АР, но обладающие выраженной сосудорасширяющей активностью и способностью блокировать а1-АР или а2-АР, такие как карведи-лол, целипролол и дилевалол. Предполагается, что расширение сосудов и связанная с этим облегченная доставка инсулина к тканям имеют большее значение в устранении инсулинрезистентности, чем р-селективность [12].
В 2004 г. завершилось рандомизированное двойное слепое исследование GEMINI, проходившее в 205 центрах США [13]. В нем проводилась сравнительная оценка влияния терапии карведилолом и метопрололом у пациентов с АГ и СД 2-го типа. В исследование было включено 1235 человек в возрасте от 35 до 85 лет, принимавших ИАПФ. Больные получали карведилол в дозе 6,25-25 мг (n = 498) либо метопролола тартрат в дозе 50-200 мг (n = 737) в течение 35 нед. Результаты показали, что лечение карведилолом не влияло на уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c), в то время как терапия метопрололом приводила к достоверному его повышению. В группе метопролола 16 из
737 пациентов (2,2%) прекратили участие в исследовании вследствие ухудшения показателей гликемического профиля, в то время как в группе карведилола таких пациентов было достоверно меньше - 3 из 498 (0,6%; р = 0,04). Кроме того, на фоне приема метопролола достоверно нарастал уровень триглицеридов (р < 0,001), в группе карведилола данная тенденция отсутствовала.
Карведилол обладает к тому же дополнительными ан-тиоксидантными и антипролиферативными свойствами. Исследование GEMINI продемонстрировало не только благоприятный метаболический профиль карведилола, но и его способность улучшать соотношение "альбумин-креа-тинин", что свидетельствует в пользу возможного нефро-протективного эффекта данного препарата. Это, вероятно, отражает улучшение функции эндотелия у больных с инсу-линрезистентностью. Препараты показали сопоставимое гипотензивное действие, однако при этом повышение уровня микроальбуминурии, которая, как известно, является в настоящее время важным независимым предиктором неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний, в группе карведилола было достоверно менее выраженным (6,45 против 10,3% в группе метопролола).
Таким образом, мы можем утверждать, что применение препарата карведилол у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе в настоящее время является оправданным и достаточно эффективным, что подтверждается данными рандомизированных исследований. В 2010 г. готовятся к выходу новые европейские и отечественные рекомендации по диагностике и лечению АГ, которые, возможно, внесут изменения в представленный раздел.
Вторым безусловным показанием к назначению ß-бло-каторов, еще относительно недавно являвшимся противопоказанием, в наши дни стала хроническая сердечная недостаточность (ХСН), в том числе тяжелая систолическая дисфункция. И вновь мы вынуждены сделать акцент на том, что рациональная терапия должна строиться с учетом того факта, что не все ß-блокаторы одинаково эффективны и безопасны у данной группы пациентов. В настоящее время к использованию при лечении ХСН рекомендованы би-сопролол, карведилол, метопролол CR/XL (с замедленным высвобождением препарата) и небиволол [14].
В настоящее время доказана высокая эффективность карведилола у больных ХСН, в том числе тяжелой. Наиболее изученным при этом является применение данного препарата у пациентов с систолической дисфункцией, связанной с перенесенным ранее инфарктом миокарда и АГ [15]. В крупных многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях метопролола (MERIT-HF), бисопролола (CIBIS-II) и карведилола (U.S. Carvedilol Heart Failure Study) достоверно продемонстрировано снижение сердечно-сосудистой смертности при лечении больных ХСН ß-блокато-рами [16, 17]. При этом карведилол стал единственным из ББ, на фоне приема которого наблюдалось уменьшение смертности больных, страдающих крайне тяжелыми формами ХСН. Влияние карведилола на показатели выживае-
N
мости больных с тяжелой сердечной недостаточностью было изучено в ходе многоцентрового плацебоконтроли-руемого исследования COPERNICUS [18]. В него вошло 2289 пациентов с недостаточностью кровообращения IV функционального класса по NYHA (фракция выброса <25%), которым помимо основной терапии ИАПФ и диуретиками в фиксированных дозах дополнительно назначались карведилол или плацебо. По сравнению с группой плацебо у пациентов группы карведилола 10-месячная выживаемость оказалась на 35% выше. Вероятно, столь высокая эффективность карведилола при тяжелой ХСН связана с комплексной адренергической блокадой, выраженным уменьшением симпатикотонии и рядом дополнительных свойств препарата.
Метаанализ 19 клинических исследований применения карведилола и метопролола более чем у 2000 пациентов с ХСН продемонстрировал достоверное улучшение фракции сердечного выброса уже через 8 мес терапии карведило-лом. Совместное назначение последнего с ИАПФ в большей степени приводит к регрессии гипертрофии левого желудочка, чем монотерапия ИАПФ.
Важной проблемой являются фармакоэкономические аспекты лечения ХСН. В многоцентровых исследованиях CIBIS I и II, COPERNICUS, MERIT-HF, BEST было показано, что p-блокаторы, в частности карведилол, позволяют не только снизить смертность и частоту госпитализаций, но и тем самым значительно сократить расходы на лечение, т.е. обладают высокой затратной эффективностью [9].
Крайне важно также то, что на фоне приема карведилола в отличие от селективных р1-адреноблокаторов не увеличивается количество миокардиальных р1-адренорецепто-ров, а значит, менее выражено влияние повышенной активности симпатической нервной системы на кардиомиоциты. Таким образом, эффективность и безопасность данного препарата обусловлены воздействием на важнейшие патогенетические звенья основных сердечно-сосудистых заболеваний, и данный препарат является одним из наиболее перспективных представителей класса ББ [1].
Кроме того, карведилол является препаратом выбора в группе p-блокаторов у курящих больных. Как известно, эффективность и безопасность большинства ББ у этой группы пациентов значительно ниже, чем у некурящих. Предполагается, что а-блокирующий эффект карведилола позволяет избежать бронхоконстрикции у курильщиков.
Учитывая представленные данные, мы можем говорить о том, что в целом ряде клинических ситуаций препарат карведилол имеет преимущества относительно других представителей класса p-блокаторов. В отличие от предыдущих поколений ББ он способствует снижению активности симпатической нервной системы, в том числе за счет блокирования пресинаптических р2-адренорецепторов и уменьшения высвобождения норадреналина. Вазодилати-рующий эффект карведилола способствует снижению общего периферического сосудистого сопротивления, что, в свою очередь, способствует снижению постнагрузки.
Замена данного препарата на неселективные или на гидрофильные селективные р-блокаторы у пациентов с ХСН и метаболическими нарушениями не является рациональной. При этом в качестве единственного разумного пути экономии можно рассматривать использование качественных дженериков карведилола. Это позволяет снизить стоимость терапии при сохранении надлежащего уровня эффективности и безопасности. В качестве примера можно привести препарат Карведилол Сандоз.
Последним этапом оптимизации терапии всегда является выбор дозы препарата. При этом у пациентов с хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями рациональным подходом является начало терапии с небольших доз с последующим титрованием до терапевтических.
Регулярно встает вопрос о целесообразности применения широко распространенного в нашей стране препарата атенолол. Этот вопрос имеет безусловное клиническое значение, так как назначение данного препарата в представленных выше ситуациях может дискредитировать всю группу р-блокаторов в целом. В Европейских рекомендациях по лечению стабильной стенокардии (2006) постулируется, что использование р-блокаторов улучшает прогноз после перенесенного инфаркта миокарда, поэтому назначение одного из препаратов этой группы является обязательным у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом. При этом атенолол может применяться только в случае отсутствия клинических признаков тяжелой сердечной недостаточности и метаболических нарушений.
Кроме того, у пациентов с сочетанием АГ и ИБС без признаков клинически значимой сердечной недостаточности и обменных нарушений атенолол может применяться в составе комбинированных низкодозовых препаратов, которые в настоящее время завоевали доверие и врачей, и пациентов. В Европейских рекомендациях (2007) акцент сделан в сторону роли комбинированной терапии. Учитывая, что целевые цифры АД должны быть достигнуты в разумно короткие сроки, эксперты указывают на то, что у больных высокого риска для решения этой задачи оправданно использовать комбинированную терапию двумя препаратами уже на старте лечения. При этом предпочтение отдается фиксированным комбинациям антигипертен-зивных средств, поскольку они упрощают для больного режим приема лекарства и соответственно улучшают приверженность терапии [7].
Примером является препарат Атенолол композитум, в состав которого входят селективный р-блокатор атенолол и тиазидный диуретик. Данная комбинация вполне успешно использовалась в ряде контролируемых исследований, и ограничивать ее использование у больных АГ при отсутствии тех клинических ситуаций, о которых было сказано выше, нет серьезных оснований. р-адреноблокатор, уменьшая симпатоадреналовые влияния на миокард, обеспечивает уменьшение ударного и минутного объема сердца, при длительном применении несколько уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, а диуретик, усили-
(
вая почечную экскрецию натрия и воды, сокращает объем циркулирующей крови. Использование низкодозовой комбинации в составе препарата Атенолол композитум позволяет уменьшить дозу как диуретика, так и р-блокатора и тем самым снизить вероятность побочных эффектов. Рациональность комбинации заключается в том, что р-адрено-блокатор модулирует возможные последствия применения диуретика, такие как тахикардия, гипокалиемия и активация ренин-ангиотензиновой системы. Диуретик, в свою очередь, способен устранять возможную задержку натрия, обусловленную р-адреноблокатором. Имеются данные о том, что подобная комбинация обеспечивает контроль АД в 75% случаев [19]. Однако назначение такой комбинации требует адекватного контроля липидного, углеводного и пу-ринового обменов.
Другой группой препаратов, отношение к которой неоднократно менялось на протяжении последних лет, являются антагонисты кальция.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (ДПБКК) довольно давно вошли в широкую практику. Однако в эру доказательной медицины в течение нескольких лет отношение к препаратам этой группы было более чем осторожным. Значительную роль в этом сыграли результаты известного метаанализа С.Э. Furberg (1995), в котором было продемонстрировано увеличение смертности пациентов с сердечной недостаточностью, получавших лечение ДПБКК короткого действия нифедипином. Однако в последующих исследованиях, с новыми БКК, обладающими пролонгированным действием и рядом дополнительных свойств, был показан высокий профиль безопасности данной группы препаратов [20].
К последней генерации и относится препарат амлоди-пин. Выраженная периферическая вазодилатация, наблюдающаяся при применении ДПБКК, обусловлена снижением тонуса гладкой мускулатуры стенки сосудов и устранением сосудистого спазма и объясняет их хороший гипотензивный эффект. Антиангинальный эффект связан с увеличением кровотока в ишемизированных участках миокарда за счет уменьшения коронароспазма и силы сокращения сердца. Уменьшение постнагрузки на фоне приема БКК происходит как за счет дилатации мышечных сосудов, так и за счет снижения сопротивления в большом круге кровообращения. Отрицательное инотропное действие связано с прямым действием на трансмембранный вход кальция в кардиомиоциты по медленным каналам и уменьшение кальцийзависимого расщепления АТФ [21].
Блокаторы кальциевых каналов последнего поколения, в том числе амлодипин, не оказывают существенного влияния на сердечный ритм и не активируют симпатоадренало-вую систему. Описанные свойства определили широкое применение БКК у пациентов с АГ и при различных формах ИБС [21].
По данным современных исследований, гипотензивная эффективность блокаторов кальциевых каналов составляет около 90%, что превышает таковую у р-блокаторов и
ИАПФ, обусловлена прямым воздействием на вазоспазм и определяет преимущества использования их у пациентов с тяжелой гипертензией. При этом в рассматриваемой группе существует препарат с очевидным преимуществом перед большинством БКК и другими кардиологическими средствами - амлодипин.
Ряд преимуществ данного лекарственного вещества определяется особенностями его фармакокинетики. Ам-лодипин обладает одним из самых больших периодов полувыведения из всех известных гипотензивных и антианги-нальных препаратов - до 35-50 ч. При этом, хотя равновесная концентрация имеет место через 7-8 сут приема, клинически значимый гипотензивный эффект наступает уже в течение первых 2 сут. В 2001 г. R.H. Hernandez et al. провели исследование, в котором оценили эффективность применения амлодипина у некомплаентных пациентов. В ходе наблюдения 58 пациентам, получавшим амлодипин или нифедипин GITS в течение 4 нед, двое суток подряд назначалось плацебо, имитирующее перерыв в лечении, и затем в разные сроки проводилось суточное мониториро-вание АД. Авторам удалось показать, что амлодипин сохранял гипотензивную активность, составлявшую 57,7% от исходного эффекта для систолического АД и 60% для диа-столического, в течение 72 ч и более [22].
Безусловным достоинством амлодипина, подтвержденным данными современных исследований, является эффективность и безопасность его в малых дозах (2,5 мг) у пожилых больных [23].
Неоднократно в ходе обсуждения тактики назначения Р-блокаторов у пациентов с АГ и другими хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями мы сталкивались с необходимостью указывать на то, что выбор препарата всегда должен производиться с учетом вида и тяжести сопутствующей патологии. Течение АГ и других кардиоваску-лярных болезней характеризуется высоким уровнем ко-морбидности. Одним из состояний, которое нередко имеет место у пациентов с АГ и определяет выбор гипотензивного препарата, является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Артериальная гипертензия и ХОБЛ взаимно ухудшают течение и прогноз и требуют рационального подхода к комплексной терапии и повышенной требовательности к назначению и сочетаемости препаратов. Необходимость выбора адекватной терапии у таких пациентов, безусловно, нашла отражение в рекомендациях последних лет.
В качестве препаратов выбора при лечении АГ в сочетании с ХОБЛ можно назвать антагонисты кальция, сочетающие в себе вазодилатирующие и бронходилатирующие эффекты, которыми доказанно обладают фенилалкилами-ны и дигидропиридины. Являясь периферическими вазо-дилататорами, БКК оказывают прямое влияние на гипо-ксическую вазоконстрикцию у больных ХОБЛ и увеличивают доставку кислорода тканям. Их вазодилатирующий эффект в отношении сосудов малого круга кровообращения способствует улучшению легочной гемодинамики, умень-
N
шению легочной гипертензии и дисфункции правых отделов сердца. Описано положительное влияние АК на брон-хоспазм, эти препараты рекомендуются при астме физического усилия [24].
В последние годы получены данные о том, что БКК оказывают положительное влияние на функцию эндотелия, что связывают с повышением экспрессии eNO-синтазы, торможением цитокиновой агрессии, повышением чувствительности к инсулину, подавлением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и макрофагов, уменьшением экспрессии молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1, E-селек-тина. Кроме того, БКК ингибируют процессы перекисного окисления липидов в клеточных мембранах, уменьшают клеточную агрегацию, улучшают состояние гемореологии, оказывают антиатеросклеротическое действие. Что немаловажно у пациентов с ХОБЛ, антагонисты кальция не влияют на вязкость мокроты [25].
Наиболее изученным представителем данной группы антигипертензивных средств, в отношении эффективности и безопасности которого имеются убедительные данные контролируемых клинических исследований, является амлодипин. Использование амлодипина, как индивидуальное, так и в составе комбинированной терапии АГ, безусловно эффективно, а у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ безопасно и в составе комплексной терапии способствует улучшению объемных и скоростных показателей легочной вентиляции.
Еще в 1996 г. были опубликованы данные исследования PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) [26]. В ходе наблюдения было рандомизирова-но 1153 больных с тяжелой ХСН (фракция выброса <30%) ишемической и неишемической этиологии. В добавление к стандартной терапии пациенты получали амлодипин или плацебо в течение 6-33 мес. Первичными конечными точками были общая смертность и госпитализация по поводу основных сердечно-сосудистых заболеваний (острого отека легких, тяжелой ишемии, острого инфаркта миокарда или желудочковой аритмии). Первичные конечные точки были достигнуты в 42% случаев в группе плацебо и в 39% в группе амлодипина, что составило 9% снижения комбинированного риска сердечно-сосудистых событий. Смертность в группе амлодипина снизилась на 16% по сравнению с показателями в группе плацебо. При этом неожиданными оказались данные анализа, проведенного в подгруппах, который показал, что значимое снижение смертности и числа госпитализаций на фоне приема амлодипина относится к ХСН при кардиомиопатии неишемической этиологии, достигая 31% при комбинированных событиях и 46% для смерти от всех причин. Таким образом, амлодипин продемонстрировал свою безопасность при сердечной недостаточности, а его высокая эффективность при не-ишемической ХСН дала повод для проведения новых испытаний. В настоящее время проводится исследование PRAISE II, дизайн которого разработан для оценки амлодипина в терапии ХСН у больных с дилатационной кардиомио-
патией. Первые результаты продемонстрировали уменьшение клинических симптомов и снижение уровня норад-реналина плазмы в основной группе. Окончательные результаты ожидаются к 2011 г
Кроме того, очевидно велика роль дигидропиридино-вых антагонистов кальция в первичной профилактике мозгового инсульта. В исследовании VALUE на фоне приема амлодипина отмечена тенденция к менее частому развитию фатальных или нефатальных инсультов, чем при приеме валсартана. Возможно, что более выраженное действие амлодипина в данном исследовании было связано с более значительным снижением АД.
В исследовании CAMELOT снижение количества сердечно-сосудистых конечных точек наблюдалось при уровне систолического АД ниже рекомендуемого в настоящее время. У пациентов с исходным средним уровнем АД 129/78 мм рт. ст. терапия амлодипином снизила АД на 5/3 мм рт. ст. и способствовала снижению частоты развития конечных точек на 31% (p = 0,003). Кроме того, терапия амлодипином в течение 2 лет позволила предотвратить одно сердечно-сосудистое событие на каждые 16 пациентов. Частота инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения на фоне приема препарата уменьшилась на 50,4% [27].
M. Mogi et al. в 2006 г. показали, что предварительный прием амлодипина у мышей с экспериментальным инсультом приводил к уменьшению размера зоны инсульта и выраженности неврологического дефицита. Предполагается, что данные результаты связаны с двумя факторами. Первый - сосудистый, обсуждается возможность улучшения мозгового кровотока на фоне приема амлодипина. Второй - антиоксидантная активность амлодипина, которая в эксперименте проявилась в виде снижения содержания супероксида в зоне ишемии головного мозга [28].
Эффективное уменьшение количества сердечно-сосудистых событий на фоне приема амлодипина связывают также с его предполагаемым антиатеросклеротическим действием, которое, возможно, опосредовано через его антиоксидантное и антипролиферативное свойства, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке. Первые данные в пользу антиатерогенных свойств амлодипина были получены в исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study). В ходе наблюдения 885 больных ИБС 536 из них были назначены БКК (амлодипин или нифедипин), оценивалось влияние терапии правастатином на прогрессирование коронарного атеросклероза. Несмотря на то что на фоне монотерапии АК не наблюдалось динамики коронарного атеросклероза, в группе пациентов, получавших комбинацию статина и БКК, был отмечен наиболее выраженный эффект и частота появления новых атеросклеротических бляшек была на 50% ниже, чем в группе монотерапии правастатином.
J.C. Lu et al. в эксперименте на крысах с моделью ги-пертензии в пожилом возрасте исследовали эффективность совместного применения амлодипина и аторваста-
тина. Было продемонстрировано, что данная комбинация приводит к значительному уменьшению гипертрофии кар-диомиоцитов и интерстициального фиброза, следствием чего явилось улучшение диастолической функции левого желудочка [29].
Таким образом, если ранее блокаторы кальциевых каналов долгое время рекомендовались при наличии дополнительных показаний и у определенных групп больных, то в настоящее время, с учетом данных крупных исследований, таких как STOP-2, ASCOT, ALLHAT, VALUE, CAMELOT и т.д., была доказана эффективность и безопасность применения пролонгированных препаратов. В том числе препарат ам-лодипин неоднократно показал свое преимущество как в монотерапии, так и при комбинированном лечении. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ
(2007) и отечественных рекомендациях по лечению АГ
(2008) в отношении дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия, к которым относится амло-дипин, сохранены все дополнительные показания к применению, в том числе: изолированная систолическая АГ, пожилой возраст, стенокардия напряжения и вазоспастичес-кая стенокардия, атеросклероз периферических артерий, беременность. Более того, в Европейских рекомендациях 2007 г. указано на возможность применения препаратов данной группы у больных с гипертрофией ЛЖ. В настоящее время для пациентов с гипертрофией ЛЖ с целью замедления ремоделирования левого желудочка врач может выбрать амлодипин и другие дигидропиридиновые антагонисты кальция наравне с ИАПФ и АРА. Дигидропиридиновые БКК, в частности амлодипин, являются группой выбора у курящих пациентов, так как их действие способствует уменьшению вазоконстрикторных влияний курения. Принципиально важной является согласно современным рекомендациям возможность применения дигидропиридино-вых антагонистов кальция и p-адреноблокаторов при лечении АГ у беременных [1, 2 ,7].
В некоторых клинических ситуациях рациональной является комбинация p-блокаторов и БКК дигидропиридино-вого ряда, которые во многом способны, синергично снижая АД и проявляя антиангинальный эффект, уменьшать вероятность развития побочных эффектов.
В настоящее время на отечественном рынке имеется достаточно много дженериков амлодипина, применение некоторых из них может быть экономически выгодной альтернативой при лечении АГ и ИБС при высокой эффективности и безопасности. В том числе к таким препаратам относится Амлодипин Сандоз, хорошо зарекомендовавший себя в клинической практике.
К сожалению, практический врач далеко не всегда имеет возможность назначать самые современные лекарственные препараты, что в основном связано с финансовы-
ми ограничениями. Однако, резюмируя вышесказанное, мы еще раз хотим обратить внимание на то, что замена одного лекарственного вещества на другое, даже в рамках одной группы, далеко не всегда является рациональной и может привести к негативным последствиям для пациента. В качестве выхода из ситуации врач имеет возможность замены оригинального препарата на дженерик. При этом предпочтение необходимо отдавать дженерикам, продемонстрировавшим свою эффективность и безопасность.
Список литературы
1. Секция рациональной фармакотерапии ßNCK. Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. M., 2GG9.
2. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ßNCK). Диагностика и лечение артериальной гипертен-зии. Российские рекомендации (3-й пересмотр) // ^рдио-васк. тер. и профилак. 2GG8. № б. Прилож. 2.
3. Expert consensus document on ß-adrenergic receptor blockers. The task force on beta-blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2GG4. V. 25. P. 1341.
4. Mancia G. et al. // J. Hypertension. 2GG9. V. 27. P. 2121.
5. Carlberg B. et al. // Lancet. 2GG4. V. Зб4. P. 1б84.
6. Lindholm L.H. et al. // Lancet. 2GG5. V. Збб. № 949б. P. 1545.
7. 2GG7 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // J. Hypertension. 2GG7. V. 25. P. 1W5.
8. Messerli F.H. et al. // Circulation. 2GG8. V. 117. № 2G. P. 27G6.
9. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для врачей / Под ред. Л.И. Ольбинской. M., 2GG6.
M. Gress T.W. et al. // N. Engl. J. Med. 2GGG. V. 342. P. 9G5.
11. Dahlof B. et al. // Lancet. 2GG5. V. Збб. P. 895.
12. Jonas M. et al. // Am. J. Cardiol. 1996. V. 771. P. 1273.
13. Bakris G.L. // JAMA. 2GG4. V. 292. P. 2227.
14. Dickstein K. et al. // Eur. J. Heart Fail. 2GG8. V. Ю. P. 933.
15. CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction -the CAPRICORN randomised trial // Lancet. 2GG1. V. 357. P. 1385.
16. Janosi A. et al. // Am. Heart J. 2GG3. V. 146. № 4. P. 721.
17. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial // Lancet. 1999. V. 353. P. 9.
18. Packer M. et al. // Circulation. 2GG2. V. Ю6. P. 2194.
19. Юэбалава Ж.Д. // 1<лин. фармакол. и тер. 2GG1. Т. Ю. № 3. С. 59. 2G. Godfraind T. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2GG5.
V. 36G. P. 2259.
21. Nayler W.G., Gu X.H. // Postgrad. Med. J. 1991. V. 67. Suppl. 5. P. S41.
22. Hernandez R.H. et al. // Blood Press. Monit. 2GG1. V. 6. Iss. 1. P. 47.
23. Mion D. Jr. et al. // Blood Press. Monit. 2GG4. V. 9. № 2. P. 83.
24. Яхонтов Д.А., Балабанова Н.Ф. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2G1G. Т. б. № 3. С. 339.
25. Batova S. et al. // Cardiovasc. Res. 2GG6. V. 71. P. 478.
26. Packer M. et al. // N. Engl. J. Med. 1996. V. 335. № 15. P. 1Ю7.
27. Balligand J.-L., Godfraind T. // Hypertension. 2GG7. V. 5G. P. 71.
28. Mogi M. et al. // Am. J. Hypertens. 2GG6. V. 19. № 11. P. 1144.
29. Lu J.C. et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2GG9. V. 36. № 11. P. 111G.
N
