CC BY
34
АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Д.А. Затейщиков
Городская клиническая больница № 51 ДЗ г. Москвы, Центральная государственная медицинская академия УД Президента РФ
СТРАТЕГИЯ МИНИМИЗАЦИИ РИСКОВ КРОВОТЕЧЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИЕЙ, ПОЛУЧАЮЩИХ КОМБИНИРОВАННУЮ АНТИТРОМБОТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНОГО КОРОНАРНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Применение комбинированной антитромботической у пациентов с мерцательной аритмией, перенесших чрескожные коронарные вмешательства, ассоциировано с повышенным риском кровотечений. В связи с этим одним из стратегических приоритетов в ведении данной клинической группы является минимизация геморрагического риска. Статья посвящена обсуждению стратегии снижения риска кровотечений в данной категории пациентов. Особое внимание уделяется месту прямых пероральных антикоагулянтов в реализации данной стратегии.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, чрескожное коронарное вмешательство, комбинированная антитромботическая терапия, риск кровотечений, дабигатран, ривароксабан, апиксабан
D.A. Zateishchikov
City Clinical Hospital No 51 of Moscow Healthcare Department Central State Medical Academy of the Administrative Directorate of the President of the Russian Federation
STRATEGY TO MINIMIZE THE BLEEDING RISKS IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION WHO RECEIVE COMBINED ANTITHROMBOTIC THERAPY AFTER PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION
The use of combined antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation who underwent percutaneous coronary interventions is associated with an increased risk of bleeding. In this regard, minimizing haemorrhagic risk is one of the strategic priorities in the management of this clinical group. The article is devoted to the discussion of strategies to reduce the bleeding risk in this category of patients. Particular attention is paid to the role of direct oral anticoagulants in the implementation of this strategy.
Keywords: atrial fibrillation, percutaneous coronary intervention, combined antithrombotic therapy, bleeding risk, dabigatran, rivaroxaban, apixaban
По некоторым оценкам, около 8% чрескож-ных коронарных вмешательств (ЧКВ) проводится у лиц, имеющих показания для проведения длительной антикоагулянтной терапии. Прошлый (2017) год ознаменовался выходом рекомендаций Европейского кардиологического общества, посвященных двойной антитромбоцитарной терапии [1]. В рекомендациях (точнее, в так называемом фокусном
дополнении 2017 г.) прописаны четкие алгоритмы, на основании которых следует принимать решения по выбору антитромботического вмешательства и его длительности. На первый взгляд... Но если вчитываться в этот текст внимательно, то вопросов оказывается значительно больше, чем доказательных ответов на них. Кроме того, любой документ такого рода всегда запаздывает по отношению к более свежей
информации, появившейся в момент работы экспертов над ним и сразу после его (документа) публикации. Особенно большую проблему вызывает разработка тактики ведения больного в ургентных ситуациях. В нашем случае - это проведение ЧКВ по экстренным показаниям у больных ОКС. Цель данной статьи - обсуждение фактов, которые могут помочь увеличить эффективность и безопасность проведения ЧКВ и последующего лечения больных, имеющих показания для длительного применения антикоагулянтной терапии в связи с наличием мерцательной аритмии.
КРОВОТЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ДЛИТЕЛЬНО ДВОЙНУЮ АНТИТРОМБОЦИТАРНУЮ ТЕРАПИЮ
Даже применение двойной антитромбоцитар-ной терапии (ДАТТ) уже несет в себе риск развития кровотечения. Этот риск предлагается оценивать, используя шкалу PRECISE-DAPT, в которую в качестве факторов риска входят возраст, клиренс креатинина, уровень гемоглобина, число лейкоцитов и анамнез спонтанных кровотечений [2]. Шкала была создана на основе анализа данных 14 963 отобранных из 8 многоцентровых исследований больных, получавших ДАТТ. Последующая валидация шкалы осуществлена с использованием данных 8 595 больных исследования PLATO (the PLATelet inhibition and patient Outcomes) и 6 172 больных регистра BemPCI. Шкала реализована в виде калькулятора, размещенного в Интернете по адресу http://www. precisedaptscore.com/predapt /webcalculator.html. Граничным значением высокого риска кровотечений выбрана сумма баллов, превышающая 25. По мнению авторов фокусного дополнения 2017 г. [1], в таком случае целесообразно сокращение длительности периода ДАТТ до 6 мес., а в случае применения стентов 3-го поколения с лекарственным покрытием - даже до 1 мес.
Уровень доказательств для такого решения, правда, не слишком высокий.
Для проведения плановой манипуляции слишком высокий риск кровотечения может быть основанием для выбора другого способа реваскуляризации (аортокоронарного шунтирования) или отказа от хирургической реваскуляризации. По понятным причинам, при остром коронарном синдроме (ОКС) реваскуляризация является жизнесберегающей операцией, в связи с чем риск кровотечения не является причиной невыполнения процедуры.
Следует обратить внимание на то, что шкала PRECISE-DAPT не содержит в себе возможностей расчета риска кровотечений при одновременном применении антикоагулянта.
ПРОБЛЕМА КРОВОТЕЧЕНИЙ У БОЛЬНОГО ПОСЛЕОКС
Кровотечение у больного, перенесшего ОКС, -это больше, чем просто кровотечение. Все дело в том, что кровотечение работает против такого больного дважды. Первый раз - как ургентная ситуация, сочетающаяся с гемодинамически-ми нарушениями, быстрым снижением уровня гемоглобина, что может привести к гибели скомпрометированного миокарда непосредственно в момент кровотечения (что в Третьем универсальном определении инфаркта миокарда (ИМ) описывается как ИМ II типа [3]). Второй раз кровотечение может навредить больному уже после того, как видимые его последствия устранены. Так, при анализе трех исследований REPLACE-2 (Randomized Evaluation of PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events), ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy), и HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction), в которых суммарно включено 17 034 больных, было показано, что кровотечение в течение 1 мес. после ЧКВ строго ассоциированно с увеличением риска
смерти [4]. Важно, что больные погибали от того, что исходно пытались предотвратить с помощью ЧКВ - от ИМ, а также от других проявлений атеротромбоза, прежде всего от инсульта.
Еще один яркий пример - отрицательные результаты использования пероральных IIb/IIIa блокаторов (так называемых фибанов). Эффективность применения парентеральных препаратов из этой группы в остром периоде ОКС во время проведения ЧКВ [5], к сожалению, не трансформировалось в такую же эффективность при длительном приеме [6], причем небольшое увеличение числа кровотечений на фоне приема орбофибана сопровождалось достоверным увеличением смертности с увеличением дозы исследуемого лекарства. Подобные или близкие результаты были получены при применении всех препаратов этой группы. Похожие результаты были получены и в исследовании PLATO, в котором исследовали эффективность замены клопидогрела на тикагрелор. В целом результаты исследования оказались положительными, однако в странах, в которых для лечения использовались высокие дозы аспирина, эффект оказался противоположным [7]. Иначе говоря, чрезмерное ингибирование функции тромбоцитов является неприемлемым в длительном лечении больных ИБС после эпизода обострения. Получается, что чрезмерно агрессивное лечение может вести к противоположному результату.
Гипотез, описывающих механизм увеличения риска после купирования кровотечения, достаточно много. Для практической же деятельности главным является вывод о том, что лечение больного с ОКС должно происходить максимально безопасным с точки зрения возможного кровотечения способом. Этот вывод был трансформирован в то, что сегодня называют тактикой «избегания» кровотечения [8]. Под этим понимают увеличение безопасности процедуры ЧКВ за счет доступа,
использование специальных «зашивающих» сосуд устройств, защиту желудочно-кишечного тракта назначением ингибитором протонного насоса, использование более безопасного набора лекарств и учет риска развития кровотечения. Безусловно, с этой точки зрения, наиболее рискованной ситуацией является наличие у больного с ОКС показаний для длительной антикоагулянтной терапии, прежде всего у тех, кто имеет мерцательную аритмию.
РИСК КРОВОТЕЧЕНИЙ ПРИ ОКС НА ФОНЕ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИИ
Кажется банальным утверждение, что ключевым пунктом выбора стратегии вмешательства после ЧКВ является оценка риска кровотечений. К сожалению, уже на данном этапе приходится столкнуться с тем, что имеющегося сегодня инструментария явно недостаточно. Кровотечения по определению - главное осложнение при применении любого антикоагулянта. Основной подход, сложившийся в последнее время, основан в первую очередь на определении геморрагического риска. У больного с ОКС ключевая шкала риска -CRUSADE [9], названная по одноименному регистру. Эта шкала имеет отношение, однако, к острому периоду и позволяет оценить вероятность кровотечения в стационаре, но не имеет отношения к длительному ведению больных. В данной шкале, кроме того, не учитывается сочетанный прием антикоагулянта. В случае ОКС у больного с мерцательной аритмией длительные риски кровотечения определяются другими шкалами. Надо сказать, что здесь есть несколько принципиальных проблем. Первая - ни одна из шкал риска кровотечения при мерцательной аритмии не валидиро-вана при ОКС. Единственная шкала для больных с ОКС из исследования ACTION содержит в себе варфарин, однако шкала также предсказывает риск процедуры ЧКВ с точки зрения
кровотечения, но не имеет отношения к длительному ведению таких больных [10].
При мерцательной аритмии обычно используют так называемую шкалу HAS-BLED. Однако следует иметь в виду, что она валидирована для непрямых антикоагулянтов, прежде всего для варфарина.
Так, при анализе риска кровотечений в исследовании ROCKET-AF, проведенном для валидации новой шкалы кровотечений у 10 132 участников регистра ORBIT-AF, было показано, что, например, для ривароксабана варфариновая шкала подходит весьма мало [11]. Между тем, в соответствии с уже упомянутым документом 2017 г., решение по выбору тактики ведения больного после ЧКВ, имеющего показания для постоянного приема антикоагулянтов, принимается на основании числа баллов по шкале HAS-BLED [1]. Это широко применяемая шкала построена на оценке следующих факторов: возраста, анамнеза инсульта, неконтролируемой гипертензии, приема антиагре-гантов, алкоголя и невозможности поддерживать МНО в целевом диапазоне, заболевания почек или печени, анамнеза кровотечения. Правда, в тексте для таких больных появляется еще одна шкала - так называемая шкала АВС [12]. Название шкалы произошло от английских слов «возраст», «биомаркеры», «клиника». Шкала была валидирована на ограниченном числе пациентов из клинических исследований с дабигатраном и апиксабаном. Кроме возраста больного в шкалу входит набор биомаркеров (для нашей страны актуален набор из уровня тропонина, определенного высокочувствительной методикой, оценки функции почек с помощью уровня цистатина С или кре-атинина и гематокрита), а также анамнез предшествующего кровотечения. Как становится понятно при взгляде на набор биомаркеров, данная шкала при ОКС использована быть не может. Еще менее разработанным является
вопрос о риске кровотечений из конкретного источника.
При более умозрительном подходе к проблеме риска предлагается учитывать необратимые и обратимые факторы, сделав упор на элиминацию последних. Кроме стабилизации АД здесь упоминают лечение исходной анемии, стабилизацию МНО или перевод на прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), отказ от алкоголя и лекарств, дополнительно увеличивающих риск кровотечения. Последний пункт также не применим к больным с ОКС, по определению получающим антитромбоцитарное лечение.
Итак, несмотря на длительное исследование данной проблемы, ключевой пункт алгоритма принятия решения при выборе тактики анти-тромботической терапии при ОКС остается весьма неопределенным.
Эти рассуждения наводят на мысль о том, что для увеличения безопасности вмешательства у больных с ОКС в сочетании с мерцательной аритмией есть смысл априори считать риск кровотечения повышенным.
ТАКТИКА СНИЖЕНИЯ РИСКА КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИ ЧКВ У БОЛЬНЫХ С ПОКАЗАНИЯМИ ДЛЯ АНТИКОАГУЛЯНТА
Наверное, точкой отсчета современных представлений о тактике снижения геморрагического риска больных после ЧКВ, имеющих показания для применения антикоагулянта, следует считать исследование WOEST [13]. В этом небольшом открытом многоцентровом исследовании на 573 больных сопоставили две тактики ведения - трекомпонентную терапию (аспирин + клопидогрел + варфарин) с двухкомпонент-ной (клопидогрел + варфарин). В исследовании было показано выраженное снижение частоты кровотечений - более чем в 2 раза. Это касалось как всех кровотечений (и серьезных, и совсем легких, не являвшихся причиной отмены лечения), так и наиболее серьезных, потребовавших
0
ВАШ ВЫБОР — ЕГО БУДУЩЕЕ!
0 0
ПРАДАКСА® — широко изученный профиль безопасности1
■ю
ПРАДАКСА® 150 мг х2 — единственный НОАК, превзошедший варфарин в снижении риска ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий913'
с кглсулы. С пвцщетгон ПОЙ» ОрТОПОДИЧвСкИХ . легочной артерии |ТЭЛА) и
................. щ:Л№-№7еб5.1)аСдлидаздак«75мгиТ11)мг>:ЛП-ад0в72_<у1вдазираввд 150 м). Ik
ш одтй капсула содержит 85,48 иг, 12б,вз w иви 172,96 иг да&игагра-й этенснпягв ыезилата, что свстктстеувт 75 иг, 110 мг или 150 иг дайигстргна эт<
АМИЙ; ирофи>Цк>И4й инсугый. системны* ГрОибОЗМбОПил И СнижйнН* «РЛГ1Н(К0«ЭД1ИС«(1Й смвр»н«1» у пацимюа С фкбрнлгячжй П$#ДССрДм. ДсчйНИО Шрою трсмбом ГЛубО*«* вон fTTB) иЛшй 1ромб09мб011йи * ина смертельных исходов, вызываемых этими аболевачиями; профилактика рацндаеирутешдга тромбоза пцбсюи вен (ТГВ) и'кли тромбоэмболии гягочнсй артгдаи (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими
in гипезнувствнтельность к дабигатрану. дабигатранэ зт&снпату или к лмбсму из вспомогательны* обществ; тяжелая степень почечной недостаточнее™ ((М мен» 30 мл/мин); активнее клинически значимее кровотв с
щдеванмя нарушен« гемостаза; перзжвчив органов ■ результате клинически жалимого крооотачения, мама* гемевдиптчккий имсульг о ?ечеч* 6 мвсиив» до начата терапии f
и недавнего изыивлвния ЖКТ, наличия ьт®ет*есгввчных образований с высоким риском нрееотечвния, недавнвв рсвреждвнив головного или тинного мозга, надавит огераиия на *
ЮИЗЛИЯНИЙ, «ДОЧ* ИЛИ ПОДЛ 3 [«ни t на Н$рИКЩН&-раС-ЛИреННЬ* ййны ПИ1ц!й0да, ЯрОЖДЙНН« ЗртерийКН1)ЯНЬ£ Деф№Ы, СОСУДИСТЫЙ амн'рл)мы ИЛИ СйЧи-Мб 1
ых ддугиу антипмгулячтов. в там чистя, нвф^киин-вдогалдао гепарина. чнзяомолекуляряых твтасинов (НМГ) (эноксапарин, дальтатар^ и др.), производные ;
гвлгрнна (фОндапнрмнукс и др.), персральнье антикрагудякпы |варфарш4 ривароксабан, алишайан и др.), за ккключенивм случаев перехода течения с или на препарат ПРАДАКСА или ъ спцнав применения нефракин<*мравант-о гепарина в дола»:- необходимы* с
in iprijMs'bHOfo категер» вдаремвнне« нмнмнн«теионакладм системного применения, чнклоспорина, итракстэола. ггкролииусз и маруи**»функции лв-ини изабоденни» гикни, ко-орыо !
о клапана сарда; анраст до 18 лет (клинические дам-ыв отсутствуют). Способ применения ш дозьг кагсулы спадает причинять внутрь, i ипи 2 раза я да«* независимо от врвивни прима пиши \
» сЛчгчйння прохакдамй препарата а жвлудс*. Не следует аскрьшагь капежу. Особые цказания при №
м капсул из блистера: оторвите оди» индивидуальный блистер пт
гряйшм&шж* .к лнцнвягав с фнйршитнвйарвдеврямьдяятч&мя острого троибоза nryOcmx вен ПГВ) Htow тромйоянб опт литочней эргвдлк ( 73Л4) я л;«фтяепш а дуявдеп? чюмбом nytiam ш (ТГВ) нш* тромбоанболл» imrmoi apJW* &9Щ Hcuepimiw лзкадсе. згиш ч&сто <от 1,'10Q до 1/10 случаев): *
(. дли профняачтн ичдош и
Фиотечения, рвшпы*»
я. 1'исх развития кровотвиий. Применвнив првпаэата ПРАДАКСА, тзкке как л других ан4Икоагуа№Тйв, рвшккдуется с осторожностыо при состояниях, характвриэукшихга повышенный риском кровотечений. Во врвия терапии г> flPAQWCA «МОЖНО paem* кромт|Н1ииЛ р»зличной «окавдмщ«. Скининп* концонерации гвмогпоб« wWm гаятснр«« в криви, млровождвроамл)» снижшиил АД, жввтеи сенованиам для ronova истсг«к*з *{«вог(гчии? Печ««е пропетой ГРАДАК-СА нв требует ихгроля ачтикзгг>т1якт>вй апитостя. Тест дав стоедаганнк MHO примянятъея «е дашжен, посквпыо- есть данные о пожнда завышении уровня MhO. Для выпиши чразмючой а(Пииоаг>чякгчай активности двбигзтрана слединг испотьзоват^ шесты дто слредахния т^змбинсасго или зкариноюго времени свертываш« 3 сл^ав, шгдд эти тесты хе достугны, следует »толковать твет для лпределвния ЛЧТВ. В ишидоеании PI LY у паиийнгей с фибдошяцийй предсердий превы^аьие уровня АЧТБ в 2-3 раза ншв границы юриь гчрод притом оч§рв^эй дозы препарата было аосочияроаачо с повышенным риском кровотечения Условия цыкни*; в сухом мосте, при тенпорагуре ш вьиж 25аС Хранить о недоступном ¡vs и
/¡¡Г\ Boehringer Щ\\\У Ingelheim
ООО "Берингвр ИигапьнРм*. 125171 Моства, Леминградется шоссвТбА, стр. i Телефон 5W50+1. Факс (495) 5445620. w _ ....
явления»: ишно по елвд^мшдму адрвсу: ООО «Ьерингвр ИигельмЯм». Почтовый агрес: 125)71, 1Лосш, Ленигоадков шоссе, 16А, стр. 3. Тел.: +7 4U5 544 50 44. Электронны гачга. Ptfjoc8l„fittsitetioehrtng»frgi««iriv.coiri
Литературе: 1,&а0ат 0 atal Circjiaboo2015:131; 567-164;2.VllbsssТ el*Пи«пЬовЬ НавтюЯзыз; 2015; И4:1290-12Sfl; ISeeparJ eta); Throtrooiis Haemostasia 2015; 114; 1277-12S9; 4.iarsen T el a: JACC 3;Bl ;22&t И7-3; 5. Laraen 1«al; the American Journal of таЯсйв: 2014; 127; 329^335; В. Laur^ou'ger JC al; J Am Hear As»: 2055.7. iij'st К^зп'^ьй". et bL PharmaccepldBmlol Diuq SU201&; dw:l0100Z''p()s,4l)34; >, Graheir.OJ. el al, JAMA Irftfil Mpj 2016;178(11);1662-1&71 »101001^»ШйтвтчйЛ11в,5954 I Connolly SJ*# N E»g| j MediOOft 381:1139-1151; Ш Connolly SJ Bt al. N Еп0! J Med 2010; 363:1876-1876; 11, Granger CS el al. N Engl J Med 2011 ;36Ш1-92; 12. Patel M Blai N Engl J Med 2011 ;365:8S3-91.11 Инсздкуия та примвнвним лвщретавчного препарата l?r> ийдицинск-дго примеметя прадагд" PV 75urri ю mi ГКР ООТСбб'СШ; 150 иг ЛПООСв72; 13. Pradaxa, Еигареап SmPC; дооугно по ссылкв. MtpЫ/w в'ивтпра.^'апг^' Bn_GB/doc^enUibraryiTIW_-_ProduLlJnfDfn4Bo^nm№ra5^'W{S00041059pci 09 игуста 2017
переливания крови (у 11 больных на двойной терапии против 27 - на тройной). Но, что особенно важно, смерть от любых причин отмечена у 7 - на двойной терапии и у 18 - на тройной, при этом разница достигла достоверного значения). Частота ишемических инсультов была ниже на двойной терапии (2 против 8 случаев), правда, значимость не достигла достоверного уровня (р=0,056).
Для прямых пероральных антитромботи-ческих препаратов имеется весьма ограниченный круг исследований (к моменту написания их всего 2). Оба исследования спланированы для выбора безопасного режима применения «смеси» антитромботических лекарств. Первое из них - PЮNEER ЛБ-Ра [14], в котором ран-домизированно сопоставлялись три варианта ведения больного. Группа стандартной (в соответствии с действующими на тот период рекомендациями) трехкомпонентной терапии (варфарин + ингибитор Р2У12 + аспирин 75 или 100 мг) с последующим переходом на двух-компонентную терапию, состоявшую из вар-фарина и аспирина, сопоставлялась с группой трехкомпонентной терапии, основанной на ривароксабане в дозе 2,5 мг дважды в день, с последующим переходом на сочетание рива-роксабана 15 мг и аспирина. Длительность трехкомпонентного лечения могла по решению исследователя составлять 1, 6 мес. или продолжаться до конца (12 мес.). Третья группа -группа двухкомпонентной терапии (риварок-сабан 15 мг + аспирин) с первого дня исследования. Главным результатом исследования следует считать демонстрацию существенно большей безопасности двух режимов, основанных на ривароксабане, по сравнению с группой варфарина. Следует отметить, что преимущества по частоте кровотечений в пользу групп терапии, основанной на ривароксабане, отмечались лишь при использовании в качестве ингибитора Р2У12 клопидогрела, не отмечены
при приеме тикагрелора и прасугрела (хотя последние два лекарства были назначены лишь небольшому числу больных, что могло помешать выявить эти различия). С точки зрения коронарных эпизодов и инсультов различий между группами отмечено не было, при этом следует иметь в виду, что обследованного числа больных недостаточно для уверенного заключения по поводу одинаковой эффективности изученных схем. При внимательном изучении числа конечных точек все же видно, что число ишемических инсультов чуть-чуть (недостоверно) выше на фоне приема ривароксабана, чем варфарина, - 1,2% в двукомпонентной группе, 0,9% в трехкомпонентной группе против 0,3% на фоне приема варфарина.
Однако к данному исследованию имеется ряд вопросов, которые, на мой взгляд, снижают практическую ценность работы.
Во-первых, дозы ривароксабана, использованные в исследовании, не рекомендованы при мерцательной аритмии - доза 2,5 мг 2 р/сут вообще для этих больных не зарегистрирована, доза 15 мг (1 р/сут) используется только при снижении функции почек. Этот подход был зарегистрирован в фокусном дополнении 2017, описывающем современный подход к ДАТТ у больных ИБС. В разделе, описывающем особенности лечения больных с показаниями для антикоагулянтов, при выборе дозировки ПОАК предложено использовать минимальные, имеющие соответствующие доказательства дозы, при этом специально обращается внимание на то, что подобная возможность есть только для дабигатрана (доза 110 мг в исследовании RE-LY рандомизиро-ванно исследована без учета функции почек или риска кровотечения), в протоколах исследования других препаратов при рандомизации в группы сниженных доз использовались определенные основания, прежде всего снижение функции почек.
Вторая проблема исследования - использованный в группе контроля целевой диапазон МНО - от 2 до 3. В действующих документах рекомендовано использовать более узкие его рамки - от 2 до 2,5. Понятно, что расширение целевого диапазона теоретически может привести к увеличению частоты кровотечений.
Наконец, третья проблема - отсутствие группы сравнения в виде двухкомпонентной терапии, изученной в исследовании WOEST [13].
Еще одно, законченное к настоящему моменту исследование, посвященное применению ПОАК у больных с мерцательной аритмией после ЧКВ, - исследование с дабигатраном REDUAL-PCI [15]. Основной идеей исследования было сопоставление трехкомпонентной терапии, основанной на варфарине, с двумя вариантами двухкомпонентного лечения, основанного на дабигатране, зарегистрированных для мерцательной аритмии дозами последнего. В принципе, для этих больных только на дабигатра-не изучено две дозировки препарата (110 мг на два приема и 150 мг на два приема в сутки). Благодаря рандомизированному сопоставлению этих доз между собой в исследовании RE-LY на сегодняшний день имеются данные о сравнительной эффективности и безопасности этих дозировок, что дало основания рекомендовать снижение дозировки при ЧКВ только для данного лекарства [1].
В качестве «партнера» для двухкомпонентно-го лечения использован один из ингибиторов P2Y12 (на выбор исследователя - клопидогрел или тикагрелор). При окончательном анализе данных, правда, число принимавших тикагре-лор оказалось предсказуемо исчезающе малым.
Исследование было спланировано для изучения безопасности разных режимов ведения больных, поэтому первичной конечной точкой была сумма серьезных и клинически значимых кровотечений. У пациентов, получавших двухкомпонентную терапию, построенную
на приеме 110 мг дабигатрана дважды в день, значение показателя составило 15,4% (в сопоставимой варфариновой группе - 26,9%), для группы дабигатрана в дозе 150 мг дважды в день -20,2% (против 25,7% в сопоставимой группе варфарина). В обеих «двухкомпонентных» группах частота кровотечений оказалась высокодостоверно реже. Меньшая интенсивность антитромботического лечения не трансформировалась в увеличение частоты тромбоэмболи-ческих эпизодов. Обе дозы дабигатрана в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором (в объединенной группе) не уступали комбинированной терапии варфарином в отношении показателя смертности, тромбоэмболических событий и незапланированной реваскуляриза-ции. Справедливости ради следует отметить, что для некоторых больных доза дабигатрана в 110 мг дважды в день (в сочетании с ингибитором рецепторов P2Y12 тромбоцитов) может оказаться недостаточной. По крайней мере частота инфарктов миокарда и тромбозов стента фиксировалась немного чаще. Однако эти различия не имели достоверности. По-видимому, доза 110 мг дважды в день должна использоваться у наиболее рискованной с точки зрения кровотечения группы больных. При этом особое внимание здесь следует обращать на возраст больного. У остальных двухкомпонентное лечение дабигатраном 150 мг дважды в день в сочетании с блокатором рецепторов P2Y12, очевидно, должно использоваться в первую очередь.
Аналогичный подход также изложен в практическом руководстве EHRA по НОАК, обновленная версия которого вышла в марте 2018 [16]. Согласно позиции авторов руководства, на сегодняшний день дабигатран 150 мг 2 р/сут в составе двойной терапии представляется предпочтительным выбором в сравнении с тройной терапией для большинства пациентов. Двойная терапия дабигатраном 110 мг 2 р/сут или рива-роксабаном 15 мг 1 р/сут является возможной
альтернативой для пациентов с высоким риском кровотечений. При этом отмечается, что неизвестно, достаточно ли дозы ривароксабана 15 мг 1 р/сут для профилактики инсульта, по крайней мере в сравнении с антагонистом витамина К в подобранной дозе или в сравнении с дозой ривароксабана 20 мг 1 р/сут у пациентов с нормальным клиренсом креатинина.
ДЕЙСТВИЯ ПРИ КРОВОТЕЧЕНИЯХ
Алгоритмы действия при кровотечениях на фоне приема антикоагулянтов к настоящему времени достаточно хорошо разработаны. Они основаны на нескольких принципиальных позициях. Для разработки тактики действий при кровотечениях на фоне непрямых антикоагулянтов принципиальными моментами являются уровень гипокоагуляции (измеряемый по количеству протромбина, способного конвертироваться в тромбин, для чего используется так называемое международное нормализованное отношение) и интенсивность кровотечения. В более легких случаях достаточно осуществить гемостаз и активировать синтез полноценных факторов свертывания крови с помощью витамина К (антагонистом которого и является непрямой антикоагулянт). При этом следует учитывать, что для восстановления уровня факторов свертывания крови, синтез которых зависит от витамина К, требуется довольно много времени. Если этого времени нет, то факторы свертывания придется возмещать с помощью введения соответствующих препаратов (концентратов факторов). Часто используемое в таких клинических ситуациях введение свежезамороженной плазмы при выраженной гипокоагуляции малоэффективно, т. к. для достижения эффекта требуется введение значительного объема этого компонента крови.
Тактика действий при кровотечениях на фоне ПОАК, в свою очередь, зависит
от времени, прошедшего от последнего приема лекарства (при этом принципиальное влияние может оказывать функция почек, снижение которой замедляет выведение этого класса лекарств), величины кровотечения и от того антитромботического лекарства, на фоне которого данное кровотечение развилось. Тип препарата определяет время, которое должно пройти от момента приема лекарства до прекращения его действия (табл.). Оно может быть использовано для расчета безопасного времени проведения планового хирургического вмешательства. По понятным причинам ЧКВ при ОКС является по определению экстренной манипуляцией. Тем не менее у ряда больных с невысоким индексом риска (для которого обычно используют шкалу GRACE) имеется возможность некоторого ожидания. Прежде всего это относится к тем, у кого риск оценивается как промежуточный или низкий.
Для всех остальных случаев появляется необходимость нейтрализовать его действие. Особенности строения и фармакокинети-ки дабигатрана дают возможность включить в алгоритмы неотложной помощи применение гемодиализа, позволяющего извлечь из кровотока этот препарат [17]. Для остальных лекарств единственно возможным путем борьбы с тяжелыми и угрожающими жизни кровотечениями остается введение концентрата факторов свертывания крови. При этом следует иметь в виду, что доказательств эффективности такого подхода не существует.
К сожалению, до настоящего времени лишь один препарат из этой категории дошел до клинического использования. Идаруцизумаб (ida-rucizumab) представляет собой фаб-фрагмент моноклонального антитела, высокоспецифичный к молекуле дабигатрана, осуществляющий немедленную и полную его нейтрализацию, имеющий весьма короткий период полувыведения и элиминирующийся из кровотока
таблица. Время безопасного проведения планового хирургического вмешательства после последнего приема ПОАК [16]
Дабигатран Апиксабан, ривароксабан или эдоксабан
Клиренс креатинина, мл/мин Если большой риск кровотечения отсутствует, а во время операции может быть осуществлен местный гемостаз, операция выполняется через 12-24 ч после приема последней дозы
Низкий риск, ч Высокий риск, ч Низкий риск, ч Высокий риск, ч
> 80 >24 >48 >24 >48
50-79 >36 >72 >24 >48
30-49 >48 >96 >24 >48
15-29 Противопоказан Противопоказан >36 >48
< 15 Все ПОАК противопоказаны
Не использовать «гепариновый» мостик
преимущественно через почки. Основанием для его внедрения в практику стали результаты исследования RE-VERSE AD, в котором в двух группах на 503 больных изучено действие этого лекарства. В группу А вошел 301 больной - у них на фоне применения дабига-трана развилось кровотечение, потребовавшее экстренной госпитализации (137 больных -в связи с желудочно-кишечными кровотечениями и 98 - в связи с интракраниальными кровоизлияниями). Группу В составили 202 больных, находящихся на лечении дабига-траном, которым потребовалось экстренное хирургическое вмешательство. Нейтрализация дабигатрана, оцененная по тромбиновому времени или эйкариновому времени свертывания, была достигнута в 100 случаев. Среднее время до остановки кровотечения в группе А составило 2,5 ч, среднее время до операции в группе В -1,6 ч. В течение исследования у идаруцизумаба не обнаружено протромботического действия и не выявлено каких-нибудь серьезных побочных эффектов [18]. В настоящее время препарат идаруцизумаб зарегистрирован во многих странах мира (включая страны Европы и США), проходит процесс государственной
регистрации в Российской Федерации и в ближайшее время станет доступен для использования в практике.
Именно в возможностях нейтрализации действия антикоагулянта сегодня имеются максимальные различия между антагонистом тромбина дабигатраном и антагонистами Ха фактора свертывания ривароксабаном, апик-сабаном и эдоксабаном. Упоминаемый в различных документах конкурентный нейтрализатор антикоагулянтов, взаимодействующих с активированным фактором Х свертывания крови, адексанет альфа до настоящего времени не зарегистрирован ни в одной стране мира [16]. Кроме того, по предварительным данным, для инактивации антикоагулянтов с помощью этого лекарства может потребоваться существенно большее время, преждевременно прекращенная инфузия препарата может сопровождаться восстановлением антикоагулянтной активности.
Итак, стратегия «избегания» кровотечения для больных с ОКС и мерцательной аритмией получила новое содержание: во-первых, доказательства существенно большей безопасности двух одобренных для лечения мерцательной
аритмии дозировок дабигатрана в сочетании с клопидогрелом, а во-вторых, ожидаемую в ближайшее время регистрацию специфического антагониста, в экстренных случаях позволяющего в считанные минуты изъять дабига-тран из кровотока.
Все перечисленные факты должны быть учтены при создании протоколов ведения больных на госпитальном и амбулаторном этапах.
Конфликт интересов: Финансирование научных грантов, участие в клинических исследованиях, получение гонораров за лекции и участие в экспертных советах осуществлялось следующими компаниями: Boehringer Ingelhaim, Bayer, Pfizer, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, KRKA, GlaxoSmithKline, Novartis, Takeda, Sanofi-Aventis, Акрихин, Аспен, BMS, Siemens, Servie, Johnson & Johnson, Amgen
.HMTEPATyPA/REFERENCES
1. Valgimigli M et al. 2017 ESC focused update on dual
antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2018, 39 (3): 213-260.
2. Costa F et al. Derivation and validation of the predicting
bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. The Lancet. 2017, 389 (10073): 1025-1034.
3. Thygesen K et al. Third universal definition of myocardial
infarction. Circulation, 2012, 126 (16): 2020-35.
4. Mehran R et al. Impact of bleeding on mortality after percu-
taneous coronary intervention results from a patient-level pooled analysis of the REPLACE-2 (randomized evaluation of PCIlinking angiomax to reduced clinical events), ACUITY (acute catheterization and urgent intervention triage strategy), and HORIZONS-AMI (harmonizing outcomes w'th revascularization and stents in acute myocardial infarction) trials. JACC Cardiovasc Interv, 2011, 4 (6): 654-664.
5. A comparison of aspirin plus tirofiban w'th aspirin plus
heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med, 1998, 338 (21): 1498-505.
6. Cannon CP et al. Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition rnth
orbofiban in patients with unstable coronary syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Circulation, 2000, 102 (2): 149-156.
7. Mahaffey KW et al. Ticagrelor compared rnth clopidogrel
by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation, 2011, 124 (5): 544-554.
8. Singh M. Bleeding Avoidance Strategies During
Percutaneous Coronary Interventions. Journal of the American College of Cardiology, 2015, 65 (20): 2225-2238.
9. Subherwal S et al. Baseline Risk of Major Bleeding in
Non - ST-Segment - Elevation Myocardial Infarction: The CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) Bleeding Score. Circulation, 2009, 119 (14): 1873-1882.
10. Mathews R et al. In-hospital major bleeding during ST-elevation and non-ST-elevation myocardial infarction care: derivation and validation of a model from the ACTION Registry (R) - GWTG. Am J Cardiol, 2011, 107 (8): 1136-1143.
11. O'Brien EC et al. The ORBIT bleeding score: a simple bedside score to assess bleeding risk in atrial fibrillation. European Heart Journal, 2015, 36 (46): 3258-3264.
12. Hijazi Z et al. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history) - bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study. Lancet; 2016, 387 (10035): 2302-2311.
13. Dewilde WJM et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. The Lancet, 2013, 381 (9872): 1107-1115.
14. Gibson CM et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. New England Journal of Medicine, 2016, 375 (25): 2423-2434.
15. Cannon CP et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2017, 377 (16): 1513-1524.
16. Steffel J et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J, 2018: ehy136-ehy136.
17. Eikelboom JW et al. Emergency care of patients receiving non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. British Journal of Anaesthesia, 2018, 120 (4): 645-656.
18. Pollack CV Jr et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med, 2017, 377 (5): 431-441.
