CC BY
5REFERENCES
1. Kononova O. V. The influence of lincomycin upon the state of periodontium in rats with adrenal stress. Visnyk stomatologii. 2016; 3(96): 26-28.
2. Kononova O. V., Borisenko A. V., Levitsky A.
P. The influence of oral gels of quertulin and adrenergic blockers upon the state of periodontium in rats with adrenalin stress. Visnyk stomatologii. 2016; 4(97): 8-11.
3. Levitsky A. P., Makarenko O. A., Selivanskaya
I. A. [i dr.]. Primeneniye mukozalnykh geley v stomatologiy: metodicheskie rekomendatsii [The use of mucosal gels in dentistry].Odessa, KP OGT, 2012:20.
4. Goryachkovskiy A. M. Klinicheskaya biokhimiya v laboratornoy diagnostike [The clinical biochemistry in laboratorial diagnostics] [3rd ed.]. Odessa, Ekologiya, 2005: 616.
5. Entsiklopediya klinicheskikh laboratornykh testov [The encyclopedia of clinical laboratoric tests]. Red. N. U. Tica. Moskva: Labinform, 1997: 128, 459-460.
6. Gavrikova L. M., Segen I. T. Urease activity of oral liquid in patients with acute odontogenic infection of maxillo-facial part. Stomatologiya. 1996; The extra issue: 49-50.
7. Levitsky A. P. Lizotsym vmesto antibiotikov [Ly-sozyme instead of antibiotics]. Odessa, KP OGT, 2005: 74.
8. Levitsky A. P., Denga O. V., Makarenko O. A.
[i dr.]. Biokhimicheskie markery vospaleniya tkaney rotovoy polosti: metodicheskie rekomendatsii [Biochemical markers of inflammation of oral cavity tissue: method guidelines]. Odessa, KP OGT, 2010:16.
9. Levitsky A. P., Denga O. V., Selivanskaya I. A. [i dr.]. The method of estimation of the degree of dysbiosis (dysbacteriosis) of organs and tissues. Patent of Ukraine 43140. IPC (2009) G01N 33/48. Application number u 200815092. Date of filling: 26.12.2008. Publ.: 10.08.2009. Bul. № 15.
10. Truhacheva N. V. Matematicheskaja statistika v mediko-biologicheskih issledovanijah s primeneniem paketa Statistica [Mathematical Statistics in biomedical research using application package Statistica]. Moskva, GJeOTAR-Media, 2012: 379.
11. Reznikov A. G. Endocrinology aspects of stress. Mezhdunarodnyi endokrinologicheskii zhurnal. 2007; 4(10): 103-111.
Поступила 26.05.17
УДК 517.112:616.361
В. Л. Васюк, к. мед. н.
Буковинський державний медичний ушверситет
СТОМАТОГЕННА АНТИДИСБ1ОТИЧНА ПРОФ1ЛАКТИКА ГЕПАТОПАТП У ЩУР1В З ЗАЛ1ЗОДЕФ1ЦИТНОЮ АНЕМ1СЮ
За умов експериментальног зал1зодефщитног анемИ' у щур1в розвиваеться гепатопат1я, причиною яког може бути дисб1оз. Оральт аплтацп антидисб1отичного гелю «Квертул1н» здтсню-ють гепатопротекторну дт. Ключевые слова: зал1зодефщитна анем1я, гепа-топат1я, дисбюз, антидисбютичний зааб.
В. Л. Васюк
Буковинский государственный медицинский университет
СТОМАТОГЕННАЯ АНТИДИСБИОТИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА ГЕПАТОПАТИИ У КРЫС С ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ
При экспериментальной железодефицитной анемии у крыс развивается гепатопатия, причиной которой может быть дисбиоз. Оральные аппликации антидисбиотического геля «Кверту-лин» оказывают гепатопротеторное действие. Ключов1 слова: железодефицитная анемия, ге-патопатия, дисбиоз, антидисбиотическое средство.
V. L. Vasyuk
Bukovina State Medical University
THE STOMATOGENIC ANTIDYSBIOTIC PROPHYLACTICS OF HEPATOPATHY AT THE ASIDEROTIC ANEMIA
ABSTRACT
The aim. To determine hepatoprotective action of the oral application of gel "Quertulyn" at experimental asiderotic anemia (AsAn). The materials and methods. AsAn was caused in rats by semisynthetic diet, without iron salts. The oral applications of the gel "Quertulyn " were carried out dosed at 0,5 g on one rat during 21 days. The contents of hemoglobin, erythrocytes, leucocytes and leukogram were estimated in rats blood. The contents of MDA and activity of urease, lysozyme,
© Васюк В. Л., 2017
elastase and catalase were determined in liver ho-mogenate.
The findings. Quertulyn increased the number of erythrocytes and the content of hemoglobine in blood and decreased the content of MDA, the activity urease, elastase in liver and the activity ALT and alkaline phosphatase in serum. The conclusion. The hepatopathy was determined at the asiderotic anemia. The cause of hepatopathy may be the dysbiosis. The oral applications of the antidysbiotic gel "Quertulin" realized the hepatoprotective action.
Key words: asideric anemia, hepatopathy, dysbiosis, antidysbiotic means.
Затзодефщитна aHeMiH (ЗДА) - одна з най-бшьш поширених патологш людини, вщ яко! по-терпае понад 1,5 млрд. людей [1, 2].
Встановлено, що ЗДА створюе в оргaнiзмi гшоксичний стан, в умовах якого розвиваються зaпaльно-дистрофiчнi процеси в багатьох органах i тканинах [3-5]. Не е виключенням в цьому плат i печiнкa [6-8]. За умов гшокси знижуеться бюсинтез АТФ, що негативно впливае на майже усi бiологiчнi процеси, яю вимагають енергетич-них витрат [9].
З шшого боку, стан гшокси створюе сприят-ливi умови для росту анаеробних бaктерiй, серед яких е значна кiлькiсть умовно патогених, в тому числi грам-негативних, що продукують кишко-вий ендотоксин (лiпополiсaхaрид) [10].
Розвиток на цш пiдстaвi дисбiозу е патогене-тичною основою виникнення цшо! низки нешфе-кцiйних хвороб (ожирiння, неалкогольного стеа-тогепатиту, цукрового дiaбету 2 типу, атеросклерозу та шш1) [11].
Мета дано1 роботи. Визначення стану пе-чiнки за експериментально! затзодефщитно! анеми та дослiдження можливостi !! профшакти-ки за допомогою стоматогенного антидисбютич-ного засобу орального гелю «Квертулш», який мiстить бюфлавонощ кверцетин, пребютик шу-лiн та цитрат кальщю [12].
Материали та методи досл1дження. Заль
зодефiцитну анемiю (ЗДА) вщтворювали у щурiв (лiнiя Вютар, самицi, 4 мiс., середня жива маса 200 г), яких утримували на нашвсинтетичному залiзо-дефiцитному рацiонi [13]. Всього було ви-користано в дослад 21 щура, яких було подшено на 3 рiвнi групи: 1 -а - iнтактнi (контроль, норма), яю отримували стандартний ращон, 2-а i 3-я отримували залiзодефiцитний рацiон. Щурi 3-о! групи щоденно отримували аплшаци на слизову облонку порожнини рота 0,5 мл гелю квертулша. В робот використовували гель квертулша виро-бництва НВА «Одеська бютехнолопя» згiдно з ТУ У 20.4-13903778-032:2012, висновок МОЗУ № 05.03.02-07/50925 вщ 29.05.2012 р.
Тривалють дослщу становила 22 днi, пiсля чого здшснювали евтаназiю тварин пiд тюпента-ловим наркозом (20 мг/кг) шляхом тотально! кровотечi iз серця. Отримували кров, сироватку кровi, печiнку.
В кровi визначали вмiст еритроцитiв, лейкоцита, гемоглобiну, лейкоцитарну формулу [14]. В сироватщ кровi визначали актившсть аланшт-рансамiнази (АЛТ) [15] i лужно! фосфатази (ЛФ)
[16]. В гомогенап печiнки визначали активнiсть лiзоциму (показник неспецифiчного iмунiтету)
[17], уреази (маркер мшробного обсiменiння)
[18], еластази (маркер запалення) [16], лужно! фосфатази (показник холестазу) [16], антиокси-дантного фермента каталази [16] та вмют малонового дiальдегiду (МДА) як кшцевого продукту перекисного окислення лшщв i показника про-цесiв запалення i дистрофi! [16].
За сшввщношенням активностi каталази i вмi-сту МДА розраховували антиоксидантно-прооксидантний iедекс АП1 [16], а за сшввщношенням вщносних активностей уреази i лiзоцима розраховували ступiнь дисбюза за Левицьким [19].
Статистичну обробку результата досл> дження проводили у вщповщносп до [20].
Результати та 1х об^ворення. В таблиц 1 представлено склад стандартного полусинтетичного ращону [13] та склад затзодефщитного рацiону (ЗДР), в якому iз мiнерально! сумiшi виключили солi залiза (замiнили на карбонат кальщю).
Таблиця 1
Склад стандартного i залподефщитного ращону (в г)
Компонент Стандартний ращон Зал1зо-дефщитний рацюн (ЗДР)
Крохмаль кукурудзяний 310 610
Соевий шрот 150 150
Овальбумш 50 50
Цукор-рафшад 50 50
Олiя соняшникова 50 50
Вггамшна сумш 10 10
Мшеральна сумш 40 -
Мiнерaльнa сумiш без зал1за - 40
В таблищ 2 показано розвиток зашзодефщи-тно! анеми, про що свщчать зниження числа ери-троцитiв, лейкоцитiв та вмюту гемоглобiна. З на-ведених даних видно, що оральнi аплiкацi! геля квертулша суттево пiдвищують гематологiчнi показники ^вень гемоглобiна навiть вище нор-ми).
В таблищ 3 представлено результати визна-чення в печiнцi активносп уреази, лiзоцима та ступеня дисбюзу. Видно, що за умов ЗДА дещо зростае рiвень уреази (однак р>0,05) i достовiрно (в 3,3 разiв) знижуеться активнiсть лiзоциму (показник неспецифiчного iмунiтету), що дае зрос-тання ступеня дисбiозу в печшщ майже у 5 разiв.
Оральнi аплiкацi! квертулiна знижують актившсть уреази вдвiчi та шдвищують активнiсть ль зоцима у 2,5 разiв, що в кiнцевому шдсумку пов-нiстю нормалiзуе ступiнь дисбюзу.
В таблищ 4 представлено результати визна-чення в печiнцi бiохiмiчних маркерiв запалення (МДА i еластаза) i холестазу (ЛФ). Видно, що за умов ЗДА достовiрно зростають усi вищезазна-ченi показники, яю свiдчать про розвиток в печь нцi явищ гепатопатi! з наявшстю холестазу. Ап-лiкацi! квертулiну знижують щ показники, при-чому рiвень МДА та еластази достовiрно (майже до норми).
Таблиця 2
Вплив гелю «Квертулш» на показники кровi щурiв, як отримували ЗДР (М±т, п=5)
№№ пп Групи Гемоглобш, г/л Еритроцити Лейкоцити, г/л
1 1нтактш 160,0±8,5 6,3±0,2 11,3±2,3
2 ЗДР 133,5±14,6 4,5±1,0 2,6±0,3
р>0,05 р<0,05 р<0,01
3 ЗДР + гель «Квертулш» 187,0±18,9 р>0,3; р1<0,05 5,6±0,2 р<0,05; р1>0,05 4,8±1,5 р<0,05; р1<0,05
Примiтка : р - в поршнянш з гр. 1; р1 -в пор1внянш з гр. 2.
Таблиця 3
Вплив гелю «Квертулш» на актившсть уреази, лiзоциму i ступiнь дисбiозу в печшщ щурiв з ЗДА (М±т, п=5)
№№ пп Групи Уреаза, мк-кат/кг Шзоцим, од/кг Ступгнь дисбюзу, од.
1 1нтактш 0,54±0,23 120±12 1,0±0,2
2 ЗДА 0,79±0,17 36±9 4,9±0,3
р>0,05 р<0,01 р<0,01
3 ЗДА + гель «Квертулш» 0,40±0,13 р>0,05; р1>0,05 89±7 р<0,05; р!<0,01 1,0±0,3 р=1,0; р!<0,01
Примi тка : див. табл. 2.
Таблиця 4
Вплив гелю «Квертулш» на рiвень маркер1в запалення та холестазу в печiнцi щурiв з ЗДА (М±т, п=5)
№№ пп Групи МДА, ммоль/кг Еластаза, мк-кат/кг ЛФ, мк-кат/кг
1 1нтактш 78,0±3,2 204,0±12,5 1,97±0,31
2 ЗДА 88,6±2,3 269,9±16,5 3,03±0,25
р<0,05 р<0,05 р<0,05
3 ЗДА + гель «Квертулш» 81,5±2,1 р>0,3; р1<0,05 229,3±10,9 р>0,05; р1<0,05 2,65±0,16 р<0,05; р1>0,05
Примi тка : див. табл. 2.
В таблищ 5 показана актившсть каталази та антиоксидантно-прооксидантного iндекса АП1 в печшщ щурiв, якi отримували ЗДР. Видно, що актившсть каталази мало змшюеться за умов ЗДА, однак iндекс АП1 достовiрно знижуеться, що свщчить про порушення балансу антиоксида-нтно! та прооксидантно! систем на користь
останньо!. Аплiкацi! квертулiну суттево пщвищують рiвень АП1 практично до норми.
Розвиток гепатопати у щурiв з ЗДА шдтвер-джуеться даними визначення «печшкових» мар-керiв у сироватцi кровi (табл. 6). Видно, що дос-товiрно (на 37 %) зростае актившсть АЛТ i на 81 % - актившсть ЛФ. Оральш аплшаци квертулша
достовiрно (майже до норми) знижують актив-нiсть АЛТ, але мало впливають на рiвень ЛФ.
Таким чином, проведене нами дослщження показало значний негативний вплив ЗДА на стан печшки, зокрема, на И антимшробну функщю
[21], про що свiдчать значне зниження активнос-т лiзоцима i майже 5-разове збшьшення ступеня дисбiозу в печiнцi. Як наслюдок цього вщбува-еться розвиток запально-дистрофiчних i холеста-тичних процешв в паренхiмi печiнки.
Таблиця 5
Вплив гелю «Квертулш» на активн1сть каталази та шдекс АП1 в печшщ щур1в з ЗДА (M±m, п=5)
№№ пп Групи Каталаза, мкат/кг АП1
1 1нтактш 5,90±0,07 0,76±0,02
2 ЗДА 5,77±0,11 р>0,2 0,65±0,02 р<0,01
3 ЗДА + гель «Квертулш» 6,00±0,04 р>0,05; р1<0,05 0,74±0,03 р>0,3; р1<0,05
Примiтка : див. табл. 2.
Таблиця 6
Вплив гелю «Квертулш» на р1вень «печшкових» маркер1в в сироватщ кров1 щур1в з ЗДА (M±m, п=5)
№№ пп Групи АЛТ, мк-кат/л ЛФ, мк-кат/л
1 1нтактш 0,38±0,03 1,55±0,09
2 ЗДА 0,52±0,03 р<0,01 2,81±0,20 р<0,01
3 ЗДА + гель «Квертулш» 0,41±0,02 р>0,3; рг<0,01 2,64±0,27 р<0,05; р!>0,3
Примiтка : див. табл. 2.
Можна вважати, що в патогенезi розвитку гепатопати на тт ЗДА головну роль вiдiграe дисбюз, оскшьки квертулiн, як один iз найактив-нiших антидисбiотичних засобiв здшснюе гепа-топротекторну дiю, в значнш мiрi впливаючи не тiльки на гематолопчш показники, але й на стан мшробюценозу та на розвиток запальних проце-сiв в печшщ.
Проведена робота може бути основою для подальших клiнiчних дослiджень, оскшьки гель «Квертулш» мае дозвш МОЗУ на використання в якосп профшактичного засобу.
Висновки. 1. У щурiв з ЗДА розвиваеться в печшщ дисбюз ^ як наслiдок, гепатопапя з холе-стазом.
2. Стоматогенна профшактика з використан-ням антидисбiотичного засобу «Квертулш» здшснюе гепатопротекторну дда за умов ЗДА.
Список лШератури
1. Орлов Ю. П. Метаболизм железа в биологических системах (биохимические, патофизиологические и клинические аспекты) / Ю. П. Орлов, В. Т. Долгих // Биомедицинская химия. - 2007. - т. 53, в. 1. - С. 2538.
2. Матасар I. Вплив незбалансованого харчуван-ня на розвиток зал1зодефщитних сташв у населення
Украши / I. Матасар, Н. Салш, Л. Врублевська // Лжи Украши. - 2002. - № 1. - С. 62-63.
3. Творогова М. Г. Железо сыворотки крови: диагностическое значение и методы исследования (обзор литературы) / М. Г. Творогова, В. Н. Титов // Лабораторное дело. - 1991. - № 9. - С. 4-10.
4. Серебровська Т. В. Вшьнорадикальш процеси за умов р1зного кисневого постачання оргашзму / Т. В. Серебровська, О. С. Сафронова, С. К. Гордш // Ф1-зюлопчний журнал. - 1999. - т. 45, № 6. - С. 92-104.
5. Юшков Б. Г. Система крови и адаптация организма к экстремальным воздействиям / Б. Г. Юшков // Вестник РАМН. - 2006. - № 3. - С. 3-6.
6. Влияние антиоксидантов на морфологическую структуру внутренних органов крыс при острой гипоксии / Т. Т. Накусов, Т. Х. Шортанова, И. Я. Конь [и др.] // Вопросы питания. - 2005. - т. 74, № 5. - С. 22-23.
7. Шортанова Т. Х. Антиоксидантное действие флавоноидов при острой гипоксии / Т. Х. Шортанова, Н. И. Самойлик // В кн. Труды Всероссийской конференции «Проблемы медицинской энзимологии». - М., 2002. - С. 231.
8. Смирнов О. А. Железо -регуляторный белок печени гепцидин и его место в системе врожденного иммунитета / О. А. Смирнов // РЖГГК. - 2010. - № 5. - С. 10-15.
9. Стан 1 способи фармаколопчно! корекци кис-незалежних процес1в у тканинах пародонта при три-
валому шобшзацшному стреа / Г. В. Опанасенко, Л. В. Братусь, Б. Л. Гавенаускас [та ш.] // Ф1з1олог1чний журнал. - 2013. - т. 59, № 1. - С. 17-24.
10. Рябиченко Е. В. Роль кишечной бактериальной аутофлоры и ее эндотоксина в патологии человека / Е. В. Рябичеснко, В. М. Бондаренко // ЖМЭИ. -2007. - № 3. - С. 103-111.
11. Пятая революция в медицине: О роли инфекций в патогенезе старения и хронических болезней человека / К. Алибек, Л. Гречаный, Т. Клименко [и др.] // Лкарська справа. - 2008. - № 1-2. - С. 3-30.
12. Квертулин. Витамин Р, пребиотик, гепатоп-ротектор / А. П. Левицкий, О. А. Макаренко, И. А. Селиванская [и др.]. - Одесса: КП ОГТ, 2012. - 20 с.
13. Эггум Б. Методы оценки использования белка животными / Б. Эггум. - М.: Колос, 1977. - 189 с.
14. Базарнова М. А. (ред.). Руководство по клинической лабораторной диагностике. Часть I / М. А. Базарнова. - К.: Вища школа, 1981. - С. 55.
15. Горячковский А. М. Клиническая биохимия в лабораторной диагностике [3-е изд.] / А. М. Горячковский. - Одесса: Экология, 2005. - 616 с.
16. Биохимические маркеры воспаления тканей ротовой полости: методические рекомендации / А. П. Левицкий, О. В. Деньга, О. А. Макаренко [и др.] -Одесса: КП ОГТ, 2010. - 16 с.
17. Левицкий А. П. Лизоцим вместо антибиотиков / А. П. Левицкий. - Одесса: КП ОГТ, 2005. - 74 с.
18. Гаврикова Л. М. Уреазная активность ротовой жидкости у больных с острой и одонтогенной инфекцией челюстно-лицевой области / Л. М. Гаврикова, И. Т. Сегень // Стоматология. - 1996. - Спецвыпуск. - С. 49-50.
19. Патент на корисну модель, Украша 43140, МПК (2009) G01N 33/48. Споаб оцшки ступеня дисбюзу (дисбактерюзу) орга^ i тканин / Левицький А. П., Деньга О. В., Селiвaнськa I. О. [та ш.]. - Опубл. 10.08.2009, Бюл. № 15.
20. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ «Статистика» / О. Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2002.
REFERENCES
1. Orlov Yu. G., Dolgikh V. T. Iron metabolism in biological systems (biochemical, patophysiologacal and clinical aspects). Biomeditsinskaya khimiya. 2007; 53(1): 25-38.
2. Matasar I., Salij N., Vrublevs'ka L. The influence of unbalanced nutrition on the development of asiderotic state of the population of the Ukraine. Liky Ukrai'ny. 2002; 9: 62-63.
3. Tvorogova M. G., Titov V. N. The serum iron: diagnostic significance and research methods (review). Laboratornoe delo. 1991; 9: 4-10.
4. Serebrovs'ka T. V., Safronova O. S., Gordij S. K. The free-radical processis at the different oxygen supplys of body. Fiziologichnyj zhurnal. 199; 45(6): 92-104.
5. Iushkov B. G. The blood system and the adaptation of organism to the extremal influence. Vestnik RAMN. 2006; 3: 3-6.
6. Nakusov T. T., Shortanova T. Kh., Kon' I. Ya. [i dr.]. The influence of antioxidants on the morphologi-
cal structure of internals of rats at acute hypoxia. Voprosy pitaniya. 2005; 74(5): 22-23.
7. Shortanova T. Kh., Samoilik N. L The antioxidant action of flavonoids at the extremely hypoxia. V kn. Trudy Vserossiiskoi konferentsii «Problemy meditsinskoi enzimologii». M., 2002: 231.
8. Smirnov O. A. The iron-regulator protein of liver hepcidin and his place in innate immunity. RZhGGK.2010; 5: 10-15.
9. Opanasenko G. V., Bratus' L. V., Gavenauskas B. L. [ta in.]. The state and the methods of pharmacological correction of oxygen-dependent processes in perio-dontal tissues at long immobilizing stress. Fiziologichnyj zhurnal. 2013; 59(1): 17-24.
10. Ryabichenko E. V., Bondarenko V. M. The role of the intestinal bacterial autoflora and its endotoxin in human pathology. JMEI. 2007; 3: 103-111.
11. Alibek K., Grechanyi L., Klimenko T. [i dr.]. The fifth revolution in medicine. The role of infections in the aging pathogenesis of man aging and chronic diseases. Likars'ka sprava. 2008; 1-2: 3-30.
12. Levitsky A. P., Makarenko O. A., Selivanskaya L. A. [i dr.]. Kvertulin. Vitamin P, prebiotik, gepatoprotektor ["Querthulin", Vitamin P, prebiotic, hepatoprotector]. Odessa, KP OGT, 2012: 20.
13. Eggum B. Metody otsenki ispol'zovaniya belka zhivotnymi [Methods to evaluate utilization of proteins by animal]. Moskva: Kolos, 1977: 189.
14. Bazarnova M. A. Rukovodstvo po klinicheskoy laboratornoy diagnostike [Manual of Clinical Laboratory Diagnostics]. Ch. 1. Kiyev, Vyshcha shkola,198: 55.
15. Goryachkovskiy A. M. Klinicheskaya biokhimiya v laboratornoy diagnostike [The clinical biochemistry in laboratorial diagnostics] [3rd ed.]. Odessa, Ekologiya, 2005: 616.
16. Levitsky A. P., Denga O. V., Makarenko O. A. [i dr.]. Biokhimicheskie markery vospaleniya tkaney rotovoy polosti: metodicheskie rekomendatsii [Biochemical markers of inflammation of oral cavity tissue: method guidelines]. Odessa, KP OGT, 2010:16.
17. Levitsky A. P. Lizotsym vmesto antibiotikov [Lysozyme instead of antibiotics]. Odessa, KP OGT, 2005: 74.
18. Gavrikova L. M., Segen L. T. Urease activity of oral liquid in patients with acute odontogenic infection of maxillo-facial part. Stomatologiya. 1996; The extra issue: 49-50.
19. Levitsky A. P., Denga O. V., Selivanskaya L. A.
[ta in.]. The method of estimation of the degree of dysbiosis (dysbacteriosis) of organs and tissues. Patent of Ukraine 43140. IPC (2009) G01N 33/48. Application number u 200815092. Date of filling: 26.12.2008. Publ.: 10.08.2009. Bul. № 15.
20. Rebrova O. Yu. Statisticheskiy analiz meditsynskikh dannykh. Primeneniye paketa prikladnykh program "Statistika" [Statistical analysis of medical data. Application of the software package "Statistics"]. Moskva, Media Sfera, 2002.
Hagiftmna 11.05.17
