CC BY
0
DOI: 10.24412/2409-6636-2024-13071
Стероидозависимая бронхиальная астма и генно-инженерная биологическая терапия: фокус на бенрализумаб
Н.П. Княжеская, A.C. Белевский, A.C. Качнова, Е.В. Сафошкина
Тяжелое течение бронхиальной астмы (БА) встречается у 5-20% пациентов. До появления клинических рекомендаций GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) 2023 г. одним из вариантов терапии, рекомендованной на ступени 5, было применение невысоких доз системных глюкокортико-стероидов (СГКС). Однако постоянное применение СГКС - это нежелательный вариант терапии БА в связи с высоким риском развития серьезных осложнений. Побочные эффекты такого лечения возникают довольно быстро и включают развитие стероидного диабета, васкулита, язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, катаракты, глаукомы, а также остеопороза, синдрома Иценко-Кушинга, миопатии, расстройства сна, депрессии, апатии, психозов и др. В последние годы документально подтверждена клиническая и молекулярная гетерогенность БА, требующая особого подхода в каждом конкретном случае. Выделяют Т2- и не-Т2-эндотипы БА. Поэтому выделение фенотипов/эндотипов тяжелой БА важно для индивидуального подхода к лечению таких пациентов. Одним из подходов является применение биологических препаратов, которые представляют собой высокоспецифичные антитела к ключевым молекулам воспаления. Эти препараты воздействуют непосредственно на иммунные механизмы, участвующие в развитии заболевания, что позволяет эффективно контролировать течение БА и снижать частоту обострений. Это способствует достижению лучшего контроля над заболеванием и минимизации риска развития обострений, ремоделирования дыхательных путей, а также снижению нежелательных побочных эффектов лечения, особенно СГКС. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы 5 иммунобиологических препаратов, применение которых относится к фенотип-/эндотип-обусловлен-ным методам терапии тяжелой БА. Это анти-^Е-терапия (IgE - иммуноглобулин Е), анти-ИЛ-4/ИЛ-13-терапия (ИЛ - интерлейкин), анти-ИЛ-5-терапия. Шестой препарат - тезепелумаб, не связан с определенным эндотипом БА. Значительный интерес представляет препарат бенрализумаб (Фазенра) - гуманизированное моноклональ-ное антитело, которое блокирует рецептор к ИЛ-5 на поверхности эозинофилов, снижая их уровень в мокроте и крови. Проведенные клинические исследования, в том числе у пациентов, длительно принимающих СГКС, подтвердили эффективность препарата: он способствует существенному уменьшению количества обострений БА и позволяет полностью отменить СГКС или значительно снизить их дозу.
Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, стероидозависимость, фенотипы, эндотипы, эозинофилы, интерлейкины, моноклональные антитела, таргетная терапия, анти-ИЛ-5-терапия, бенрализумаб.
Контроль бронхиальной астмы (БА) рассматривается как главная цель терапии этого заболевания и одновременно как важнейший маркер качества оказания медицинской помощи. Большинство пациентов с БА хорошо отвечают на терапию комбинацией ингаляционных глюкокор-тикостероидов (ИГКС) и длительнодействующих Р2-агонистов (ДДБА) и, в более тяжелых случаях, их сочетанием с длительнодействующими холи-
нолитиками или антагонистами лейкотриеновых рецепторов. При этом следует учитывать условия соблюдения оптимальной приверженности терапии и правильной техники ингаляции [1]. Но существует достаточно большое количество пациентов, у которых контроль над БА не достигается или достигается при максимально возможном объеме терапии. Таких больных относят к группе пациентов с тяжелой БА (ТБА) [2-5].
Надежда Павловна Княжеская - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва. Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва. Анастасия Станиславовна Качнова - врач аллерголог-иммунолог консультативно-диагностического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева" Департамента здравоохранения города Москвы. Елена Викторовна Сафошкина - врач-пульмонолог, соискатель ученой степени канд. мед. наук кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва.
Контактная информация: Княжеская Надежда Павловна, kniajeskaia@mail.ru
Тяжелая БА - форма заболевания, при которой, несмотря на адекватное лечение, сохраняются симптомы и признаки болезни. Больные ТБА - это гетерогенная группа пациентов с хроническим воспалением дыхательных путей, которое приводит к их гиперреактивности, вариабельной обструкции, респираторным симптомам и ограничениям физических возможностей. Такое определение ТБА было сформулировано без соотнесения со ступенями терапии [1, 2]. Но пациентов, которые постоянно получают системные глюкокортикостероиды (СГКС), что соответствует ступени 5, также следует отнести к группе с ТБА. В 2014 г. было опубликовано консенсус-ное определение ТБА, в котором проведено различие между неконтролируемой БА (difficult-to-treat severe asthma) и истинной ТБА (treatment resistant severe asthma), которая может быть трудной для лечения из-за модифицируемых факторов:
• неправильная техника ингаляции (до 80% пациентов);
• низкая приверженность лечению (до 50% пациентов);
• ошибочный диагноз БА;
• наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на течение БА;
• продолжающийся контакт с триггером (аллергеном при подтвержденной сенсибилизации, профессиональным триггером) [3-6].
Таким образом, к группе с трудной для контроля БА относятся пациенты с некомпенсированными сопутствующими заболеваниями, курящие, а также имеющие низкую приверженность терапии, или неправильно использующие лекарственные препараты, включая ошибки в использовании ингаляторов, или сохраняющие контакт с аллергенами [6, 7].
Всем пациентам с трудно поддающейся лечению БА необходимо проводить дополнительные исследования для подтверждения диагноза, выявления факторов, которые могут способствовать развитию симптомов или обострений и плохому качеству жизни, и принятия соответствующих мер. Если симптомы не исчезают или не уменьшаются в результате рекомендованной фармакотерапии БА, следует пересмотреть и подтвердить диагноз [8]. Как свидетельствуют результаты исследований, от 12 до 30% больных с диагнозом ТБА вообще не имеют этого заболевания [7].
Стероидозависимая БА также остается серьезной медицинской проблемой. Стероидозависи-мые пациенты - это те пациенты, которые вынуждены постоянно или длительными курсами (>3 курсов в год) принимать СГКС [9, 10]. Риск
развития нежелательных явлений увеличивается при интермиттирующем использовании СГКС (более 4 назначений в год) при БА [11, 12]. Чаще всего СГКС применяют в виде таблеток, реже - в виде инъекций, в том числе пролонгированных препаратов. Статистические данные свидетельствуют о том, что СГКС на постоянной основе принимают от 10 до 22% пациентов с ТБА [12-14]. Это сопровождается развитием многообразных побочных эффектов, причем неблагоприятное влияние СГКС зачастую выходит на первый план, преобладая даже над симптомами заболевания. В связи с этим разработка эффективных и безопасных подходов к ведению таких пациентов, а также снижение дозы СГКС или их отмена у больных стероидозависимой БА являются актуальной проблемой. Проведенный в российском исследовании анализ позволил выявить следующую причину стероидозависимости: это ошибочная диагностика стероидозависимой БА у взрослых - необходимо проводить дифференциальную диагностику с хронической обструк-тивной болезнью легких, дисфункцией голосовых связок, эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросс), астматическим вариантом узелкового периартери-ита, опухолями бронхов, бронхоэктазами, реже - с трахеобронхомаляцией, обструктив-ным бронхиолитом. У детей к этим диагнозам следует добавить муковисцидоз, врожденные аномалии верхних дыхательных путей, дисфункцию ресничек эпителия дыхательных путей и аспирацию инородных тел [15, 16]. Подавляющее большинство больных стероидозависи-мой БА получают СГКС вследствие ошибок в диагностике и лечении БА. В большинстве случаев у пациентов со стероидозависимой БА можно добиться полной отмены СГКС либо существенного снижения их дозы [16].
Таргетная терапия БА и возможность снижать дозу/отменять прием СГКС
Поиск новых путей решения в разработке эффективной помощи пациентам с ТБА, в том числе стероидозависимой, связан с изучением гетерогенной природы БА, что, в свою очередь, позволяет индивидуализировать лечение этого заболевания.
В последние годы документально подтверждена клиническая и молекулярная гетерогенность БА, требующая особого подхода в каждом конкретном случае. Выделяют Т2- и не-Т2-эндо-типы БА. При изучении Т2-эндотипа (эозино-фильного) типа воспаления была обнаружена роль определенных интерлейкинов (ИЛ), участвующих в этом воспалении. Т2-воспаление объ-
единяет в себе факторы адаптивного (Т-хелперы 2-го типа, Th2) и врожденного (врожденные лим-фоидные клетки 2-го типа (type 2 innate lymphoid cells, ILC2)) иммунитета [17-19]. Указанные типы клеток продуцируют основные Т2-цито-кины: ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-5. Один из самых частых фенотипов - это аллергическая БА, которая в большинстве случаев возникает в детском возрасте и ассоциирована с семейным анамнезом аллергических заболеваний (аллергический ринит, атопический дерматит, пищевая и лекарственная сенсибилизация). Для этого фенотипа характерны наличие аллергенов и гиперпродукция специфических иммуноглобулинов Е (IgE). Аллергический фенотип относится к Т2-эндо-типу [17-20].
Большинство из имеющихся на сегодняшний день таргетных (целевых) препаратов, или препаратов генно-инженерной биологической терапии, назначают только при Т2-эндотипе (ресли-зумаб, меполизумаб, дупилумаб и бенрализумаб) [21, 22]. И лишь один препарат, недавно зарегистрированный в России, предназначен для лечения ТБА независимо от фенотипа заболевания (тезепелумаб) [22, 23]. Но первым из семейства препаратов генно-инженерной биологической терапии был омализумаб (анти-IgE) для лечения аллергической ТБА [24].
Таким образом, большинство существующих на сегодняшний день биологических препаратов предназначены именно для популяции пациентов с Т2-опосредованным (эозинофильным) воспалением.
Пациенты со стероидозависимой БА
и таргетная терапия БА
Все пациенты с персистирующими симптомами или обострениями БА, несмотря на правильную технику ингаляции и хорошую приверженность лечению, соответствующему ступени 4, должны быть направлены к специалисту, занимающемуся экспертизой и лечением ТБА, для решения вопроса о назначении биологической (таргетной) терапии. До появления клинических рекомендаций GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) 2023 г. одним из вариантов терапии, рекомендованной на ступени 5, было применение невысоких доз СГКС. Следует отметить, что постоянное применение СГКС - наименее желательный вариант терапии БА в связи с высоким риском развития серьезных осложнений. Причем побочные эффекты такого лечения возникают довольно быстро (через 1-2 года постоянного приема препаратов) и включают развитие стероидного диабета, васкулита, язвенных пораже-
ний желудочно-кишечного тракта, катаракты, глаукомы, а также остеопороза, синдрома Ицен-ко-Кушинга, миопатии, расстройств сна, депрессии, апатии, психоза и др. [25-29]. Таким образом, бремя СГКС является большой проблемой в лечении ТБА. В связи с этим врач должен сделать всё возможное, чтобы пациент с БА либо вовсе не получал СГКС на постоянной основе, либо в крайнем случае принимал их в минимально необходимой дозе. Назначение СГКС должно быть решением консилиума врачей [2]. Однако в реальной клинической практике это решение принимает врач пульмонолог или аллерголог.
Анти-ИЛ-5-антитела. Интерлейкин-5 - это ключевой цитокин при эозинофильной БА, высвобождаемый №2 под действием аллергических стимулов и ILC2 под действием неспецифических раздражителей, включая патогены, пол-лютанты, табачный дым, механические и термические повреждающие факторы. Интерлейкин-5 привлекает эозинофилы в зону воспаления, активирует их и увеличивает их выживаемость. Эозинофильное воспаление является важным компонентом патогенеза БА. В эозинофилах содержатся медиаторы воспаления (такие как эй-козаноиды, лейкотриены, цитокины) и белковые гранулы (такие как эозинофильный катионный белок (eosinophilic cationic protein, ECP), эозино-фильная пероксидаза, эозинофильный нейро-токсин (eosinophil derived neurotoxin, EDN) и главный щелочной белок (major basic protein, MBP)) (рис. 1) [30].
В настоящее время разработаны 3 препарата моноклональных антител к ИЛ-5. Два из них -меполизумаб и реслизумаб - взаимодействуют со свободным ИЛ-5, бенрализумаб взаимодействует с а-цепью высокоаффинного рецептора для ИЛ-5 (рис. 2).
Бенрализумаб (Фазенра). Бенрализумаб представляет собой гуманизированное афукози-лированное (IgG1) моноклональное антитело к а-субъединице рецептора ИЛ-5. Последняя преимущественно экспрессируется на поверхности эозинофилов и базофилов. Афукозилирование константной области молекулы антитела бенра-лизумаба повышает ее сродство к Fc-рецептору на поверхности таких иммунных эффекторных клеток, как естественные киллеры, что облегчает протекание реакций стимулированной анти-телозависимой клеточно-опосредованной цито-токсичности (АЗКЦ). Бенрализумаб вызывает рекрутинг естественных киллеров к мишеням -эозинофилам (и базофилам), что напрямую индуцирует апоптоз посредством механизма стимулированной АЗКЦ. В результате этого удается избежать высвобождения токсических
=1
ТЗ
w
аз о
< сг
о ь о
143 о 143
ИЛ-5 представляет собой фактор выживания для активированных эозинофилов, продляющий иммунный ответ
Доклинические исследования позволяют предположить определенную роль ИЛ-5 в индуцировании гиперреактивности бронхов
ш
Гиперреактивность бронхов
Кровеносный сосуд
VCAM-1
Подготовка кровеносных сосудов для рекрутинга воспалительных клеток
Инфильтрация легочной ткани эозинофилами
Рис. 1. Интерлейкин-5 - основной цитокин, регулирующий функционирование эозинофилов [30]. ФНО - фактор некроза опухоли, ICAM-1 - intercellular adhesion molecule-1 (молекула межклеточной адгезии 1-го типа), VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1 (молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа), VLA-4 - very late activation antigen-4 (очень поздний антиген 4-го типа).
Я
"О
ш
3
■
"О
3
(Л (Л
Бронхиальная астма
> Связывается с ИЛ-5Ra
на поверхности эозинофилов
> Препятствует связыванию ИЛ-5 с рецептором на поверхности эозинофилов
> Посредством ЫК-клеток активирует АЗКЦ
и индуцирует прямую, быструю* и почти полную деплецию эозинофилов в периферической крови [31-35]
m
M-5Ra Привлечение
NK-клеток
АЗКЦ
Aктивный апоптоз эозинофилов
Бенрализумаб (МAT к ИЛ^а)
V
Aфукозилированный Fc-фрагмент [35]
NK-клетка
О
Эозинофил
Рис. 2. Механизм действия бенрализумаба: стимулированная антителозависимая клеточно-опосредован-ная цитотоксичность (АЗКЦ). * Бенрализумаб индуцирует апоптоз эозинофилов в пределах 6 ч in vitro [33], деплеция эозинофилов происходила в пределах 24 ч, по данным клинического исследования I фазы [32]. ИЛ-5Ra - а-субъединица рецептора ИЛ-5, МАТ - моноклональное антитело, Fc-фрагмент - fragment crystallizable (кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина), NK-клетки - natural killer cells (естественные клетки-киллеры).
медиаторов, таких как ECP или EDN [31, 36-38]. Бенрализумаб вызывает прямую, быструю и практически полную деплецию эозинофилов в крови; анализ образцов ткани дыхательных путей, мокроты и костного мозга подтвердил практически полную деплецию в этих клинически значимых тканях. Деплеция эозинофилов обратима после прекращения терапии бенрализума-бом [37].
Было проведено несколько важных клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность и безопасность препарата бен-рализумаб, в частности плацебоконтролируе-мые исследования SIROCCO и CALIMA, в которых приняли участие 374 медицинских центра [39, 40].
В исследовании CALIMA (303 медицинских центра) длительность лечения во всех группах составила 56 нед. Лечение бенрализумабом способствовало значительному уменьшению количества обострений, увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду у пациентов с уровнем эозинофилов >300 клеток/мкл. Важно отметить, что в обоих исследованиях была достигнута основная цель лечения - влияние бен-рализумаба на обострение БА. Частота обострений БА на фоне приема бенрализумаба снизилась на 28-36% в исследовании CALIMA и на 45-51% в исследовании SIROCCO в сравнении с плацебо. Побочные эффекты за период наблюдения были зарегистрированы у 75% участников всех групп. При этом в группе бенрализумаба их было меньше, чем в группе плацебо [39, 40]. Затем пациентам, участвовавшим в исследованиях CALIMA и SIROCCO, предложили принять участие в исследовании-продолжении BORA. Целью
этого исследования была оценка долгосрочной эффективности и безопасности препарата бенрализумаб (Фазенра). Исследование BORA проводилось в течение 56 нед у взрослых или 108 нед у подростков. Отмечен благоприятный профиль безопасности бенрализумаба, сопоставимый с плацебо [41, 42]. Оценка влияния бенрализумаба у пациентов со стероидозависимой ТБА проводилась в клиническом исследовании III фазы ZONDA [43]. Его целью было выяснить, может ли применение бенрализумаба в сравнении с плацебо обеспечить снижение дозы пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) у пациентов с эозинофильной ТБА без потери контроля над заболеванием. Снижение дозы пероральных ГКС в группе бенрализумаба к концу лечения составило 75%, а в группе плацебо - 25%. Кроме того, у 33-37% пациентов группы бенрализумаба было достигнуто 90% снижение дозы пероральных ГКС. В группе плацебо такой эффект отмечался только у 12% пациентов. Важно, что 52% пациентов полностью прекратили прием СГКС. Кроме того, бенрализумаб снижал и частоту обострений БА до 70% в сравнении с плацебо. Данное исследование представляется особенно важным, так как позволило открыть новую страницу в изучении стероидозависимой БА [43].
Возможность снижения поддерживающей дозы СГКС у стероидозависимых пациентов продемонстрирована в исследовании PONENTE [44]. Это многоцентровое открытое исследование IIIb фазы по оценке эффективности и безопасности снижения ежедневного приема СГКС после начала терапии препаратом бенрализумаб. Бен-рализумаб вводился подкожно в дозе 30 мг взрослым пациентам с эозинофильной ТБА, которые
длительное время принимали СГКС и высокие дозы ИГКС и ДДБА. Включенные в исследование PONENTE пациенты получали поддерживающую дозу СГКС >5 мг/сут преднизолона в течение не менее 3 мес и имели исходное количество эозинофилов в периферической крови >150 кле-ток/мкл или исходное количество эозинофилов <150 клеток/мкл с документированным их количеством >300 клеток/мкл за последние 12 мес. Период лечения состоял из 4-недельной индукционной фазы без корректировки дозы СГКС, фазы снижения дозы СГКС и 24-32-недельной поддерживающей фазы. Первичными конечными точками исследования были доля пациентов, достигших 100% снижения суточной дозы СГКС, и доля пациентов, сумевших полностью исключить СГКС или снизить их суточную дозу до <5 мг (дальнейшее ее снижение было невозможно из-за надпочечниковой недостаточности). В сравнении с другими опубликованными исследованиями в клиническом исследовании PONENTE был предусмотрен персонализированный график снижения дозы СГКС, что позволило быстрее уменьшать высокие дозы СГКС с последующей оценкой функции надпочечников с целью снижения риска надпочечниковой недостаточности. В исследовании PONENTE также была предусмотрена значительно более длительная поддерживающая фаза (примерно 24-32 нед по сравнению с 4 нед для опубликованных исследований других биологических препаратов), что позволяет оценить снижение дозы СГКС в долгосрочной перспективе. По результатам исследования, было достигнуто 100% снижение суточной дозы СГКС у 62% пациентов. Кроме того, у 81% пациентов было достигнуто 100% снижение суточных доз или снижена суточная дозировка до <5 мг/сут, если дальнейшее снижение было невозможно ввиду недостаточности надпочечников [45].
Результаты исследования PONENTE предоставили ценные рекомендации по снижению дозы пероральных ГКС, включая лечение надпо-чечниковой недостаточности.
При включении бенрализумаба в схему лечения ТБА отмечено значительное сокращение обострений заболевания, улучшение функции легких, снижение зависимости пациентов от постоянного приема пероральных ГКС, оказывающих существенное влияние на качество жизни [46]. Данные исследований и результаты реальной клинической практики подтверждают благоприятный профиль безопасности бенрализума-ба, сопоставимый с плацебо [43]. Бенрализумаб одобрен к применению у пациентов с ТБА с эози-нофильным фенотипом в качестве дополнитель-
ной поддерживающей терапии. Препарат доступен в виде раствора для подкожного введения с фиксированной дозой 30 мг в предварительно заполненном шприце. Введение бенрализумаба осуществляется по комфортной для пациента схеме - 3 первые дозы вводят 1 раз в 4 нед, последующие дозы вводят 1 раз каждые 8 нед.
Заключение
Лечение моноклональными антителами приводит к уменьшению симптомов БА, увеличению спирометрических показателей, снижению потребности в использовании препаратов неотложной терапии, повышению качества жизни пациентов, снижает риск развития обострений и госпитализаций. Особенно важно подчеркнуть безопасность всех известных в клинической практике таргетных препаратов в лечении ТБА. Отмечено также не только значительное сокращение обострений заболевания, но и значительное снижение зависимости пациентов от постоянного приема пероральных ГКС, оказывающих существенное влияние на качество жизни пациентов за счет формирующихся осложнений. Для понимания и изучения состояния пациентов, принимающих СГКС, необходимо создание регистра, который также будет способствовать выявлению и более качественному лечению пациентов, принимающих СГКС постоянно или длительными курсами.
Список литературы
1. Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA, Ai't-Khaled N, Bae-na-Cagnani CE, Bleecker ER, Brightling CE, Burney P, Bush A, Busse WW, Casale TB, Chan-Yeung M, Chen R, Chowdhury B, Chung KF, Dahl R, Drazen JM, Fabbri LM, Holgate ST, Kauff-mann F, Haahtela T, Khaltaev N, Kiley JP, Masjedi MR, Mohammad Y, O'Byrne P, Partridge MR, Rabe KF, Togias A, van Weel C, Wenzel S, Zhong N, Zuberbier T. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. The Journal of Clinical Allergy and Immunology 2010;126(5):926-38.
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2023. Available from: chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/ https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdf Accessed 2024 May 14.
3. Brusselle GG, Kraft M. Trustworthy guidelines on severe asthma thanks to the ERS and ATS. The European Respiratory Journal 2014 Feb;43(2):315-8.
4. Wechsler ME, Cox GP. Comment on: International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. The European Respiratory Journal 2014 Jul;44(1):267.
5. Hahn DL. Comment on: International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. The European Respiratory Journal 2014 Jul;44(1):266.
6. Chung KF. Managing severe asthma in adults: lessons from the ERS/ATS guidelines. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2015 Jan;21(1):8-15.
7. Aaron SD, Vandemheen KL, FitzGerald JM, Ainslie M, Gupta S, Lemiere C, Field SK, McIvor RA, Hernandez P, Mayers I,
Mulpuru S, Alvarez GG, Pakhale S, Mallick R, Boulet LP; Canadian Respiratory Research Network. Reevaluation of diagnosis in adults with physician-diagnosed asthma. JAMA 2017;317(3):269-79.
8. Wang E, Hoyte FC. Traditional therapies for severe asthma. Immunology and Allergy Clinics of North America 2016 Aug;36(3):581-608.
9. Bleecker ER, Menzies-Gow AN, Price DB, Bourdin A, Sweet S, Martin AL, Alacqua M, Tran TN. Systematic literature review of systemic corticosteroid use for asthma management. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2020 Feb;201(3):276-93.
10. Price DB, Trudo F, Voorham J, Xu X, Kerkhof M, Ling Zhi Jie J, Tran TN. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. Journal of Asthma and Allergy 2018 Aug;11:193-204.
11. Menzella F, Ghidoni G, Fontana M, Capobelli S, Livrieri F, Castagnetti C, Facciolongo N. The role of systemic corticoster-oids in severe asthma and new evidence in their management and tapering. Expert Review in Clinical Immunology 2021 Dec;17(12):1283-99.
12. Broder MS, Raimundo K, Ngai KM, Chang E, Griffin NM, Heaney LG. Cost and health care utilization in patients with asthma and high oral corticosteroid use. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2017 May;118(5):638-9.
13. Phipatanakul W, Mauger DT, Sorkness RL, Gaffin JM, Hol-guin F, Woodruff PG, Ly NP, Bacharier LB, Bhakta NR, Moore WC, Bleecker ER, Hastie AT, Meyers DA, Castro M, Fahy JV, Fitzpatrick AM, Gaston BM, Jarjour NN, Levy BD, Peters SP, Teague WG, Fajt M, Wenzel SE, Erzurum SC, Israel E; Severe Asthma Research Program. Effects of age and disease severity on systemic corticosteroid responses in asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017 Jun;195(11):1439-48.
14. Heffler E, Blasi F, Latorre M, Menzella F, Paggiaro P, Pelaia G, Senna G, Canonica GW; SANI Network. The severe asthma network in Italy: findings and perspectives. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2019 May-Jun;7(5):1462-8.
15. Фассахов Р.С., Решетникова И.Д. Стероидозависимая бронхиальная астма: рекомендации по ведению пациентов и снижению дозы системных глюкокортикостероидов. Пульмонология 2010;6:98-103.
16. Фассахов Р.С., Решетникова И.Д., Ильина Н.И., Петровский Ф.И., Огородова Л.М., Трофимов В.И., Черняк Б.А., Жестков А.В., Смирнов Н.А., Горшунова Н.А. Возможности контроля гормонозависимой бронхиальной астмы флутиказона пропионатом и сальметеролом/флутиказона пропионатом: по материалам российского многоцентрового исследования ГРОЗА. Пульмонология 2005;5:87-92.
17. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG, Li H, Li X, D'Agostino R Jr, Castro M, Curran-Everett D, Fitzpatrick AM, Gaston B, Jarjour NN, Sorkness R, Calhoun WJ, Chung KF, Comhair SA, Dweik RA, Israel E, Peters SP, Busse WW, Erzurum SC, Bleecker ER; National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2010 Feb;181(4):315-23.
18. Dahlen SE. Asthma phenotyping: noninvasive biomark-ers suitable for bedside science are the next step to implement precision medicine. Journal of Internal Medicine 2016 Feb;279(2):205-7.
19. Fajt ML, Wenzel SE. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: the next steps toward personalized care. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2015 Feb;135(2):299-310.
20. Chung KF. Defining phenotypes in asthma: a step towards personalized medicine. Drugs 2014 May;74(7):719-28.
21. Agache I, Beltran J, Akdis C, Akdis M, Canelo-Aybar C, Canonica GW, Casale T, Chivato T, Corren J, Del Giacco S,
Eiwegger T, Firinu D, Gern JE, Hamelmann E, Hanania N, Mäkelä M, Hernández-Martín I, Nair P, O'Mahony L, Papa-dopoulos NG, Papi A, Park HS, Pérez de Llano L, Posso M, Rocha C, Quirce S, Sastre J, Shamji M, Song Y, Steiner C, Schwarze J, Alonso-Coello P, Palomares O, Jutel M. Efficacy and safety of treatment with biologicals (benralizumab, dup-ilumab, mepolizumab, omalizumab and reslizumab) for severe eosinophilic asthma. A systematic review for the EAACI Guidelines - recommendations on the use of biologicals in severe asthma. Allergy 2020 May;75(5):1023-42.
22. Corren J, Parnes JR, Wang L, Mo M, Roseti SL, Griffiths JM, van der Merwe R. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. The New England Journal of Medicine 2017 Sep;377(10):936-46.
23. Emson C, Corren J, Salapa K, Hellqvist Ä, Parnes JR, Colice G. Efficacy of tezepelumab in patients with severe, uncontrolled asthma with and without nasal polyposis: a post hoc analysis of the phase 2b PATHWAY study. Journal of Asthma and Allergy 2021 Feb;14:91-9.
24. Pelaia C, Calabrese C, Terracciano R, de Blasio F, Vatrella A, Pelaia G. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Therapeutic Advances of Respiratory Disease 2018 Jan-Dec;12:1753466618810192.
25. Sullivan PW, Ghushchyan VH, Globe G, Schatz M. Oral cor-ticosteroid exposure and adverse effects in asthmatic patients. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2018 Jan;141(1):110-6.e7.
26. Volmer T, Effenberger T, Trautner C, Buhl R. Consequences of long-term oral corticosteroid therapy and its side-effects in severe asthma in adults: a focused review of the impact data in the literature. The European Respiratory Journal 2018 Oct;52(4):1800703.
27. Alfaedi SA, Kubbara MF, Alaithan AA, Alhudhaif HM, Al Abdullah AA, Sahool HM, Al Jawad MS, Almatar MA, Alnakh-li IR, Altawili MA. Beneath the surface: exploring hidden threats of long-term corticosteroid therapy to bone density. Cureus 2024 Feb;16(2):e55109.
28. Beltrani VS, Barsanti FA, Bielory L. Effects of glucocortico-steroids on the skin and eye. Immunology and Allergy Clinics of North America 2005 Aug;25(3):557-80.
29. Ularntinon S, Tzuang D, Dahl G, Shaw RJ. Concurrent treatment of steroid-related mood and psychotic symptoms with risperidone. Pediatrics 2010 May;125(5):e1241-5.
30. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nature Immunology 2015 Jan;16(1):45-56.
31. Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, Peng L, Andersson CK, Damschroder MM, Reed JL, Woods R, Dall'acqua WW, Stephens GL, Erjefalt JS, Bjermer L, Humbles AA, Gossage D, Wu H, Kiener PA, Spitalny GL, Mackay CR, Molfino NA, Coyle AJ. MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor a mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxici-ty function. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010 Jun;125(6):1344-53.e2.
32. Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G, Leigh R, Olivenstein R, Katial R, Busse WW, Wenzel S, Wu Y, Datta V, Kolbeck R, Molfino NA. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2013 Nov;132(5):1086-96.e5.
33. Dagher R. Poster presented at the 10th Biennial Symposium of the International Eosinophil Society (IES), 19-23 July 2017, Gothenburg, Sweden.
34. Tan L, Bratt JM, Godor D, Louie S, Kenyon NJ. Benralizumab: a unique IL-5 inhibitor for severe asthma. Journal of Asthma and Allergy 2016;9:71-81.
35. Eosinophils in health and disease. Lee JJ, Rosenberg HF, editors. London, UK: Academic Press; 2013: 587-91.
36. Kim JE, Lee DH, Jung K, Kim EJ, Choi Y, Park HS, Kim YS. Engineering of humanized antibodies against human interleu-kin 5 receptor alpha subunit that cause potent antibody-de-
pendent cell-mediated cytotoxicity. Frontiers in Immunology 2021 Jan;11:593748.
37. Pham TH, Damera G, Newbold P, Ranade K. Reductions in eosinophil biomarkers by benralizumab in patients with asthma. Respiratory Medicine 2016 Feb;111:21-9.
38. Sridhar S, Liu H, Pham TH, Damera G, Newbold P. Modulation of blood inflammatory markers by benralizumab in patients with eosinophilic airway diseases. Respiratory Research 2019 Jan;20(1):14.
39. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, Sproule S, Gilmartin G, Aurivillius M, Werkström V, Goldman M; SIROCCO study investigators. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticoster-oids and long-acting ß2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2016 Oct;388(10056):2115-27.
40. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, Ferguson GT, Busse WW, Barker P, Sproule S, Gilmartin G, Werkström V, Aurivillius M, Goldman M; CALIMA study investigators. Benralizumab, an anti-inter-leukin-5 receptor a monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2016 Oct;388(10056):2128-41.
41. Busse WW, Bleecker ER, FitzGerald JM, Ferguson GT, Barker P, Sproule S, Olsson RF, Martin UJ, Goldman M; BORA study investigators. Long-term safety of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from
the BORA phase 3 extension trial. The Lancet. Respiratory Medicine 2019;7:46-59.
42. Jackson DJ, Korn S, Mathur SK, Barker P, Meka VG, Martin UJ, Zangrilli JG. Safety of eosinophil-depleting therapy for severe, eosinophilic asthma: focus on benralizumab. Drug Safety 2020 May;43(5):409-25.
43. Nair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P, Barker P, Sproule S, Ponnarambil S, Goldman M; ZONDA Trial Investigators. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. The New England Journal of Medicine 2017 Jun;376(25):2448-58.
44. Menzies-Gow A, Corren J, Bel EH, Maspero J, Heaney LG, Gurnell M, Wessman P, Martin UJ, Siddiqui S, Garcia Gil E. Corticosteroid tapering with benralizumab treatment for eosi-nophilic asthma: PONENTE trial. ERJ Open Research 2019 Sep;5(3):00009-2019.
45. Menzies-Gow A, Gurnell M, Heaney LG, Corren J, Bel EH, Maspero J, Harrison T, Jackson DJ, Price D, Lugogo N, Krein-dler J, Burden A, de Giorgio-Miller A, Padilla K, Martin UJ, Garcia Gil E. Oral corticosteroid elimination via a personalised reduction algorithm in adults with severe, eosinophilic asthma treated with benralizumab (PONENTE): a multicentre, open-label, single-arm study. The Lancet. Respiratory Medicine 2022 Jan;10(1):47-58.
46. Bleecker ER, Wechsler ME, FitzGerald JM, Menzies-Gow A, Wu Y, Hirsch I, Goldman M, Newbold P, Zangrilli JG. Baseline patient factors impact on the clinical efficacy of benrali-zumab for severe asthma. The European Respiratory Journal 2018 Oct;52(4):1800936.
Steroid-dependent Asthma and Genetically-engineered Biologic Drugs: Focus on Benralizumab
N.P. Knyazheskaya, A.S. Belevskiy, A.S. Kachnova, and E.V. Safoshkina
Severe asthma occurs in 5-20% of patients. Before the advent of Global Initiative for Asthma 2023 clinical guidelines, one of the treatment options recommended at step 5 was the use of low-dose systemic corticosteroids. However, the constant use of systemic glucocorticoids is an undesirable option for the treatment of asthma due to the high risk of developing serious complications. Moreover, the side effects of such treatment occur quite quickly with the development of steroid diabetes, vasculitis, ulcerative lesions of gastrointestinal tract, cataract, glaucoma, as well as ostheoporosis, Itsenko-Cushing syndrome, myopathy, sleep disorders, depression, apathy, psychosis, etc. In recent years, the clinical and molecular heterogeneity of asthma has been documented, requiring a special approach in each specific case. There are T2 and non-T2 endotypes of asthma. Therefore, the identification of phenotypes/endotypes of severe asthma is important for an individualized approach to the treatment of such patients. One of them is the use of biological drugs, which are highly specific antibodies to key molecules of inflammation. These drugs act directly on the immune mechanisms involved in the disease development, which makes it possible to effectively control the course of asthma and reduce the frequency of exacerbations. This allows to achieve a better control over the disease and minimize the risks of exacerbations, airway remodeling, and reduce unwanted side effects of treatment, especially with systemic glucocorticosteroids. Currently, 5 immunobiological drugs from the group of phenotype/endotype-de-pendent methods of treating severe asthma are registered in Russia. These include anti-immunoglobulin E therapy, anti-interleukin (IL)-4/13 therapy and anti-IL-5 therapy. The sixth drug is tezepelumab, which is not associated with a specific asthma endotype. Benralizumab (Fasenra) is especially interesting, which is a humanized monoclonal antibody that blocks the receptor of IL-5 on the surface of eosinophils, reducing their level in the sputum and blood. Clinical studies, including in patients taking systemic steroids for a long time, have confirmed the drug effectiveness in significantly reducing the number of exacerbations of asthma and completely eliminating or significantly reducing the dose of systemic glucocorticosteroids.
Key words: severe asthma, steroid dependence, phenotypes, endotypes, eosinophils, interleukins, monoclonal antibodies, targeted therapy, anti-interleukin-5 therapy, benralizumab.
