CC BY
99
Стереотипы в лечении ХОБЛ
и их преодоление:
уроки исследования UPLIFT
З.Р. Айсанов
Хроническая обструктивная болезнь легких
(ХОБЛ) - заболевание, сложное по своей патофизиологии и морфологии и поэтому многообразное по своим клиническим и функциональным проявлениям. Это единственная патология среди основных причин заболеваемости и смертности, распространенность которой и летальность при которой продолжают возрастать.
В рекомендациях Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD) [1] отмечается, что основными задачами лечения ХОБЛ являются уменьшение симптоматики, предотвращение прогрессирования заболевания, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни, профилактика и лечение осложнений и обострений, а также снижение смертности. Эти задачи должны быть достигнуты с минимальными нежелательными явлениями от лечения. Терапия ХОБЛ базируется на контроле симптоматики и ставит своей целью уменьшение проявлений обструкции и снижения легочной функции.
Скорость снижения респираторной функции с течением времени служит основным показателем прогрессирования ХОБЛ. Изменение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) обычно выбирается в качестве конечной точки или исхода в рандомизированных контролируемых исследованиях, проводящихся для оценки способности фармакотерапии модифицировать естественное течение ХОБЛ. К сожалению, на сегодняшний день в проспективных исследованиях большинство фар-макотерапевтических вмешательств не показали способности замедлять снижение легочной функции у больных ХОБЛ [1].
Выбор конечных точек (основной и дополнительных) является важным аспектом при планировании клинических исследований. Европейским респираторным обществом (ERS) и Американским торакальным обществом (ATS) создана специальная совместная рабочая группа по критериям эффективности и конечным точкам [2]. Поскольку одной из целей проведения клинических исследований является регистрация показаний к назначению препарата, то регулирующие органы рекомендуют использовать строго определенные конечные точки в качестве критериев эф-
Заурбек Рамазанович Айсанов - профессор, зав. отделом клинической физиологии и клинических исследований НИИ пульмонологии ФМБА.
фективности при проведении регистрационных исследований [3].
При проведении ретроспективного анализа 52-недельного плацебоконтролируемого исследования было показано, что тиотропий (ингаляционный антихолинергичес-кий препарат с 24-часовым бронходилатационным эффектом), возможно, влияет на этот важный маркер - динамику ограничения воздушного потока с течением времени [4]. Учитывая важность этих результатов для прогноза при ХОБЛ, интерес представляет получение большого объема проспективных данных по влиянию фармакотерапии на скорость снижения легочной функции в рамках хорошо спланированного и длительного рандомизированного контролируемого исследования.
С целью получения таких данных было разработано и проведено одно из крупнейших исследований у больных ХОБЛ - UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium - Понимание потенциального долговременного воздействия тиотропия на функцию легких) [5]. По своему дизайну исследование было проспективным двойным слепым контролируемым с параллельными группами. Оно состояло из 2-недельной вводной фазы, 4-летнего лечебного периода и периода последующего наблюдения длительностью 30 дней. В исследование было включено 5993 пациента с ХОБЛ, которых наблюдали в 490 исследовательских центрах 37 стран. Пациенты рандомизировались в две группы (соотношение 1 : 1), в одной из которых во время лечебного периода к обычной терапии добавляли тиотропий, а в другой - плацебо (рис. 1). В качестве основной конечной точки (критерия эффективности тиотропия) было выбрано влияние на скорость снижения ОФВ1 у больных ХОБЛ, которым была разрешена любая сопутствующая терапия в соответствии с современными рекомендациями за исключением других антихолинергичес-ких препаратов.
Планировалось, что реализация такого дизайна исследования позволит освободиться от тех негативных стереотипов, которые сформировались по отношению к результатам крупных клинических исследований, проведенных в последние годы у пациентов с ХОБЛ.
Стереотип № 1: “Больные, включенные в крупные исследования, не отражают общую популяцию пациентов, и поэтому полученные результаты не могут быть применены в повседневной практике”.
Вводная фаза 2 нед Период лечения 4 года (48 мес) Период наблюдения 30 дней
Тиотропий один раз в день Отмена тиотропия Ипратропий 4 раза/сут
Допускается применение всех ранее назначенных препаратов, воздействующих на систему дыхания (за исключением ингаляционных антихолинергических препаратов)
♦ ♦ ♦ »
Плацебо один раз в день
Скрининг
День 1 Рандомизация
День 30
Каждые 4 года Конец
6 мес Конец исследования наблюдения
Спирометрия + + оценка по шкале SGRQ
Спирометрия + + оценка по шкале SGRQ
Спирометрия + + оценка по шкале SGRQ
Спирометрия + + оценка по шкале SGRQ
Спирометрия + + оценка по шкале SGRQ
Спирометрия + + оценка по шкале SGRQ
Оценка выживаемости
Рис. 1. Дизайн исследования UPLIFT.
Основным критическим аргументом в отношении результатов клинических исследований является то, что включенные в эти исследования больные часто не отражают общую популяцию, а являются искусственно отобранной группой. Эта группа может в значительной степени отличаться от генеральной совокупности больных ХОБЛ вследствие строгих критериев отбора (исключение некоторых сопутствующих заболеваний и отдельных препаратов, используемых для лечения основной и сопутствующей патологии и т.д.).
При разработке исследования UPLIFT были учтены эти факторы, и был предложен протокол, в максимальной степени отражающий ведение пациентов в повседневной клинической практике. Исследователям была предоставлена практически полная свобода в применении той терапии, которую они сочтут нужной (за исключением назначения других антихолинергических препаратов). Таким образом, в данном исследовании не было искусственно сформированных субпопуляционных групп и назначения таких лечебных режимов, которые не проводятся в условиях повседневной клинической практики.
Стереотип № 2: “Клинические исследования проводятся преимущественно в ведущих клиниках наиболее развитых стран, и их результаты трудно применимы во врачебной практике для всего остального мира”.
Исследование UPLIFT было глобальным и по своим масштабам, и по географии. Подобные исследования проводятся с целью получения результатов, которые могли бы стать применимыми повсеместно. Именно поэтому в него были включены пациенты, представляющие различные
страны, континенты, климатические зоны, расовые и этнические группы, благодаря чему его результаты могут быть применимы для всей генеральной совокупности больных ХОБЛ.
Были установлены различия в восприимчивости к эффектам курения табака у пациентов различных расовых групп. Более низкие пред- и постбронходилатационные показатели ОФВ1 (в % от должных величин) по отношению к интенсивности курения наблюдались среди лиц азиатской и африканской рас по сравнению с европейской расовой группой. Индекс восприимчивости - снижение пост-бронходилатационного ОФВ1 по отношению к интенсивности курения (рис. 2) - составил для азиатской, африканской и европейской рас соответственно -1,63, -1,57 и -1,46 (р < 0,05). Значимых корреляций между индексом курения и ОФВ1 (пред- и постбронходилатационными пока-
Индекс восприимчивости -4 -3 -2-10 1
Предбронхо- дилатационный ОФВ! Постбронхо- дилатационный ОФВ! і і і г 1 ■ 1 Азиатская Африканская Европейская Азиатская Африканская Европейская
1 ■ 1 1 п 1 1 ■ 1 Г 1 ■ 1 1 ■ 1 1 1 ■ 1
Рис. 2. Индекс восприимчивости к курению (снижение ОФВ1, в % от должного, по отношению к стажу курения, пачек-лет) у различных расовых групп.
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов в зависимости от пола и статуса курения
Характеристики Курильщики (n = 1825) Бывшие курильщики (n = 4167) Всего (n = 5992)
мужчины женщины мужчины женщины мужчины женщины
Количество 1242 (68%) 583 (32%) 3231 (78%) 936 (22%) 4473 (75%) 1519 (25%)
Возраст, годы 61,9 59,6 66,4 64,6 65,1 62,7
ОФВД л 1,27 0,96 1,13 0,84 1,17 0,89
ОФВД % от должного 40,5 41,7 38,6 39,3 39,1 40,2
ФЖЕЛ*, % от должной 2,97 2,11 2,78 1,96 2,83 2,02
Стаж курения, пачек-лет 52,8 42,1 50,8 39,9 51,4 40,7
Оценка качества жизни по БОІ^**, баллы 46,2 49,9 44,6 47,9 45,1 48,7
* Постбронходилатационные показатели.
** Вопросник клиники святого Георгия.
Обозначения: ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких.
зателями) не отмечалось как в общей популяции, так и в каждой из расовых групп.
Исходные характеристики включенных пациентов представлены в табл. 1. Вошедшие в исследование мужчины были в среднем незначительно старше женщин. Женщины и мужчины имели одинаковые показатели легочной функции, несмотря на больший стаж курения и более низкое качество жизни у мужчин.
В обеих группах была достаточно высокой доля пациентов, исходно принимавших р2-агонисты длительного действия (ДД) - 60% и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) - 62% (табл. 2). Кроме того, большинство (57%) пациентов со II стадией ХОБЛ получали ИГКС, несмотря на отсутствие общепризнанного мнения о целесообразности применения этих препаратов на ранних стадиях заболевания.
Стереотип № 3: “В клинические исследования включаются больные ХОБЛ, у которых отсутствует обратимость обструкции по данным спирометрических бронходилата-ционных тестов. Однако из практической деятельности хорошо известно, что существует большое количество больных ХОБЛ с обратимой обструкцией”.
Таблица 2. Исходное использование лекарственных препаратов у пациентов
Лекарственные препараты (% пациентов) Группа тиотропия (n = 2986) Группа плацебо (n = 3006)
Любые респираторные препараты 93 93
Антихолинергические препараты короткого действия 45 44
р2-агонисты короткого действия 69 68
р2-агонисты ДД* 60 60
ИГКС* 62 62
Теофиллин 28 29
Системные глюкокортикостероиды 8 8
Муколитики 7 7
Антагонисты лейкотриенов 3 3
Кислород 2 2
* В форме монотерапии или в комбинации.
До последнего времени ХОБЛ характеризовалась как болезнь с преимущественно необратимой бронхиальной обструкцией. Методологические аспекты проведения бронходилатационных тестов (класс и доза бронходилата-торов, время проведения повторного теста, ингаляционная техника, период вымывания для минимизации остаточных эффектов предшествующей бронходилатационной терапии) [6], а также критерии восприимчивости к эффектам бронходилататоров были причинами противоречий в интерпретации и классификации обратимости обструкции.
В исследовании UPLIFT спирометрия проводилась с использованием идентичного оборудования и программного обеспечения, данные передавались дистанционно в течение 24 ч для централизованного контроля качества. Информация по качеству проведения спирометрических исследований была опубликована в открытых источниках [7].
Ответ ОФВ1 на ингаляцию бронходилататоров короткого действия оценивался с применением трех альтернативных критериев положительного теста на обратимость, опубликованных на сегодняшний день: прирост >12% и >200 мл [8-10], прирост >15% от исходного показателя [11, 12], прирост >10% от должных величин [13-15].
Следует отметить, что это было одно из первых исследований у больных ХОБЛ, в котором в таких масштабах была опробована новая методология бронходилатационного теста - максимизация бронходилатации (рис. 3). Она заключалась в том, что после проведения исходной спирометрии пациент ингалировал 80 мкг ипратропия, а через 60 мин пациент получал 4 ингаляционные дозы сальбута-мола - 400 мкг. Через 30 мин после ингаляции сальбутамо-ла (т.е. через 90 мин после ингаляции ипратропия) проводилась повторная спирометрия. В результате использования такой схемы теста на обратимость был получен значительный прирост ОФВ1 (23,6%) и других спирометрических показателей в ответ на ингаляцию бронходилататоров (рис. 4) [16].
Несмотря на существенный прирост ОФВ1, процент пациентов с положительным ответом различался в зависимости от того, какие критерии обратимости были использованы. В исследуемой когорте 65,6% пациентов достигли
Исходная Н Ипратропий Сальбутамол Постдозовая
спирометрия цВ (80 мкг) (400 мкг) спирометрия
і
1
1 ч
><-
30 мин
і
1-й день, рандомизация
Время
Максимизация бронходилатации
Исследуемый препарат
Исходная Ипратропий Сальбутамол Постдозовая
спирометрия спирометрия
1
1
1 ч
30 мин
і
30-й день
и каждые 6 мес в течение 4 лет
Время
Рис. 3. Схема проведения бронходилатационного теста (максимизация бронходилатации).
критерия >15% прироста ОФВ1, 53,9% - наиболее часто используемого критерия - прироста >12% и >200 мл. Феномен парадоксального бронхоспазма (снижение ОФВ, >12% и >200 мл) отмечался очень редко (0,24% случаев).
Результаты исследования UPLIFT позволили получить принципиально новые данные по распространенности и природе обратимой обструкции у больных ХОБЛ. Один из важнейших выводов состоит в том, что выраженность и распространенность бронходилатационного ответа у исследуемой популяции выше, чем ожидалось. Эти данные заставляют по-новому оценить фактор обратимости обструкции при ХОБЛ и значимость бронходилатационного теста для дифференциальной диагностики бронхиальной астмы и ХОБЛ.
Стереотип № 4: “Никакая фармакотерапия не способна влиять на прогрессирование ХОБЛ и модифицировать течение заболевания”.
В ключевых положениях GOLD (2008 г.) указывается, что “никакой из существующих лекарственных препаратов при длительном применении не может замедлять прогрессирующее снижение функции легких при ХОБЛ (уровень доказательности А)” [1], т.е. ни одно терапевтическое вмешательство не доказало своей эффективности в отношении повышенной скорости снижения легочной функции, являющейся кардинальным признаком естественного течения ХОБЛ. Отрицательная динамика функции легких, обычно измеряемая по скорости снижения ОФВ1, отмечается и в норме. У здоровых людей после достижения 25-летнего возраста скорость снижения ОФВ1 составляет 25-40 мл/год, а у больных ХОБЛ - 40-80 мл/год [17].
В исследовании UPLIFT в группе тиотропия отмечались более высокие показатели предбронходилатационного ОФВ1, и разница по сравнению с группой плацебо в различных временных точках колебалась от 87 до 103 мл (рис. 5). Однако скорость падения легочной функции (угол наклона
кривых) была примерно одинаковой в группе тиотропия и группе плацебо. При этом показатели ОФВ1 в группе тиотропия, увеличившись на 30-й день, снижаются до исходного уровня лишь по окончании 48-месячного лечебного периода. Таким образом, у пациентов фактически наблюдается 4-летний перерыв в процессе неуклонного снижения легочной функции, в течение которого после начального подъема показатели так и не снижаются ниже исходного уровня, а лишь возвращаются к нему. Похожая динамика характерна и для постбронходилатационного ОФВ1 в течение 4 лет: угол наклона кривых, а значит и скорость снижения ОФВ1 в группах достоверно не отличались.
Очевидно, что в условиях, когда в качестве сопутствующего лечения разрешена практически любая фармакотерапия и большое количество пациентов в обеих группах принимали ИГКС и р2-агонисты ДД, терапевтический эф-
■ Исходно ■ После бронходилатации
р < 0,0001
16,2%*
п = 5944 п = 5944 п = 5919
п = 5909 п = 5909 п = 5817
ОФВ! ФЖЕЛ ЖЕЛ
Рис. 4. Спирометрические показатели исходно и после бронходилатации (через 90 мин после ингаляции ипратропия и через 30 мин после ингаляции сальбута-мола). ЖЕЛ - жизненная емкость легких.
1,5 -
1,4-
Ч1 ,з -
ш е О 1,2 - * *
1 '
1,1 - —
1,0 -
ОФВ1 после приема бронхолитика,
" различия между группами 47-65 мл
(п = 2516) ' (п = 2374)
(п = 2494) (п = 2363)
ОФВ-, до приема бронхолитика, 'различия между группами 87-103 мл
оч-
1
—I----------------------------------------------------------------------------1-1-1-1-1-г-
12 18 24 30 36 42 48
| Время, мес
30-й день (стабильные значения)
Рис. 5. Динамика ОФВ1 до и после применения бронхолитиков (* - р < 0,0001 по сравнению с группой плацебо). В анализ были включены пациенты, у которых через 30 дней были приемлемыми не менее трех результатов спирометрии.
фект исследуемого препарата может быть замаскирован. В связи с этим интересным представлялся субпопуляцион-ный анализ данных тех пациентов, которые не получали ИГКС и р2-агонистов ДД исходно и во время проведения исследования (табл. 3). У этих пациентов скорость снижения предбронходилатационного ОФВ1 в группах отличалась статистически недостоверно, в то время как пост-бронходилатационный ОФВ1 в группах тиотропия и плацебо демонстрировал статистически значимые различия.
В исследовании, где были разрешены любые изменения терапии в ходе лечебного периода, возможно, что некоторые из пациентов, исходно не принимавших ИГКС и р2-агонистов ДД, стали их принимать в ходе исследования. В то же время часть больных, получавших терапию ИГКС/р2-агонистами ДД, могла отказаться от этого лечения. В связи с этим весь лечебный период для каждого из пациентов был разделен на 6-месячные сегменты, во время которых пациент принимал либо не принимал эти препараты. Если суммировать данные по всем сегментам, во время которых пациенты принимали ИГКС или р2-агонисты ДД, то не наблюдается статистически значимых различий между группами по скорости снижения как предбронходи-
латационного, так и постбронходилатационного ОФВ1 (табл. 4). Однако анализ данных тех сегментов времени, в течение которых пациенты не принимали ИГКС/р2-агонис-ты ДД, показывает статистически достоверное различие между группами тиотропия и плацебо по скорости снижения постбронходилатационного ОФВ1 (р = 0,008). Таким образом, апостериорный анализ позволил оценить “чистый” эффект терапии тиотропием и выявить значимое положительное влияние этого препарата на скорость снижения постбронходилатационного ОФВ1.
Принципиальное значение имеет субпопуляционный анализ данных пациентов со II стадией ХОБЛ. Это достаточно ранняя стадия заболевания, и анализ полученных данных может дать ответ на вопрос о том, как рано следует начинать терапию и является ли она более эффективной при раннем начале. То, что достоверные данные о влиянии тиотропия на темпы снижения легочной функции получены именно при II стадии ХОБЛ (табл. 5 и 6), а скорость снижения ОФВ1 максимальна именно при этой стадии заболевания, служит серьезным аргументом в пользу раннего начала терапии с целью модифицировать течение заболевания.
Таблица 3. Скорость снижения ОФВ1 у пациентов, не использовавших ИГКС и р2-агонистов ДД
Скорость снижения ОФВ1, мл/год Группа тиотропия Группа плацебо Различие (тиотропий - плацебо) р
Предбронходилатационный ОФВ1 Постбронходилатационный ОФВ1 32 39 38 47 -6 -7 0,085 0,048
Таблица 4. Апостериорный анализ скорости снижения ОФВ1 в зависимости от применения ИГКС/р2-агонистов ДД
Скорость снижения ОФВ1, мл/год Прием ИГКС/Р2-агонистов ДД Группа тиотропия Группа плацебо р
Предбронходилатационный ОФВ1 Да 29 28 0,59
Нет 33 39 0,13
Постбронходилатационный ОФВ1 Да 40 40 0,88
Нет 39 49 0,008
Таблица 5. Скорость снижения предбронходилатационного ОФВ, при различных стадиях ХОБЛ
Стадия ХОБЛ по GOLD Скорость снижения ОФВ1, мл/год
группа тиотропия группа плацебо различие (тиотропий -- плацебо) Р
II 35 37 -3 0,32
III 27 26 1 0,65
IV 20 9 11 0,13
Таблица 6. Скорость снижения постбронходилатационного ОФВ, при различных стадиях ХОБЛ
Стадия ХОБЛ по GOLD Скорость снижения ОФВ1, мл/год Р
группа тиотропия группа плацебо различие (тиотропий -- плацебо)
II 43 49 -6 0,02
III 39 38 0 0,88
IV 32 23 9 0,24
Исследование иРЫРТ не только позволило отойти от стереотипов в оценке клинических исследований и их результатов. Важным вкладом данного проекта в формирование современных представлений о ХОБЛ стало получение в условиях, близких к повседневной клинической практике, принципиально новых данных по целому ряду ключевых проблем:
• доказательство возможности модифицировать естественное течение ХОБЛ;
• высокая распространенность обратимой обструкции при ХОБЛ и ее зависимость от методологии проведения и интерпретации бронходилатационного теста;
• доказательство эффективности и целесообразности раннего применения базисной антихолинергической терапии;
• возможность достижения устойчивого улучшения легочной функции и качества жизни, снижения риска обострений и связанных с ними госпитализаций, а также снижения летальности.
Список литературы
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2008. http://www.goldcopd.org
2. Cazzola M. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. P. 416.
3. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry-computerized systems used in clinical trials (http://www.fda.gov/ora/ compliance_ref/bimo/ffinalcct.htm). Date last accessed: 30.03.2009.
4. Anzueto A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. V. 18. P 75.
5. Tashkin D.P et al. // N. Engl. J. Med. 2008. V 359. P 1543.
6. Tashkin D.P // Drug Therapy for Asthma: Research and Clinical Practice. Lung Biology in Health and Disease / Eds. J.W. Jenne, S. Murphy. N.Y.: Marcel Dekker, Inc., 1987. P 535-613.
7. Decramer M. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 178. (Meeting Abstracts, April 1, 2008). P A145.
8. American Thoracic Society. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies // Amer. Rev. Respir Dis. 1991. V 144. P 1202.
9. Pellegrino R. et al. // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. P 948.
10. Tashkin D., Kesten S. // Chest. 2003. V. 123. P 1441.
11. Criteria for the assessment of reversibility in airways obstruction. Report of the Committee on Emphysema, American College of Chest Physicians // Chest. 1974. V. 65. P. 552.
12. [The COMBIVENT Inhalation Solution Study Group] // Chest. 1997. V. 112. P 1514.
13. Anthonisen N.R., Wright E.C. // Amer Rev. Respir. Dis. 1986. V. 133. P. 814.
14. Eliasson O., Degraff A.C. Jr. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1985. V. 132. P. 858.
15. Brand PL. et al. // Thorax. 1992. V. 47. P 429.
16. Tashkin D.P et al. // Eur Respir J. 2008. V. 31. P 742.
17. Wise R.A. // Amer. J. Med. 2006. V. 119. № 10A. P S4. y
Книги Издательского дома “АТМОС
Эмфизема легких: Монография / Под ред. Аверьянова A.B. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. серии Чучалин А.Г.)
Вторая монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с эмфиземой легких. Исчерпывающе представлены такие разделы, как эпидемиология, факторы риска, молекулярные основы развития заболевания, его системные эффекты, клинические проявления болезни, диагностика и дифференциальная диагностика, исследование респираторной функции и визуализация, лечение. Представлено описание гетерогенных форм эмфиземы легких - у больных хронической обструктивной болезнью легких, с дефицитом а^антитрипсина, синдромом Маклеода, в детской популяции, старческой эмфиземы. В монографии обсуждаются современные технологии хирургического лечения эмфиземы, включая трансплантацию и эндобронхи-альную редукцию объема легких. 136 с., ил.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, патофизиологов, клиницистов.
30
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
www.atmosphere-ph.ru
