CC BY
39
Рефераты
Эффективность тиотропия у больных ХОБЛ при применении в течение 4 лет
Н.А. Вознесенский
НИИ пульмонологии ФМБА России
По данным проспективных исследований глюкокортикостероиды (ГКС), антихо-линергические препараты (АХП) короткого действия и N-ацетилцистеин не способны замедлять снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх), который служит маркером прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В настоящее время такой эффект доказан лишь для прекращения курения.
Тиотропий (Спирива) является ингаляционным АХП длительного действия и обеспечивает по крайней мере 24-часовое улучшение бронхиальной проходимости и уменьшение гиперинфляции легких у больных ХОБЛ. В клинических исследованиях длительностью от 6 нед до 12 мес было показано улучшение под влиянием тио-тропия переносимости физических нагрузок, качества жизни, а также уменьшение диспноэ и частоты обострений у пациентов с ХОБЛ. Ретроспективный анализ данных исследований продолжительностью 1 год позволил предположить, что тиотропий способен замедлять падение ОФВ1. Это послужило основанием для проведения исследования UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium), в котором изучалось влияние 4-летней терапии тиотропием на скорость снижения ОФВ1 и клинические параметры у больных ХОБЛ.
Дизайн исследования
Международное многоцентровое исследование UPLIFT было рандомизированным двойным слепым плацебоконтролиру-
Лечебное дело 4.2008-
емым с параллельными группами; пациенты набирались в 490 центрах 37 стран мира.
Критериями включения были: возраст старше 40 лет, стаж курения >10 пачек-лет и установленный диагноз ХОБЛ от средне-тяжелой до крайне тяжелой стадии — пост-бронходилатационный ОФВ1 <70% от должного и отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <0,7. Основными критериями исключения служили: наличие бронхиальной астмы, обострение ХОБЛ или респираторная инфекция в течение последних 4 нед, резекция легких в анамнезе, длительная кислородотерапия и серьезные сопутствующие заболевания, которые могли бы повлиять на результаты исследования.
Первичной конечной точкой была скорость снижения пребронходилатационного (измерялся утром до приема всех бронхо-дилататоров) и постбронходилатационного (после приема исследуемого препарата, ип-ратропия и сальбутамола) ОФВ1 по сравнению с ОФВ1 на 30-й день терапии. Вторичными конечными точками были скорость снижения ФЖЕЛ, качество жизни, обострения ХОБЛ и обусловленные ими госпитализации, летальность от всех причин.
После вводного периода пациентов ран-домизировали в группу тиотропия или плацебо. Тиотропий (18 мкг) или плацебо ин-галировали 1 раз в сутки с помощью Хан-дихалера. Во время исследования разрешалось использовать любые лекарственные препараты (включая Р2-агонисты короткого и длительного действия, ИГКС и тео-
Эффективность тиотропия у больных ХОБЛ
филлины), кроме других ингаляционных АХП. Программы отказа от курения были предложены всем пациентам перед началом исследования, а в дальнейшем на каждом визите оценивался статус курения.
На протяжении 4 лет пациенты посещали клинику каждые 3 мес (первый визит — через 1 мес после рандомизации). Спирометрия проводилась на первых 2 визитах, затем каждые 6 мес и через 1 мес после завершения лечебного периода. Перед проведением спирометрии отменяли исследуемый препарат (за 24 ч) и другие бронходилатато-ры (в соответствии с продолжительностью их действия). После проведения преброн-ходилатационной спирометрии пациенты ингалировали исследуемый препарат, затем 80 мкг ипратропия и через 60 мин — 400 мкг сальбутамола; исследование повторяли через 30 мин.
Качество жизни оценивали по вопроснику клиники св. Георгия каждые 6 мес, неблагоприятные события (НС) — на каждом визите. Обострение определяли как появление или усиление более чем 1 симптома (кашель, мокрота, гнойный характер мокроты, одышка), которое продолжается как минимум 3 дня и требует применения антибиотиков или системных ГКС.
Результаты
Характеристики групп
В исследование были рандомизированы 5993 человека (2987 — в группу тиотропия и 3006 — в группу плацебо). Через 2 года продолжали участвовать в исследовании 4383 человека (73%), через 3 года — 3891 (65%), а через 45 мес - 3569 (60%). Медиана длительности лечения составила 1436 дней в группе тиотропия и 1435 — в группе плацебо. Выбыло ранее 45 мес лечения достоверно больше пациентов из группы плацебо (44,6%), чем из группы тиотропия (36,2%, р < 0,001). Большинство выбытий из исследования в обеих группах было связано с НС.
Исходные характеристики групп достоверно не различались. Средний возраст пациентов составил 65 ± 8 лет, мужчин было 75%, продолжали курить к началу исследования 30%. Пребронходилатационный ОФВх в среднем равнялся 1,1 ± 0,4 л (39% от должного), постбронходилатационный ОФВ1 - 1,32 ± 0,44 л (48% от должного), средний прирост ОФВ1 после максимальной бронходилатации — 23 ± 18%.
По классификации GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) II, III и IV стадии ХОБЛ были диагностированы у 46, 44 и 9% пациентов. Исходный пребронходилатационный ОФВ1 в среднем был ниже у пациентов, досрочно выбывших из исследования, чем у завершивших весь лечебный период (37 против 41% от должного, p < 0,001).
Исходно получали какие-либо респираторные лекарственные препараты более 90% пациентов. Когда-либо за время исследования использовали ингаляционные ГКС (ИГКС) 74% пациентов, ß2-агонисты длительного действия — 72%, их фиксированную комбинацию — 46%.
Динамика легочной функции
Скорость снижения постбронходилата-ционного ОФВ1 была больше у пациентов, досрочно выбывших из исследования (55 ± 4 мл/год в группе тиотропия и 57 ± 4 мл/год в группе плацебо), чем у тех, кто полностью завершил лечебный период (38 ± 1 и 40 ± 1 мл/год).
Между группами не выявлено достоверных различий по скорости ежегодного снижения ОФВх и ФЖЕЛ (как до, так и после бронходилатации) от 30-го дня лечения до окончания исследования.
При лечении тиотропием к 30-му дню ОФВ1 и ФЖЕЛ достоверно выросли от исходного уровня и превышали его во всех дальнейших временных точках. По сравнению с группой плацебо в группе тиотропия
-Лечебное дело 4.2008
Рефераты
ОФВ1 до бронходилатации был больше на 87—103 мл (в разные временные интервалы), а после бронходилатации — на 47—65 мл (р < 0,001). После уравновешивания групп по различным параметрам результаты не изменились, а при анализе по подгруппам не было выявлено существенной гетерогенности эффекта тиотропия в зависимости от исходного ОФВ1, статуса курения, возраста и пола.
Различия по скорости снижения ОФВ1 в пользу тиотропия (40 ± 3 мл/год по сравнению с 47 ± 3 мл/год в группе плацебо, р = 0,046) были выявлены среди пациентов, которые не получали ИГКС и Р2-аго-нисты длительного действия (п = 1554). Среди больных, полностью завершивших исследование (п = 3421), медиана снижения пребронходилатационного ОФВ1 достоверно не различалась между группами тиотро-пия (15 мл/год) и плацебо (17 мл/год). Однако среди 3418 пациентов с технически приемлемыми данными постбронходила-тационной спирометрии отмечены достоверные различия в пользу тиотропия: медиана снижения постбронходилатационно-го ОФВХ составила 27 и 32 мл/год (р = 0,01).
Качество жизни
Достоверные различия в качестве жизни, обусловленные состоянием здоровья, наблюдались в пользу тиотропия во всех временных точках, в среднем составив 2,3 балла по вопроснику клиники св. Георгия (р < 0,001). Улучшение качества жизни на 4 балла и более по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у большей доли пациентов в группе тиотропия, чем в группе плацебо: через 1 год — 49 и 41%, через 2 года — 48 и 39%, через 3 года — 46 и 37%, через 4 года — 45 и 36% (р < 0,001 для всех сравнений). При этом по скорости снижения качества жизни (к концу исследования от точки 6 мес) достоверных различий между группами не выявлено.
Лечебное дело 4.2008-
Обострения
Терапия тиотропием была ассоциирована с достоверно большим временем до первого обострения ХОБЛ: медиана составила 16,7 мес по сравнению с 12,5 мес в группе плацебо. Аналогично и время до первой госпитализации в связи с обострением было больше в группе тиотропия.
Относительный риск как обострения ХОБЛ, так и госпитализации в группе тиотропия составил 0,86. В группе тиотро-пия среднее число обострений было на 14% меньше, чем в группе плацебо, — 0,73 против 0,85 на пациента в год (р < 0,001). Число обострений, приведших к госпитализации, было небольшим и не различалось между группами (0,15 и 0,16 на пациента в год).
Смертность
По протоколу систематически собирались сведения о летальных исходах среди пациентов (в том числе досрочно выбывших из исследования), которые произошли за время продолжения исследования (4 года), а также, по возможности, в течение 30 дней после окончания лечебного периода. В результате была доступна информация о витальном статусе 98% пациентов группы тиотропия и 97% — плацебо.
При включении в анализ всех пациентов, получивших хотя бы 1 дозу исследуемых препаратов, за период 4 года и 30 дней (1470 дней) умер 941 человек: 14,9% из группы тиотропия и 16,5% из группы плацебо. Отношение рисков (ОР) составило 0,89; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,79-1,02; р = 0,09.
За период анализа, предопределенный протоколом (1440 дней), умер 921 человек. Смертность составила 14,4% в группе тиотропия и 16,3% в группе плацебо, при этом различия по смертности в пользу тиотро-пия достигли степени достоверности: ОР 0,87; 95% ДИ 0,76-0,99.
Эффективность тиотропия у больных ХОБЛ
Неблагоприятные события
Безопасность препаратов оценивали, собирая сведения о НС за время лечебного периода (плюс 30 дней после его окончания). НС отмечены у 92,6% пациентов в группе тиотропия и у 92,3% — в группе плацебо, серьезные НС — у 51,6 и 50,2%, а фатальные НС - у 12,8 и 13,7% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,73-0,97).
Наиболее часто встречались НС со стороны дыхательной системы: обострения ХОБЛ — у 64,8% в группе тиотропия и 66,1% в группе плацебо (ОР 0,84; 95% ДИ 0,79—0,89), пневмония — у 14,5 и 13,9% (ОР 0,96; 95% ДИ 0,84—1,10) и диспноэ (ОР 0,75; 95% ДИ 0,65—0,86). Дыхательная недостаточность развилась у 88 больных, получавших тиотропий, и у 120 человек, принимавших плацебо (ОР 0,67; 95% ДИ 0,51—0,89). Относительный риск инфаркта миокарда в группе тиотропия составил 0,73 (95% ДИ 0,53—1,0), инсульта — 0,95 (95% ДИ 0,7—1,29). В группе тиотро-пия отмечались характерные для препарата нежелательные эффекты (сухость во рту, запоры).
Серьезные НС встречались преимущественно со стороны дыхательной и сердечнососудистой систем. Риск этих НС был меньше в группе тиотропия по сравнению с группой плацебо: ОР застойной сердечной недостаточности составил 0,59, обострения ХОБЛ — 0,84, дыхательной недостаточности — 0,69 (различия достоверны).
Обсуждение
В исследовании UPLIFT было доказано, что тиотропий (Спирива) оказывает долгосрочное положительное влияние на клиническое течение ХОБЛ за счет устойчивого улучшения функции легких, повышения качества жизни и уменьшения частоты обострений, хотя и без изменения темпов ежегодного снижения ОФВГ Эти положительные изменения тем более важны, что в группе сравнения пациенты получали со-
временную респираторную терапию, в том числе Р2-агонисты длительного действия и ИГКС.
В данном исследовании снижение ОФВ1 происходило существенно медленнее (пре-бронходилатационного ОФВ1 — в среднем на 30 мл/год, постбронходилатационного ОФВ1 — на 41 мл/год), чем в других проспективных исследованиях (EUROSCOP, ISOLDE, Lung Health Study II, BRONCUS), где этот показатель снижался на 44—57 мл/год в группах активной терапии и на 47—69 мл/год — в группах плацебо. Существует несколько возможных объяснений этому факту. Во-первых, в исследовании UPLIFT пациенты обеих групп получали активную лекарственную терапию, включавшую ИГКС и бронходилататоры длительного действия, а также им проводилось агрессивное лечение обострений ХОБЛ. Во-вторых, низкая скорость падения ОФВХ могла быть обусловлена большой долей участников, прекративших курить, — только 30% продолжали курение при включении в исследование (в других исследованиях их доля составляла 38—90%). Наконец, могли сказаться и различия в дизайне исследований, отборе пациентов и региональные факторы. При интерпретации результатов исследования UPLIFT необходимо учитывать, что в обеих группах больных ХОБЛ скорость снижения ОФВХ была сопоставима с таковой у здоровых некурящих людей или бывших курильщиков с лег-кой/среднетяжелой ХОБЛ.
Отсутствие различий между группами по скорости снижения ОФВХ может объясняться как отсутствием влияния тиотропия на этот параметр, так и другими причинами. Не исключено, что проводимая терапия ХОБЛ тормозит падение легочной функции, и усилить этот эффект смогут только вмешательства, стимулирующие регенерацию легочной ткани. В пользу этого предположения говорит высокая доля па-Лечебное дело 4.2008
Рефераты
циентов, использовавших респираторные лекарственные препараты, а также обнаруженные различия по скорости снижения ОФВХ в пользу тиотропия среди пациентов, не получавших ИГКС и Р2-агонисты длительного действия. Необходимо принять во внимание и высокую частоту преждевременных выбытий из исследования в группе плацебо, причем у выбывших пациентов отмечалась более тяжелая обструкция и быстрее снижалась легочная функция. Таким образом, в группе плацебо происходила селекция менее тяжелых пациентов, а этот эффект мог повлиять на результаты анализа.
Тиотропий увеличивал ОФВХ и ФЖЕЛ по данным спирометрии, проводившейся через 24 ч после приема последней дозы препарата. При этом улучшение легочной функции в группе тиотропия было сильнее, чем в группе сравнения, даже на фоне приема максимальных доз сальбутамола и ипратропия. Улучшение функциональных легочных показателей сопровождалось положительной клинической динамикой: улучшением качества жизни, а также снижением частоты обострений и увеличени-
ем времени до первого обострения по сравнению с плацебо.
Результаты исследования подтвердили ранее полученные данные о том, что лечение тиотропием сопровождается снижением риска неблагоприятных сердечных событий, а также дыхательной недостаточности.
Заключение
В исследовании UPLIFT было продемонстрировано, что назначение тиотропия больным ХОБЛ не замедляет ежегодное снижение ОФВг Вместе с тем длительное лечение тиотропием сопровождается выраженным улучшением легочной функции, которое поддерживается в течение 4 лет терапии, и позитивными клиническими эффектами: улучшением качества жизни, снижением риска обострений и смертности, а также уменьшением сердечно-сосудистой и респираторной заболеваемости (включая риск дыхательной недостаточности).
Tashkin D.P., Celli B., Senn S. et al.
A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med.
2008. V. 359. P. 1543-1554.
Журнал "ПСТМП и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
Всё о дыхании и аллергии
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге "Роспечати" в разделе "Журналы России".
Лечебное дело 4.2008
