CC BY
20
Современные достижения белорусской ЦД и мировой медицинской науки и практики
Степень поражения коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца: причинно-следственные связи
Астрейко А.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь
Astreika A.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2nd City Clinical Hospital, Minsk, Belarus
Degree of coronary artery defeat in patients with ischemic heart disease: causal-investigative relations
Резюме. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) имеет гетерогенную клиническую, а значит, и патоморфологическую картину. Классическим вариантом морфологического субстрата данной нозологии является атеросклеротическое поражение венечных артерий. Однако от чего зависит его характер и степень? В реальной практике врача соотношение клинических данных и морфологической основыi у пациента, страдающего ИБС, не всегда пропорциональны. Клинический вариант течения болезни определяет ее прогноз, который в свою очередь заставляет дифференцировать тактический подход клинициста по выбору метода диагностики и лечения. В работе предоставлен анализ мировых данных по проблематике биохимических маркеров поражения коронарных артерий, его типа и характера у пациентов, страдающих ИБС. Диагностические возможности клинико-лабораторных методов (определение цитокинового спектра С-реактивного белка, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, фосфолипаза А2), подтвержденные контрольным выполнением рентген-контрастной коронароангиографии, показали неоднозначные результаты. Ключевые слова.: ишемическая болезнь сердца, биохимические маркерыi, клинический вариант, атеросклеротическое поражение венечных артерий, тактический подход, цитокиновый спектр.
Медицинские новости. — 2020. — №6. — С. 9—12. Summary. Coronary heart disease has a heterogeneous clinical, and hence pathomorphology picture. The classic version of the morphological substrate of this nosology is atherosclerotic lesion of the coronary arteries. However, what determines its nature and degree? In real practice, the practitioner, the ratio of clinical data and morphological basis in a patient suffering from coronary artery disease is not always proportional. The clinical variant of the course of the disease determines its prognosis, which, in turn, forces us to differentiate the tactical approach of the clinician in choosing the diagnostic and treatment method. The paper provides an analysis of world data on the biochemical markers of coronary artery disease, its type and nature, in patients suffering from coronary heart disease. The diagnostic capabilities of clinical and laboratory methods (determination of the cytokine spectrum of CR, IL1, I-6, TNF -alpha, phospholipase A2) confirmed by the control X-ray contrast coronary angiography showed mixed results. Keywords: coronary heart disease, biochemical markers, clinical variant, atherosclerotic lesion of coronary arteries, tactical approach, cytokine spectrum. Meditsinskie novosti. - 2020. - N6. - P. 9-12.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает оставаться одной из нерешенных глобальных проблем современного здравоохранения, а за ее хронической формой тянется огромный шлейф последствий из медицинской и социальной составляющих. Необнадеживающая ежегодная мировая статистика не сводит данную нозологию с лидирующих позиций научной и практической проблематики. Республика Беларусь занимает шестое место в мире по заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии [3], а внутри страны статистические показатели смертности от болезней системы кровообращения (БСК) продолжают занимать лидирующие позиции.
Высокая распространенность ИБС среди популяции сегодня обусловлена наследственными факторами, метаболическими нарушениями, а также особенностями образа жизни (курение, нерациональное питание, гиподинамия, злоупотребление алкоголем), которые приводят к развитию артериальной
гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета и ожирения, способствующих развитию и прогрессированию ИБС.
Основное внимание кардиологии сегодня приковано к острым формам ИБС: острый коронарный синдром (ОКС) с подъемом и без подъема сегмента ST и, как следствие, инфаркт миокарда. Однако нужно понимать, что пациенты с такими нозологическими формами являются отчасти «упущенными» в отношении своевременной диагностики и вопросе предупредительного прогнозирования характера коронарного атеросклероза. Обращая внимание на качество жизни пациента с хронической формой ИБС, становится понятным, что не менее драматичное течение ИБС приобретает в условиях хронизации процесса. Сложившаяся ситуация вынуждает вести поиски способов более быстрой, а главное, общедоступной диагностики, прогнозирования и оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [17].
Одной из главных причин сердечно-сосудистых заболеваний в общем и
ишемической болезни сердца в частности является атеросклеротическое поражение коронарных артерий. Сегодня атеросклероз рассматривается не только и не столько как заболевание, обусловленное нарушениями функционирования липидотранспортной системы, но и как длительное, вялотекущее, хроническое воспаление сосудистой стенки с периодами стабильного течения и обострения процесса [28]. Вместе с тем, вопрос об этиологическом факторе, инициирующем воспаление, до сих пор остается предметом научных обсуждений [6, 11, 27, 28].
Исследования на популяционном уровне и прогностические шкалы, рассчитанные на основе полученных результатов, указывают на наличие различных факторов риска, способных как инициировать, так и ускорять развитие атеросклероза. Данные факторы риска классифицируются следующим образом.
1. Не модифицируемые: возраст, мужской пол, генетическая предрасположенность к атеросклерозу, генетические нарушения метаболизма (в первую очередь, нарушения в метаболизме липопротеинов).
Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики ЦД
2. Модифицируемые: главные (ги-перлипидемия, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, курение); второстепенные (гиподинамия, ожирение, гипергомоцистеинемия, хронический стресс, внутриклеточная инфекция (вирус простого герпеса, хламидии, цитомегало-вирус и др.)). Данные факторы риска прямо или опосредованно влияют на различные патогенетические механизмы развития атерогенеза. Однако не стоит забывать, что около 20% всех сосудистых событий происходит в отсутствие традиционных факторов риска, а половина из них - у лиц без выраженного нарушения липидного спектра [26, 33, 36].
Так или иначе, но общему количеству факторов риска отведена качественная роль катализаторов, а иногда и триггеров процесса атерогенеза, методом прямого воздействия на два ключевых компонента: эндотелий и систему клеточного иммунитета.
В условиях нормального физиологического функционирования эндотелий вырабатывает биогенные амины, которые, в свою очередь, берут на себя функцию регуляции процессов кровотока в органах и тканях. В рамках выполнения задачи по обеспечению нормализации кровотока эндотелий опосредованно ингибирует процессы тромбообразования и воспаления в сосудистой стенке: пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, экспрессию молекул адгезии, процессы адгезии и агрегации тромбоцитов на поверхности однослойного эпителия сосудистой стенки. В условиях фактического присутствия вышеуказанных факторов риска происходит существенное изменение параметров гемодинамики внутри сосуда артериального типа. Увеличение скорости потока, а также давления крови влечет за собой дисфункцию эндотелиальной стенки. Эндотелиальная дисфункция ускоряет процесс атерогенеза путем изменения фенотипа эндотелия с противоатероген-ного на проатерогенный.
Основным биогенным амином эндотелия является оксид азота N0 - это биогенный газ, который синтезируется из аргинина под воздействием N0-синтазы. Основной задачей, возлагаемой на оксид азота, является поддержание системной и локальной гемодинамики, снижение повышенного тонуса гладкой мускулатуры сосудистой стенки, и, как результат, обеспечение поддержания
уровня артериального давления в рамках нормального диапазона. Активация атерогенеза со стороны системы иммунитета происходит вследствие образования значительного количества иммунных комплексов (как реакция антиген-антитело на инициирующие факторы атеросклероза). Данные комплексы, не подвергаясь фагоцитозу, оседают на поверхности эндотелия, активируют комплемент по альтернативному пути с последующим повреждением сосудистой стенки и развитием васкулита [15]. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), содержащие окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и антитела к ним, обнаруживаются как в кровотоке, так и в атеросклеротической бляшке (АСБ) [15]. По провоспалительным и про-атерогенным свойствам они значительно превосходят окисленные ЛПНП [15]. Роль «дирижера» в сосудистом воспалении играют Т-лимфоциты [15]. Еще до отложения в стенке липидов Т-лимфоциты локализуются в зонах, подверженных гемодинамическому стрессу и предрасположенных к атеросклеротическому поражению, и их плотность возрастает по мере прогрессирования процесса [15].
Немаловажным фактором развития атерогенеза и тромбоза является действие тромбоцитов и прокоагулянтных компонентов крови [20]. Фибриноген может способствовать миграции глад-комышечных клеток и внеклеточному накоплению ЛПНП. Увеличенный уровень фибриногена повышает вязкость крови, что ведет к нарушению микроциркуляции и изменению напряжения сдвига, действующего на эндотелий, и к увеличению риска тромбозов [20]. По результатам некоторых исследований показано, что тромбоциты взаимодействуют с эндо-телиальными клетками и лейкоцитами и ускоряют высвобождение компонентов, приводящих к адгезии и трансмиграции моноцитов и лимфоцитов в сосудистую стенку [20]. Известно, что моноциты, преобразованные в макрофаги, в дальнейшем захватывают липопротеины с помощью скавенджер-рецепторов и превращаются в «пенистые клетки», составляя основу липидного ядра вновь образованной аСб. Макрофаги также способствуют образованию тромбов путем секреции тканевого фактора, особенно при наличии дисбаланса цитокинов в сторону увеличения провоспалительных
цитокинов, таких как TNF -а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, IFN-y и избыточного количества ингибитора тканевого активатора плаз-миногена-1 [20]. При взаимодействии тромбоцитов и лимфоцитов они образуют конъюгаты, что способствует адгезии лимфоцитов к эндотелию [20].
Воспалительная теория атерогенеза подтверждается обнаружением в крови больных сердечно-сосудистыми заболеваниями повышенной концентрации маркеров воспалительного ответа [1].
Дестабилизация АСБ, как патомор-фологический субстрат острой клинической формы ИБС, характеризуется резким увеличением активности хронического воспалительного процесса, что подтверждается увеличением уровня провоспали-тельных цитокинов. Данная лабораторная зависимость, как диагностический вариант широко дискутируется в научных кругах с той или иной формой положительного восприятия. Сегодня широкий интерес представляют уровень и структура цитоки-нового спектра у пациентов со стабильным течением хронической ИБС.
В настоящее время широко доступны различные методы диагностики характера и типа атеросклеротического поражения коронарных артерий. Подразделяя их по принципиальному характеру действия на две группы: инвазивные (коронароангио-графия (КАГ), внутрисосудистое ультразвуковое исследование, эластография, оптическая когерентная томография) и неинвазивные (эхокардиография, муль-тиспиральная компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, а также однофотонная эмиссионная томография), клиницист персонифицирует диагностическую тактику. Однако золотым методом диагностики по-прежнему называют инвазивную КАГ.
Внедрение в повседневную лечебную практику рентгенэндоваскулярных технологий в виде диагностической КАГ кроме первостепенного диагностического преимущества, имеют и свою дополнительную сторону. На первый взгляд, в распоряжении врача появился надежный метод верификации патоморфологического субстрата ИБС в виде атеросклеротического поражения субэпикардиальных коронарных артерий, с другой стороны - наличие данного метода предоставило клиницисту убедительные доказательства в частом отсутствии атеросклеротических изменений
Современные достижения белорусской ЬД и мировой медицинской науки и практики
у лиц с клиническими признаками ИБС. Обозначив тем самым группу пациентов, у которых ангиографическая картина несоизмеримо хуже клинического статуса, и наоборот, клинический статус указывает на вероятностное поражение коронарного русла в тот момент, когда артерии «чисты».
Оценка сердечно-сосудистого риска, которая базируется на выявлении традиционных факторов риска, обладает высокой прогностической значимостью на популяционном уровне, но в плане предсказания индивидуального риска оказывается малоинформативна [29].
При развитии ОКС показания к выполнению КАГ закреплены на уровне протокольной регламентации, и, безусловно, являются обязательным условием развития лечебно-диагностического сценария.
Как же быть с пациентами с хронической формой ИБС, попадающими под ограничения к проведению КАГ, а также больными молодого возраста и «плавающей» клиникой?
Данные обстоятельства наводят на мысль о необходимости поиска лабораторной верификации стадии атеро-генеза и характера атеросклеротического поражения. Кардиологическое общество врачей-специалистов сегодня нуждается в усилении лабораторной позиции пред-тестовой вероятности. В последние годы появился целый спектр новых биологических маркеров (биохимических, структурных, функциональных, генетических), но до сих пор нет единого мнения относительно области их применения и зоны ответственности в патогенезе атеросклероза. Не прекращается поиск новых маркеров, имеющих высокую диагностическую значимость при наличии у пациентов как нестабильной АСБ, так и критерия тяжелого мультифокального атеросклеротического поражения коронарного русла.
Изучается значение С-реактивного белка (СРБ), NTproBNP (предшественника мозгового натрийуретического пептида), про- и противовоспалительных цитокинов в развитии атеротромбоза [16].
Одним из наиболее изученных диагностических и прогностических биомаркеров воспаления считается СРБ. Он является представителем нескольких функциональных групп: медиаторов, транспортных белков, иммуномодуля-торов [18]. Выработка СРБ регулируется цитокинами, относящимися к семейству белков острой фазы воспаления [2, 12,
13]. Увеличение уровня СРБ у лиц, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, связывают с повышенным риском развития ОКС: содержание СРБ менее 1 мг/мл свидетельствует о низком, 1-3 мг/мл - о среднем и более 3 мг/мл -о высоком риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [16]. Повышение концентрации СРБ в крови более 5 мг/л может инициировать экспрессию Е-селектина и молекул межклеточной адгезии в эндотелиоцитах, что активизирует процессы атерогенеза и вызывает прогрессирование атеросклероза. Поэтому СРБ является не только значимым фактором воспаления, но и маркером нестабильности атеросклеро-тической бляшки, склонной к росту или разрыву. Мета-анализ 22 проспективных исследований позволил установить высокий риск развития сердечно-сосудистых событий на 45% у пациентов с повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (вчСРБ) [5, 7, 9, 35]. Использование вчСРБ позволило выявить увеличение уровня СРБ даже в пределах, которые ранее интерпретировались как нормальные, что связано с повышением риска развития сердечнососудистого события. Его концентрация растет прямо пропорционально тяжести коронарного стеноза, связана с увеличением количества стенозов и разрывов в бляшках [7]. В контексте проблемы ОКС из показателей воспаления патогенетически значимыми являются сывороточные уровни СРБ. Определение указанных параметров, с учетом фазности патологического процесса при ишемии и некрозе миокарда, имеет несомненное диагностическое и прогностическое значение [4].
Однако, несмотря на первостепенную диагностическую значимость, существует ряд проблем, связанных с использованием СРБ в диагностике и прогнозировании, так как концентрация СРБ повышается в ответ на любое тканевое повреждение и локальное воспаление. Это должно учитываться при интерпретации клинико-лабораторных данных в каждом конкретном случае [24].
Исследования в области молекулярной биологии позволили получить убедительные доказательства участия цитокинов в процессе формирования и дестабилизации атеросклеротиче-ской бляшки. Цитокины - это пептиды, которые опосредуют межклеточные взаимодействия через специфические
рецепторы на клеточной поверхности [21]. Цитокины секретируются преимущественно иммунокомпетентными клетками организма (Т-лимфоцитами, макрофагами и моноцитами), но также и другими клетками (кардиомиоцитами, эндотелио-цитами, фибробластами и др.). Цитокины подразделяются на несколько семейств: интерлейкины (синтезируются преимущественно клетками системы иммунитета), интерфероны (цитокины с противовирусной активностью), факторы некроза опухолей (цитокины с цитотоксической активностью), колониестимулирующие факторы, гемопоэтические цитокины [34]. Стоит отметить, что сложность иммунного ответа при атеросклерозе состоит в неоднозначности эффектов цитокинов. Они могут оказывать прямо противоположные эффекты: либо про-атерогенный, либо атеропротекторный. Провоспалительными и, следовательно, проатерогенными считаются фактор некроза опухоли, различные интерлей-кины (ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18) [14]. В свою очередь, противовоспалительными - ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР [14]. К настоящему моменту проведено значительное количество исследований по изучению уровней цитокинов при ОКС. Так, обнаружено увеличение концентрации ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда. [8]. Хотя в широком перечне литературных источников нет единого мнения о том, является ли повышение уровня таких показателей, как СРБ, ИЛ-6, ФНО-а и других про- и противовоспалительных цитокинов отражением какого-либо конкретного нозологического статуса, стадии атерогенеза или степени атеросклеротического поражения коронарного русла, работа в данном направлении продолжает активно вестись.
По другому вектору идут разработки мультимаркерного подхода с последующим предложением по формированию интегрированного биомаркера О-Вю) для неинвазивной оценки риска наличия и выраженности коронарного атеросклероза.
В течение 2011-2013 годов было обследовано 502 пациента, поступивших в стационар Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава России, из которых 70,7% составили мужчины (355 человек) и 29,3% - женщины
Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики
(147 лиц). Средний возраст обследованных - 61,2±9,4 года. Анализ проводили в 3 группах: без коронарного атеросклероза ^=0), с коронарным атеросклерозом любой тяжести ^>0) и выраженным атеросклерозом коронарных артерий ^>35). На основании предварительного анализа математических моделей, включающих визуальные и биохимические маркеры и их сочетания, были выбраны наиболее значимые показатели, составившие интегрированный биомаркер. Значение нВЮ >4 баллов с чувствительностью 87,9% позволяет выявлять пациентов с коронарным атеросклерозом, тогда как 1-В10 >9 баллов со специфичностью 79,8% позволяет исключить лиц без признаков атеросклероза коронарных артерий [10].
Поскольку большинство из проведенных исследований были ориентированы на определение уровня того или иного биомаркера у пациента с острыми формами ИБС, возникает логичный интерес в определении маркеров воспаления у пациентов с хронической формой ИБС под контролем проведения диагностической КАГ. Одним из таких белков является фосфолипаза -РЬА2, которая уже доказала свой потенциал в качестве маркера нестабильности атеросклеротической бляшки. Принимая во внимание тот факт, что результаты исследований, проведенных с данным маркером, условно можно разделить на две категории (с описанием воспалительной и противовоспалительной функции данного биомаркера), весьма перспективным видится определение липопротеин-ассо-циированной фосфолипазы - Lp-PLA2 -у пациентов с хронической формой ИБС. Этот энзим относится к семейству фосфо-липазы А2 и продуцируется моноцитами, тучными клетками, клетками Купфера и Т-лимфоцитами [19], а значит потенциально способен играть разные роли в атероге-незе. В плазме 80% Lp-PLA2 связано с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), оставшиеся 20% - ЛПВП и липопротеинами очень низкой плотности [23]. Lp-PLA2 играет важную роль в гидролизе окисленных ЛПНП, что ведет к образованию лизофосфотидилхолина, который является медиатором воспаления и проатерогенным фактором [32]. Лизофосфотидилхолин -сильный хемоаттрактант для макрофагов и Т-лимфоцитов, он индуцирует миграцию гладкомышечных клеток, нарушает функцию эндотелия и стимулирует экспрессию молекул адгезии и цитокинов [25, 31].
Следует отличать Lp-PLA2 от секреторной фосфолипазы (sPLA2). sPLA2 - это другой энзим из семейства фосфолипаз. Он также рассматривался как предиктор ИБС. sPLA2 является белком острой фазы, активность которого регулируется воспалительными маркерами. В отличие от Lp-PLA2 его уровень коррелирует с уровнем СРБ. Определение sPLA2 не нашло широкого распространения в клинической практике, объяснением служит его низкая специфичность, хотя исследования продолжаются [22, 30].
При анализе связи Lp-PLA2 с коронарным и аортальным атеросклерозом у 2171 пациента в большом популяционном исследовании (Dallas Heart Study) выявлено, что уровень (но не активность) Lp-PLA2 выше у лиц обоих полов, если у них диагностирован коронарный кальциноз.
Заключение
Атерогенез - это, несомненно, сложный патоморфологический процесс, в котором одни и те же биологические компоненты могут играть разные роли в зависимости от внешних условий. Современные рутинные методы исследования (лабораторные, инструментальные), используемые в клинической практике, не позволяют прогнозировать особенности течения атеросклеротического поражения различных артерий и обладают меньшей диагностической чувствительностью и специфичностью по сравнению с определением концентрации тех или иных цитокинов. В связи с этим необходимо проведение комплексных исследований цитокинового профиля с последующим расчетом соотношений различных цитоки-нов. Выполнение диагностической рент-генконтрастной коронароангиографии как золотого стандарта диагностики ИБС в качестве контроля показателей клинико-диагностической лаборатории поможет сформировать точные научные заключения о влиянии того или иного биохимического показателя на атерогенез.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - №1. - С.48-56.
2. Бекенова Д.З., Демидов А.А., Сагитова Г.Р. и др. // Мед. иммунология. - 2015. - Т.17, №4. - С.288.
3. Беларусь - на шестом месте по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в мире [Электронный ресурс]. - 2017. - Режим доступа: https://thinktanks.by/publication/2017/05/21/belarus-na-shestom-meste-po-smertnosti-ot-serdechnososudistyh-zabolevaniy-v-mire.html. - Дата доступа: 06.08.2018.
4. Гордеева М.А. Значение провоспалительных цитокинов в патогенезе и клинике острого коронарного синдрома: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Волгоград, 2012. - 20 с.
5. Запровальная О.Е. // Sciences of Europe. -2017. - №11 (11). - С.54-58.
6. Зыков М.В. и др. // Мед. иммунология. - 2011. -Т.13, №2/3. - С.219-226.
7. Кашталап В.В. Клиническая и прогностическая значимость молекулярно-генетических маркеров формирования и прогрессирования мультифокаль-ного атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Дис. ... д-ра мед. наук. -Кемерово, 2015. - 257 с.
8. Кухарчук В.В. и др. // Кардиол. вестн. - 2007. -Т.2, №2. - С.48-55.
9. Ложкина Н.Г., Глебченко Е.А., Хасанова М.Х. и др. // Современные проблемы науки и образования. -
2016. - №6. - URL: http://science-education.ru/ru/artide/ view?id=26026. Дата обращения: 05.09.2018.
10. Метельская В.А. и др // Рос. кард. журнал. -
2017. - №6. - С.132-138.
11. Никитская Е.А. и др. // Acta Nature. - 2016. -Т.8, №2. - C.114-119.
12. Петрова О.В., Гордеева О.Б., Шашин С.А. и др. // Астраханский мед. журнал. - 2014. - Т.9, №4. - С.44-51.
13. Полунина О.С., Фалчари Р.А., Воронина Л.П. и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - №4. - URL: http://science-education.ru/ ru/article/view?id=26625. Дата обращения: 06.09.2018.
14. Симбирцев А.С. // Цитокины и воспаление. -2004. - Т.3, №2. - С.16-22.
15. Талаева Т.В., Гавриш А.С., Братусь В.В. // УкраУн. кардюл. журн. - 2014. - №4. - С.49-69.
16. Фуштей И.М. и др. // Внутрен. медицина. -2007. - №4. - С.16-24.
17. Шаленкова М.А., Мухаметова Э.Т., Михайлова З.Д. // Клин. медицина. - 2013. - Т.91, №11. -С.14-20.
18. Шахнович Р.М., Шрейдер Е.В., Руда М.Я. и др. // Кард. вестник. - 2008. - №2. - С.7-14.
19. Asano K., Okamoto S., Fukunaga K., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - N261. - P.511-514.
20. Bekler А., et al. // Anatol. J. Cardiol. - 2015. -Vol.15, N5. - Р.385-390.
21. Beutler B., van Huffel C. // Science. - 1994. -Vol.264, N5159. - P.667-668.
22. Boekholdt S.M., Keller TT., Wareham N.J., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol.25, N4. - P.839-846.
23. Caslake M.J., Packard C.J., Suckling K.E., et al. // Atherosclerosis. - 2000. - Vol.150. - P.413-419.
24. Chan D., Leong L.N. // BMC Medicine. - 2010. -N8. - P.34.
25. Dada N., Kim N.W., Wolfert R.L. // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2002. - N2. - P.17-22.
26. Fruchart J.-C., Davignon J., Hermans M.P., et al. // Cardiovascular Diabetol. - 2014. - N13. - P.26-43.
27. Grayston JT // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol.181, Suppl.3. - P.402-410.
28. Libby P. // Arteriosler. Thromb. Vasc. Biol. -2012. - Vol.32, N9. - P.2045-2051.
29. Lloyd-Jones D.M., Leip E., Larson M.G., et al. // Circulation. - 2006. - N113. - P.791-798.
30. Persson M., Nilsson J.-A., Hedblad B., et. al. Lipopro-teinassociated phospholipase A2 predicts cardiovascular events. Presented at: Scientific Sessions 2005 of the American Heart Association. - Dallas, 2005.
31. Quinn MT, Parthasarathy S., Steinberg D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - N85. - P.2805-2809.
32. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., et al. // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol.337. - P.356.
33. Roth G.A., Johnson C., Abajobir A., et al. // JACC. - 2017. - Vol.1, N70. - doi:10.1016/j. jacc.2017.04.052
34. Tedgui A., Mallat Z. // Physiol. Rev. - 2006. -Vol.86, N2. - P.515-581.
35. White G.E., Tan TC., John A.E., et al. // Cardiovascular. Research. - 2010. - Vol.85. - Р.825-835.
36. Wong N.D., Chuang K., Wong K., et al. // Am. J. Cardiol. - 2013. - Vol.3, N112. - P.373-379.
Поступила 27.02.2020 г.
