CC BY
3
DOI: 10.21870/0131 -3878-2023-32-1 -21 -35 УДК 616.43:614.876:519.24
Статистические связи с дозой облучения и оценка радиационных рисков неонкологических заболеваний эндокринной системы ликвидаторов чернобыльской аварии с учётом возможных ошибок в постановке
и регистрации диагнозов
Горский А.И., Чекин С.Ю., Максютов М.А., Карпенко С.В., Туманов К.А., Зеленская Н.С., Лашкова О.Е.
МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск
Исследованы статистические связи заболеваний эндокринной системы участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов) с дозой облучения по данным наблюдений Национального радиационно-эпидемиологического регистра с 1986 по 2020 гг. Всего среди 41979 ликвидаторов установлено 107713 диагнозов заболеваний, входящих в рубрики E00-E90 Международной классификации болезней (МКБ-10). Анализ статистических связей доз облучения и структуры диагнозов заболеваний проведён статистическими методами Data Mining, свободными от априорных предположений о вероятностных распределениях доз и диагнозов, и моделей связи заболеваний с дозой облучения. Выявлены статистически значимые связи с дозой облучения для рубрик диагнозов заболеваний E01 (йодная недостаточность), E04 (зоб), E06 (тиреоидит), E11 (сахарный диабет II типа). Связи с дозой облучения для отдельных диагнозов в основном представлены парой диагнозов E01.2 (зоб эндемический, связанный с йодной недостаточностью) и E04.0 (нетоксический диффузный зоб). Выявленные статистические связи подтверждаются оценками избыточного относительного риска (ERR) и относительного риска (RR). Пороговая зависимость RR от дозы облучения, с порогом около 0,3 Гр, свидетельствует о том, что действие радиации на эндокринную систему человека является детерминированным эффектом (относится к тканевым реакциям). Полученные количественные оценки радиационных рисков заболеваний эндокринной системы среди ликвидаторов являются устойчивыми по отношению к показателю специфичности диагностики, вплоть до показателя специфичности 90%. Использованный общий статистический метод Data Mining поиска связей между диагнозами заболеваний и дозой облучения является полезным для выявления тех заболеваний, для которых необходимо получить оценки радиационного риска традиционными методами радиационной эпидемиологии.
Ключевые слова: ликвидаторы последствий аварии на ЧАЭС, мужчины, неонкологические заболевания, эндокринная система, доза облучения, статистическая связь с дозой, интеллектуальный анализ данных «Data mining», программа «Статистика», анализ связи.
Эндокринная система - интегрированная система малых органов, которая включает в себя секрецию внеклеточных сигнальных гормонов, способствующих регулированию метаболизма, роста, половой зрелости, воспроизводства, функции тканей и поведения. Эндокринная система состоит из центральных эндокринных желёз (гипоталамус, эпифиз и гипофиз) и периферийных эндокринных желёз (щитовидная железа, паращитовидная железа и надпочечники) [1].
Нарушения эндокринной системы часто возникают после лучевой терапии, они встречаются у 50% лиц, перенёсших рак в детстве, и включают нарушение роста, дисфункцию щитовидной и паращитовидной желёз, ожирение, нарушение полового созревания и бесплодие. Большинство заболеваний эндокринной системы возникает при краниальном облучении (облучение черепа), лучевой терапии опухолей мозга фракционированными дозами 1-2 Гр, достигающими за период лечения нескольких десятков грей [1].
Горский А.И.* - вед. науч. сотр., к.т.н.; Чекин С.Ю. - зав. лаб.; Максютов М.А. - зав. отд., к.т.н.; Карпенко С.В. - инженер; Туманов К.А. -зав. лаб., к.б.н.; Зеленская Н.С. - науч. сотр.; Лашкова О.Е. - науч. сотр. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
•Контакты: 249035, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел.: (484) 399-32-60; e-mail: nrer@obninsk.com.
Среди лиц, переживших атомные бомбардировки в Японии [2], исследовали нераковые заболевания щитовидной железы, такие как узлы и аутоиммунные заболевания. В диапазоне эквивалентных доз облучения от 0,087 до 0,45 Зв были выявлены статистически значимые связи с дозой для всех твёрдых узлов, злокачественных новообразований, доброкачественных узлов и кист. Отмечалось отсутствие значимых связей с дозой облучения для аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Среди участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов) наблюдались статистически значимые связи заболеваний эндокринной системы с поглощённой дозой внешнего гамма-облучения всего тела [3]. В рамках линейной беспороговой модели «доза-эффект» избыточный относительный риск на единицу дозы (ERR/Гр) был равен 0,42 с 95% доверительными пределами (ДП) от 0,29 до 0,55.
В данной работе проводится исследование статистических связей заболеваний эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ ликвидаторов (рубрики E00-E90 Международной классификации болезней (МКБ-10)) [4] с дозой облучения с использованием современных методов «Data Mining» [5] и непараметрических оценок радиационного риска.
Материалы и методы
В исследовании использованы данные наблюдений Национального радиационно-эпиде-миологического регистра (НРЭР) за когортой ликвидаторов с 1986 по 2020 гг. Когорта сформирована с использованием следующих условий выбора:
1) ликвидаторы-мужчины, имеющие официальные данные об индивидуальной дозе внешнего гамма-облучения всего тела;
2) ликвидаторы, зарегистрированные в НРЭР до конца 1991 г.;
3) ликвидаторы, въехавшие в зону работы в период 1986-1987 гг.;
4) ликвидаторы, имеющие доступную информацию о статусе здоровья за период наблюдения 1986-2020 гг.
Для проведения анализа заболеваемости болезнями эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ по вышеописанным критериям выборки в когорту вошли 69438 ликвидаторов со средней дозой внешнего облучения всего тела 0,133 Гр. Среди этих ликвидаторов зарегистрирован 37301 впервые выявленный случай заболеваний болезнями эндокринной системы (среди всего диапазона исследуемых кодов E00-E90).
Для анализа дозовой зависимости заболеваемости все случаи заболеваний были разделены на две дозовые группы: с дозой внешнего облучения меньше или равной 0,15 Гр (группа 0, средняя доза 0,07 Гр) и дозой больше 0,15 Гр (группа 1, средняя доза 0,22 Гр), и две возрастные группы: до 50 лет (группа 0, средний возраст 42,1 лет) на момент заболевания и свыше 50 лет (группа 1, средний возраст 59,6 лет). Возраст на момент облучения тоже может быть фактором риска, поэтому была рассмотрена групповая переменная - возраст при облучении: группа 0 -возраст при облучении до 35 лет включительно, группа 1 - возраст старше 35 лет. Время постановки диагноза после облучения не рассматривалось, так как оно коррелировано с возрастом при диагнозе и возрастом при облучении.
Элементами данных для каждого члена когорты были условный номер ликвидатора (номер транзакции), коды (диагнозы) заболеваний по классификации МКБ-10 и групповые переменные: дозовые группы, возраст ликвидатора при диагнозе, возраст при облучении и времени после начала облучения.
Для анализа использовался программный модуль из пакета статистических программ «Статистика» [5] под названием «Sequence, Association, and Link Analysis», который осуществляет один из методов интеллектуального анализа данных: «Анализ последовательности, ассоциации и связи». Модуль определяет ассоциативные связи переменных, их временные последовательности и кластеры. Ниже приведены основные термины, используемые в этих методах анализа.
«Транзакция» (Transaction) в контексте данной задачи - это число ликвидаторов с заболеваниями; ликвидаторы имеют ещё дополнительные категориальные признаки: дозовую группу и возраст при диагнозе.
«Поддержка» (Support) - отношение числа транзакций, содержащих определённый набор данных (набор доз, возрастов и диагнозов заболевания), к общему количеству транзакций (в данном случае числу заболеваний n). Например, «поддержка» набора данных, состоящих всего из двух элементов данных А и С, является отношением числа транзакций, содержащих элементы А и С, к общему числу транзакций, т.е. совместной вероятностью событий вхождения элементов А и С, P(A,C) в набор данных.
«Достоверность» (Confidence) показывает вероятность осуществления правила, что из наличия в транзакции (у члена когорты) набора А следует наличие в ней набора С: Confidence (if A^C)=Support(A,C)/Support(A). «Достоверность» в данном контексте представляет собой условную вероятность C при условии A, P(C|A)=P(A,C)/P(A). Здесь «достоверность» правила не является достаточной характеристикой для оценки связи.
«Полезность» правила (lift) определяется как lift(if A^C)=Confidenœ (if A^C)/Support(C)= P(AC)/(P(A)xP(C)). Из этого определения следует, что если lift=1, то события А и С независимы, и статистическая связь А и С отсутствует. Чем больше величина lift, тем больше мера статистической связи А и С, и тем более полезно правило связи. Критерием полезности правила считается условие lift>1. Полезность правила является также недостаточной характеристикой связи заболевания с дозой облучения или с категорией возраста при диагнозе.
Для оценки достоверности статистической связи заболевания с дозой облучения или возрастом при диагнозе используется понятие «отношение шансов» (OR, odds ratio), которое оценивает вероятности заболевания в сравниваемых дозовых группах, возрастных группах [6, 7]:
OR = l + conf(l-lift) .
(conf-l)(conf-liftsup)'
Если OR в одной из групп больше 1, статистическая связь этой группы с дозой облучения присутствует. Статистическая значимость связи определяется заданными доверительными пределами, которые определяются из выражения [8]:
OR(i±i,96/X) (2)
где функция % определяется из уравнения [6, 7]:
y2 =n(Uft-l)2__supconf__(3)
А у ' J (conf-sup) • (lift-conf) ' v '
Результаты
Общая численность ликвидаторов, имеющих диагнозы рассматриваемых рубрик заболеваний, - 41979 человек. Число диагнозов рубрик E по МКБ-10, установленных за период наблюдения с 1986 по 2020 гг., равно 107713, это все различные диагнозы, зарегистрированные для
каждого ликвидатора за период наблюдения. Средняя доза в дозовой группе 0 - 0,07 Гр, средний возраст - 45,7; в группе 1 средняя доза - 0,22 Гр, средний возраст - 44.8 лет.
Рассмотрим структуру диагнозов с кодами рубрик Е по МКБ-10 (в скобках приведены численность диагнозов и доли от полного числа заболеваний для значений больше 2%):
Е00-Е07 Болезни щитовидной железы (73863, 68,5%);
Е01 Болезни щитовидной железы, связанные с йодной недостаточностью, и сходные состояния (14340, 13,3%);
Е01.2 Зоб (эндемический), связанный с йодной недостаточностью, неуточнённый;
Е04 Другие формы нетоксического зоба (40625, 37,7%);
Е04.0 Нетоксический диффузный зоб;
Е04.1 Нетоксический одноузловой зоб;
Е04.9 Нетоксический зоб неуточнённый;
Е06 Тиреоидит (9015, 8,4%);
Е07 Другие болезни щитовидной железы (4326, 4%);
Е10-Е14 Сахарный диабет (13753, 12,8%);
Е11 Сахарный диабет II типа (12248, 11,4%);
Е11.2 Инсулиннезависимый сахарный диабет с поражением почек;
Е11.7 Инсулиннезависимый сахарный диабет с множественными осложнениями;
Е15-Е16 Другие нарушения регуляции глюкозы и внутренней секреции поджелудочной железы (151);
Е20-Е35 Нарушения других эндокринных желез (697);
Е40-Е46 Недостаточность питания (235);
Е50-Е64 Другие виды недостаточности питания (153);
Е65-Е68 Ожирение и другие виды избыточности питания (11106, 10,3%);
Е66 Ожирение (10528, 9,8%);
Е66.9 Ожирение неуточнённое;
Е70-Е90 Нарушения обмена веществ (5339, 4%).
Максимальное число заболеваний в рубриках наблюдается для йодной недостаточности (13,3%), зоба (37,7%), тиреоидита (8,4%), сахарного диабета II типа (11,4%), ожирения (9,8%), ожирения и других видов избыточности питания (10,3%). Общие характеристики когорты приведены на рис. 1 -3.
На рис. 1 приводится распределение доз облучения ликвидаторов, имеющих заболевание. Как следует из рис. 1, большая часть диагнозов заболеваний эндокринной системы зафиксирована среди ликвидаторов, имеющих дозы около 0,1 и 0,25 Гр, что соответствует общему распределению ликвидаторов по дозам облучения.
На рис. 2 представлено распределение доз облучения ликвидаторов с впервые выявленными случаями заболеваний эндокринной системы. Наибольшее число случаев наблюдается так же для доз около 0,1 и 0,25 Гр в соответствии с рис. 1.
На рис. 3 дано возрастное распределение ликвидаторов с впервые выявленными случаями заболеваний для двух дозовых групп, откуда следует, что процентные возрастные распределения в дозовых группах близки.
0% 0% 0% 0%
0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 Доза (Гр)
9%
1%
%
0
Рис. 1. Гистограмма распределения доз облучения ликвидаторов, имеющих диагнозы
заболеваний эндокринной системы.
28000 26000 24000 22000 20000 18000
m
S 16000
т
о 14000
о
| 12000 =г
10000 8000 6000 4000 2000 0
0,000 0,050 0,100 0,150 0,200 0,250 0,300 0,350 0,400 0,450 0,500 0,025 0,075 0,125 0,175 0,225 0,275 0,325 0,375 0,425 0,475
Доза(Гр)
Рис. 2. Гистограмма распределения доз облучения ликвидаторов с впервые выявленными случаями заболеваний.
В табл. 1 приведены результаты анализа связи дозы облучения свыше 0,15 Гр с заболеваемостью ликвидаторов для рубрик заболеваний в различных возрастных группах (возраст при диагнозе и возраст при облучении). Доза облучения в дозовой группе более 0,15 Гр представлена как причина (body), в таблице не приведена. В таблице приведены результаты действия причины (body) на следствие (head) - диагнозы и рубрики заболеваний в возрастных группах. Для сокращения записей использована следующая нотация: ad0,1 - группы возраста при диагнозе, ae0,1 - группы возраста при облучении. В остальных колонках - результаты оценки параметров статистической связи в рамках анализа. В последней колонке приведены значения нижнего 95% ДП.
Следует отметить, что практически все правила связи заболеваний с дозой в дозовой группе до 0,15 Гр имеют lift меньше 1, что является убедительным доказательством наличия дозовой зависимости приведённых в таблице рубрик заболеваний. Статистические связи, приведённые в табл. 1, статистически значимы, нижний 95% ДП больше единицы, и сортированы по значению OR.
40 50 60 70 Возраст, гет
Рис. 3. Гистограммы возрастных распределений ликвидаторов с впервые выявленными заболеваниями для двух дозовых групп.
Таблица 1
Результаты анализа связей диагнозов ликвидаторов с дозой облучения в различных возрастных группах для рубрик диагнозов заболеваний эндокринной системы
(код Е по МКБ-10)
Номер Следствие (head) Поддержка (support) Достоверность (confidence) Полезность правила (lift) Статистика / Отношение шансов (ОР Нижняя граница 95% ДП (low)
1 ae0, E04, E06 0,020 0,050 1,098 12,905 1,184 1,080
2 E04, ae1, ad1, E01 0,031 0,077 1,091 17,381 1,174 1,089
3 E04, E07 0,026 0,064 1,089 13,790 1,168 1,076
4 ad0, E04, E11 0,027 0,066 1,088 13,990 1,166 1,076
5 ad0, E04, ad1, E11 0,024 0,061 1,087 12,677 1,164 1,071
6 E04, E11 0,033 0,083 1,082 15,594 1,158 1,077
7 ad0, E04, E07 0,023 0,058 1,084 11,185 1,157 1,062
8 E04, ad1, E11 0,031 0,077 1,081 14,267 1,155 1,072
9 E04 0,266 0,666 1,030 46,084 1,153 1,106
10 ae1, ad1, E01 0,043 0,107 1,076 18,034 1,150 1,078
11 E04, ae1, ad1 0,096 0,239 1,065 33,775 1,148 1,096
12 ad0, E04, ae1, ad1 0,052 0,131 1,073 20,695 1,147 1,081
13 ad0, E04, ad1, E06 0,022 0,055 1,078 9,147 1,145 1,049
14 E04, ad1, E06 0,027 0,067 1,075 10,388 1,141 1,053
15 ad0, E04, E06 0,034 0,085 1,072 12,472 1,138 1,059
16 E04, E06 0,039 0,097 1,071 13,843 1,137 1,062
17 ad0, E11 0,041 0,104 1,068 13,968 1,133 1,061
18 ad0, ae0, E06 0,032 0,080 1,069 10,854 1,132 1,051
19 E04, E66 0,036 0,090 1,066 11,080 1,126 1,050
20 ad0, E04, ae1, ad1, E01 0,022 0,055 1,067 6,883 1,124 1,030
21 ad1, E07 0,020 0,051 1,067 6,223 1,123 1,025
22 ad0, ad1, E11 0,036 0,091 1,064 10,724 1,123 1,048
23 ad0, ae0, E11 0,022 0,055 1,066 6,623 1,122 1,028
24 ad0, ae1, ad1, E01 0,026 0,066 1,065 7,736 1,121 1,034
25 E04, E01 0,079 0,198 1,055 19,896 1,120 1,065
26 E04, ae1, E01 0,039 0,097 1,062 10,790 1,119 1,046
27 ad0, E04, E66 0,030 0,075 1,062 8,325 1,117 1,036
28 E04, ad1, E66 0,030 0,075 1,060 7,678 1,113 1,032
29 ad0, ad1, E06 0,029 0,074 1,059 7,362 1,111 1,030
30 E04, ad1 0,141 0,352 1,042 24,768 1,110 1,065
31 E04, ad1, E01 0,046 0,115 1,056 10,665 1,109 1,042
32 ad0, E04 0,216 0,541 1,027 23,282 1,101 1,059
33 ad0, E04, ad1, E66 0,024 0,061 1,055 5,122 1,101 1,013
34 ad0, ae0, E04, E01 0,040 0,100 1,053 8,121 1,101 1,030
Продолжение таблицы 1
Номер Следствие (head) Поддержка (support) Достоверность (confidence) Полезность правила (lift) Статистика f Отношение шансов (OR) Нижняя граница 95% ДП (low)
35 ae0, E06 0,033 0,084 1,053 6,677 1,099 1,023
36 ad0, E04, E01 0,070 0,175 1,046 12,035 1,096 1,041
37 ae0, E04, E01 0,040 0,101 1,049 7,265 1,095 1,025
38 ad0, E06 0,053 0,134 1,047 9,118 1,094 1,032
39 E66, E11 0,023 0,058 1,051 4,187 1,093 1,004
40 ad0, E04, ad1 0,091 0,228 1,042 13,484 1,092 1,042
41 ae1, ad1, E06 0,027 0,068 1,049 4,562 1,090 1,007
42 E04, ae1 0,134 0,336 1,032 13,832 1,082 1,038
43 ae1, E11 0,039 0,098 1,042 5,033 1,079 1,010
44 ad1, E06 0,043 0,106 1,041 5,301 1,078 1,011
45 ad0, ae0, E04 0,125 0,313 1,032 12,136 1,078 1,033
46 E06 0,067 0,166 1,038 7,650 1,078 1,022
47 ad1, E01 0,063 0,158 1,038 7,235 1,077 1,020
48 ae1, ad1, E11 0,038 0,095 1,040 4,612 1,077 1,006
49 ae1, E01 0,057 0,143 1,037 6,047 1,073 1,014
50 ad0, E04, ad1, E01 0,037 0,092 1,039 4,035 1,073 1,002
51 ae0, E04 0,132 0,330 1,028 10,379 1,071 1,027
52 ad0, E66 0,052 0,131 1,036 5,254 1,071 1,010
53 E11 0,068 0,170 1,031 5,312 1,064 1,009
54 E01 0,115 0,288 1,025 6,968 1,060 1,015
Примечание: Группы по возрасту на момент диагноза: до 50 лет (ас10) и старше 50 лет (ас11); группы по возрасту при облучении: до 35 лет (ае0) и старше 35 лет (ае1).
Всего выявлено 54 статистически значимых связей наборов рубрик заболеваний с дозой облучения свыше 0,15 Гр. Как следует из табл. 1, значимые связи с дозой облучения наблюдаются для отдельных рубрик по МКБ-10 вне зависимости от значений возрастных групповых переменных: Е01 (правило 54), E04 (правило 9), E06 (правило 46), E11 (правило 53) - значение OR для этих рубрик варьируется от 1,06 до 1,15.
Следует особо выделить рубрику Е04 (зоб), для которой поддержка достаточно велика (27%, число заболевших около 11 тыс. человек), достоверность - 67%, значение OR равно 1,15 и статистически значимо. Эта рубрика присутствует в 30 из 54 правил. Также выявлены связи, содержащие наборы из двух заболеваний, большинство из которых содержит рубрику E04. Определённый интерес представляет совместный набор ожирения и сахарного диабета II типа (правило 39), для которого тоже выявлена дозовая зависимость заболеваний. Относительный риск заболевания (OR), индуцированный дозой свыше 0,15 Гр, максимален для набора Е04, Е06 при возрасте при облучении до 35 лет и равен 1,18. Наборы для трёх заболеваний для рассматриваемых данных редки и не встречаются вследствие заданных ограничений по поддержке (support) и достоверности (confidence).
Анализ связей в табл. 1 представляет сложную задачу, обусловленную большим количеством этих связей и групповых переменных. В арсенале программы «Статистика» имеются инструменты, которые могут визуализировать связи, в частности, при помощи представления Web graph.
Рассмотрим для примера статистические значимые связи заболеваний с дозой облучения в группе dg1 (доза свыше 0,15 Гр) и их зависимость от групповых возрастных переменных, используя Web graph (рис. 4). Размеры узлов (эллипсов), где пересекаются связи (линии), иллюстрируют поддержку переменной (больше размер - больше поддержка). Максимальную поддержку (число ликвидаторов с заболеванием) имеет заболевание E04 и число ликвидаторов, имеющих диагноз в возрастной группе ad0, где узел также имеет большой размер, то есть большинство заболеваний выявляются в возрасте до 50 лет. Толщина линий означает совместную
поддержку связи двух переменных (линия толще - больше поддержка), поддержка также максимальна для связи Е04-а^ (правило 32). Цвет и темнота цвета линий означают лифт двух переменных (палитра цветов меняется от зелёного к красному с увеличением темноты цвета). Например, связь Е04-а^ имеет больший лифт (правило 30), чем правило 32 Е04-а^ (цвет с большим содержание красного, хотя и более светлый).
Рис. 4. Граф (Web graph) связей отдельных рубрик заболеваний эндокринной системы (код Е по МКБ-10) и их зависимость от групповых возрастных (а) и дозовых (d) переменных.
Рассмотрим пример ещё одного способа визуализации в программе «Статистика» результатов, приведённых в табл. 1, при помощи графика правил (Rule graph). На рис. 5 представлены правила «body-head, причина-следствие» для рубрики E04 и её связь с групповыми переменными. Размер эллипса означает поддержку (support) правила, цвет - достоверность (confidence) в той же палитре цветов от зелёного к красному с изменением интенсивности. Напомним, что это не прямая причинно-следственная связь, а статистическая. Рассмотрим связи рубрики E04 с возрастом при диагнозе до 50 лет (ad0).
Максимальную поддержку имеет Е04 (эллипсы одинаковы, независимо от направления связи). Если ad0 выступает как причина, то достоверность правила больше (эллипс темнее), чем когда ad0 представляет следствие (эллипс красный). Отсюда следует вывод, что Е04 зависит от ad0 и в меньшей степени от ad1 (эллипс меньшего размера и оранжевый), то есть заболевания случаются чаще в возрасте до 50 лет. С другой стороны, Е04 слабо зависит от возраста при облучении, так как эллипсы близки по размеру и цвету.
В табл. 2 приведены статистически значимые связи с дозой облучения отдельных диагнозов и наборов диагнозов. Всего выявлено 39 наборов значимых статистических связей заболеваний с дозой облучения. Связи для отдельных диагнозов без значений групповых переменных представлены заболеваниями E01.2, E66.9, E04.0, E11.0, E11.7. Диагноз E04.0 имеет максимальную поддержку (21%) и достоверность (52%). В большинстве двойных наборов фигурирует E04.0. Уменьшение числа значимых правил обусловлено уменьшением численности диагнозов в рассматриваемых группах и действием заданных ограничений в анализе по поддержке и достоверности.
E01
ad==1
ae==1
-о о СО
E04
ae==0
ad==0
ad==0 ae==0 E04 ae==1 ad==1 E01
Head
Рис. 5. График связей причина-следствие (body-head) для рубрик E01 и E04 диагнозов
заболеваний эндокринной системы.
Таблица 2
Результаты анализа связей диагнозов ликвидаторов с дозой облучения в различных возрастных группах для рубрик диагнозов заболеваний эндокринной системы
(код Е по МКБ-10)
Номер Следствие (head) Поддержка (support) Достоверность (confidence) Полезность правила (lift) Статистика / Отношение шансов (OR) Нижняя граница 95% ДП (low)
1 ae1, ad1, E01.2 0,024 0,061 1,126 25,151 1,243 1,142
2 ad0, ae0, E04.0, E01.2 0,022 0,054 1,105 15,831 1,199 1,096
3 ae0, E04.0, E01.2 0,022 0,054 1,104 15,524 1,197 1,094
4 ad1, E01.2 0,035 0,088 1,098 23,487 1,192 1,110
5 E04.0, ad1, E01.2 0,021 0,053 1,098 13,706 1,185 1,083
6 ae1, E04.0, ad1 0,070 0,175 1,084 38,375 1,181 1,120
7 ad0, ad1, E01.2 0,028 0,070 1,093 16,464 1,177 1,088
8 E04.0, E01.2 0,042 0,104 1,089 23,498 1,176 1,102
9 E04.0 0,208 0,520 1,045 55,547 1,160 1,116
10 E04.0, ad1 0,104 0,259 1,067 40,590 1,158 1,107
11 ad0, E04.0, E01.2 0,039 0,097 1,080 17,475 1,155 1,080
12 ad0, ae1, E04.0, ad1 0,043 0,107 1,078 18,868 1,154 1,082
13 E11.7 0,024 0,060 1,077 9,723 1,143 1,051
14 E04.9, E04.0, ad1 0,021 0,053 1,076 8,342 1,140 1,043
15 E01.2 0,073 0,183 1,065 24,634 1,139 1,082
16 E04.0, E04.1 0,033 0,083 1,072 12,104 1,137 1,058
17 ae1, E04.0, E01.2 0,020 0,050 1,074 7,445 1,136 1,037
18 ad0, ae0, E01.2 0,037 0,092 1,070 12,837 1,135 1,059
19 E04.9, ae1, ad1 0,026 0,064 1,072 9,098 1,134 1,045
20 ae0, E01.2 0,037 0,092 1,067 11,867 1,129 1,054
21 ad1, E11.7 0,023 0,057 1,069 7,536 1,128 1,035
22 ad1, E11 0,028 0,070 1,068 8,954 1,127 1,042
23 E11 0,031 0,076 1,066 9,440 1,125 1,043
24 ad0, E01.2 0,066 0,165 1,060 18,268 1,124 1,065
25 ae1, E01.2 0,036 0,091 1,064 10,476 1,121 1,046
26 ad0, E04.0, ad1 0,073 0,183 1,056 18,370 1,118 1,063
27 ae0, E04.0 0,106 0,266 1,050 23,393 1,117 1,068
28 ad0, E04.0 0,178 0,444 1,037 27,971 1,112 1,069
29 ad0, E04.0, E04.1 0,028 0,071 1,060 7,198 1,112 1,029
30 ad0, ae0, E04.0 0,103 0,258 1,048 21,038 1,111 1,062
Продолжение таблицы 2
Номер Следствие (head) Поддержка (support) Достоверность (confidence) Полезность правила (lift) Статистика f Отношение шансов (OR) Нижняя граница 95% ДП (low)
31 E04.0, E04 0,025 0,062 1,058 5,940 1,108 1,020
32 E04.0, ad1, E04.1 0,023 0,058 1,058 5,534 1,107 1,017
33 ad0, ae0, E04.1 0,027 0,067 1,054 5,583 1,100 1,016
34 ad1, E04 0,023 0,058 1,052 4,335 1,095 1,005
35 ae1, E04.0 0,102 0,255 1,040 14,247 1,091 1,043
36 ad0, ae1, E01.2 0,029 0,073 1,047 4,588 1,087 1,007
37 E04.9, ae1 0,033 0,083 1,045 4,975 1,085 1,010
38 E04.9, E04.0 0,035 0,087 1,044 4,957 1,083 1,010
39 ad0, E66.9 0,036 0,089 1,043 4,753 1,080 1,008
Примечание: Группы по возрасту на момент диагноза: по возрасту на момент диагноза: до 50 лет (ad0) и старше 50 лет (ad1).
Максимальное значение OR выявлено для набора ae1, ad1, E01.2, равное 1,24. Наиболее часто встречаются диагнозы E01.2 (зоб эндемический с йодной недостаточностью), Е04.0 (нетоксический диффузный зоб), Е04.1 (нетоксический одноузловой зоб). Довольно неожиданно появление связей с дозой облучения инсулиннезависимого сахарного диабета с комой Е11.0 (правило 22) и инсулиннезависимого сахарного диабета с множественными осложнениями (правило 21), а также Е66.9 ожирение неуточнённое (правило 39).
Для рубрик заболеваний, среди которых выявлены статистически значимые связи установленного диагноза и дозы облучения, т.е. для рубрик E01 (йодная недостаточность), E04 (зоб), E06 (тиреоидит), E11 (сахарный диабет II типа), а также для пары кодов диагнозов E01.2 и E04.0, фигурирующих в большинстве двойных наборов диагнозов, были получены оценки радиационного риска в терминах избыточного относительного риска на единицу дозы (ERR/Гр). Методы оценки ERR изложены авторами ранее [3].
В табл. 3 представлены оценки избыточного относительного риска заболеваемости, 95% доверительные интервалы этих оценок, а также число случаев впервые выявленных заболеваний для болезней эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ (E00-E90 по МКБ-10) в целом.
Таблица 3
Коэффициенты избыточного относительного риска (ERR/Гр) заболеваемости болезнями эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ (E00-E90 по МКБ-10) в целом и по рубрикам в когорте российских ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС за период наблюдения 1992-2020 гг.
Наблюдае-
Заболевание мые случаи ERR/Гр 95% ДИ p-value
заболеваний
Болезни эндокринной системы, расстройства питания и 37301 0,48 0,33; 0,64 <0,001
нарушения обмена веществ (Е00-Е90)
Болезни щитовидной железы (Е00-Е07) 32142 0,45 0,29; 0,62 <0,001
Болезни щитовидной железы, связанные с йодной 10898 0,33 0,07; 0,61 0,011
недостаточностью, и сходные состояния (Е01)
Зоб (эндемический), связанный с йодной недостаточностью, 3788 0,61 0,15; 1,13 0,007
неуточнённый (Е01.2); нетоксический диффузный зоб (Е04.0)
Другие формы нетоксического зоба (Е04) 25000 0,53 0,34; 0,72 <0,001
Тиреодит (Е06) 6110 -0,04 -0,31; 0,27 >0,5
Сахарный диабет (Е10-Е14) 6797 0,85 0,48; 1,26 <0,001
Сахарный диабет II типа (Е11) 6112 0,92 0,53; 1,37 <0,001
Непараметрические оценки относительного радиационного риска (РР) заболеваний эндокринной системы (Е00-Е90) по отношению к контрольной дозовой группе с дозами облучения менее 0,025 Гр приведены на рис. 6.
Доза, Гр
■ RR ---НГ 95%ДИ -----ВГ 95%ДИ О RR, специфичность=90%
Рис. 6. Относительный радиационный риск (RR) заболеваний эндокринной системы ликвидаторов (рубрики E00-E90 МКБ-10).
На рис. 6 показано, что оценки радиационных рисков заболеваний эндокринной системы среди ликвидаторов являются устойчивыми по отношению к показателю специфичности диагностики: с учётом показателя специфичности 90% оценки радиационных рисков остаются в пределах 95% доверительного интервала (95% ДИ) оценок, проводившихся без учёта показателей качества диагностики. Методы оценки радиационных рисков с учётом показателей чувствительности и специфичности диагностики изложены авторами ранее [9]. Как было показано, оценки RR устойчивы к варьированию показателя чувствительности диагностики в широких пределах, как минимум, от 100% до 50% [9].
Обсуждение результатов
Основной задачей данного анализа являлось определение зависимости от дозы облучения рубрик заболеваний и отдельных диагнозов для заболеваний органов эндокринной системы современными поисковыми методами «Data mining» для последующего анализа дозовой зависимости независимыми классическими методами эпидемиологического анализа. Поисковые алгоритмы, используемые «Data mining», позволяют оперативно решить задачи поиска исследуемых правил для больших объёмов данных «Big data», в отличие от традиционных подходов, для которых потребуются многомерные регрессионные модели и гипотезы для распределений случайных переменных, требующих больших ресурсов памяти вычислительных средств и временных затрат.
Программное обеспечение «Статистика» позволяет решить эту задачу в рамках значимости правил связи заболеваний с дозой облучения с использованием критерия хи-квадрат. В данной работе значимость статистической связи определена с использованием классического
понятия эпидемиологии - отношения шансов (близкий аналог относительного риска) с определением доверительных пределов.
Инструментарий модуля «анализа связи» в принципе позволяет определить все статистические связи между всеми переменными, рассматриваемые в анализе на уровне рубрик и отдельных диагнозов (независимо от их количества). К недостаткам данного подхода можно отнести большое число правил в случае многочисленных групповых переменных.
Большинство выявленных правил связи неонкологических заболеваний эндокринной системы с дозой облучения выявлено для заболеваний щитовидной железы (34 правила). В основном это диагнозы Е01.2 (зоб эндемический, связанный с йодной недостаточностью), Е04.0 (нетоксический диффузный зоб), Е04.1 (нетоксический одноузловой зоб). Выявлены также связи с дозой облучения ожирения (E66.9) и сахарного диабетом II типа (E11). Комментировать данные результаты достаточно сложно, так как тканевые реакции на облучение в настоящее время ещё мало изучены [1].
Выявленные статистические связи подтверждены традиционными параметрическими и непараметрическими оценками радиационных рисков как в линейной модели избыточного относительного риска (ERR), так и в непараметрической модели относительного риска (RR). Зависимость RR от дозы облучения (рис. 6) демонстрирует близость зависимости «доза-эффект» к пороговой зависимости с порогом около 0,3 Гр, что предоставляет аргументы в пользу детерминированных эффектов действия радиации на эндокринную систему человека.
Выводы
С использованием общих статистических подходов Data Mining выявлены статистически значимые связи с дозой облучения ликвидаторов для рубрик заболеваний E01 (йодная недостаточность), E04 (зоб), E06 (тиреоидит), E11 (сахарный диабет II типа). Связи с дозой облучения для отдельных диагнозов представлены парой диагнозов E01.2 (зоб эндемический, связанный с йодной недостаточностью) и E04.0 (нетоксический диффузный зоб).
Выявленные статистические связи подтверждаются оценками избыточного относительного риска (ERR) и относительного риска (RR). Пороговая зависимость RR от дозы облучения свидетельствует о том, что действие радиации на эндокринную систему человека является детерминированным эффектом (относится к тканевым реакциям).
Полученные количественные оценки радиационных рисков заболеваний эндокринной системы среди ликвидаторов являются устойчивыми по отношению к показателю специфичности диагностики, вплоть до показателя специфичности 90%.
Использованный общий статистический метод Data Mining поиска связей между диагнозами заболеваний и дозой облучения является полезным для выявления тех заболеваний, для которых необходимо получить оценки радиационного риска традиционными методами радиационной эпидемиологии.
Литература
1. Отчёт M№3 по тканевым реакциям, ранним и отдалённым эффектам в нормальных тканях и органах -пороговые дозы для тканевых реакций в контексте радиационной защиты. Труды M№3 (Публикация 118) /пер. с англ., под ред. А.В. Аклеева, M^. Киселева. Челябинск: Книга, 2012. 384 с.
2. Imaizumi M., Usa T., Tominaga T., Neriishi K., Akahoshi M., Nakashima E., Ashizawa K., Hida A., Soda M., Fujiwara S., Yamada M., Ejima E., Yokoyama N., Okubo M., Sugino K., Suzuki G., Maeda R., Nagataki S., Eguchi K. Radiation dose-response relationships for thyroid nodules and autoimmune thyroid diseases in Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors 55-5S years after radiation exposure //JAMA. 2QQ6. V. 29б, N 9. P. 1Q11-1Q22.
3. Чекин С.Ю., Mаксютов M.A., ^щеев B.B., ^рпенко C.B., Туманов K.A., Юэчергина E.B., Зеленская Н.С., Лашкова O.E. Оценка радиационных рисков неонкологических заболеваний среди российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС //Радиация и риск. 2021. Т. 30, № 1. С. 78-93.
4. Mеждународная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й пересмотр (M№-10). Т. 1 (часть 1). Женева: ВОЗ, 1995. 698 с.
б. Пакет статистических программ «Статистика». [Электронный ресурс]. URL: http://www.statsoft.ru (дата обращения 12.12.2Q22).
6. Горский A^., Mаксютов M.A., Туманов K.A., Юэчергина E.B., ^рело A.M. Статистические связи смертности ликвидаторов с дозой облучения //Радиация и риск. 2018. Т. 27, № 1. С. 22-32.
7. Горский A^., Mаксютов M.A., Туманов K.A., Bласов O.K., ^чергина E.B., Зеленская Н.С., Чекин С.Ю., Иванов C.A., ^прин A^., Иванов B.K. Анализ статистических связей смертности от злокачественных новообразований с дозой облучения радионуклидами населения регионов, загрязнённых вследствие аварии на ЧАЭС /Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019. Т. 64, № 6. С. 5-11.
5. Mietenen O.S. Confounding and effect-modification //Am. J. Epidemiol. 1974. V. 1QQ, N б. P. 35Q-353.
9. Горский A^., Чекин С.Ю., Mаксютов M.A., Щукина KB., Юэчергина E.B., Зеленская Н.С., Лашкова O.E. Mетод оценки радиационных рисков заболеваемости солидными злокачественными новообразованиями, учитывающий возможные ошибки в постановке и регистрации диагнозов //Радиация и риск. 2022. Т. 31, № 4. С. 53-б3.
Statistical relationship between radiation dose and radiation risks estimates for non-cancer endocrine diseases in liquidators of the Chernobyl accident with account of possible wrong diagnoses established and registered
Gorski A.I., Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Karpenko S.V., Tumanov K.A., Zelenskaya N.S., Lashkova O.E.
A. Tsyb MRRC, Obninsk
The paper provides research on statistical relationship between endocrine diseases registered in the Chernobyl liquidators and radiation dose they received. Data of clinical and epidemiological observations accumulated at the National Radiation Epidemiological Register (NRER) for the period from 1986 to 2020 were used for analysis. The cohort contained 41,979 liquidators with 107,713 established diagnoses included in the ICD-10 E00-E90 blocks. Statistical relationship between radiation doses and endocrine diseases was investigated with the use of statistical methods. Statistical Data Mining methods free of apriori guesses for probable doses and diagnoses distribution, models of dose-effect (disease) relationship were used for analysis of statistical relationship between radiation dose and the diagnoses structure. Statistically significant relationship between radiation doses and diagnoses were found in the blocks E01 (iodine deficiency), E04 (goiter), E06 (thyroiditis), E11 (type II diabetes mellitus). Relationships between radiation dose and diagnosis were also found in the E01.2 block (endemic goiter, caused due to iodine deficiency) and in E04.0 block (non-toxic diffuse goiter). Existence of identified statistical relationship is supported with the estimates of excess relative risk (ERR) and the relative risk (RR). The threshold relationship between RR and radiation dose with threshold of 0.3 Gy shows that radiation effect on human endocrine system is a deterministic effect (tissue reactions). Quantitative risks estimates for endocrine diseases in the liquidators are stable in relation to the diagnostic specificity index up to 90%. The general statistic Data Mining method to search relationship between a disease diagnosis and radiation dose is useful for the diseases identification in order to estimate radiation risk with conventual radiation epidemiology approaches.
Key words: liquidators of the consequences of the Chernobyl accident, men, non-cancer diseases, endocrine system, radiation dose, statistical relationship with dose, "Data mining", "Statistics" program, link analysis.
References
1. ICRP, 2012. ICRP statement on tissue reactions and early and late effects of radiation in normal tissues and organs - threshold doses for tissue reactions in a radiation protection context. ICRP Publication 118. Ann. ICRP, 2012, vol. 41, no. 1/2, pp. 1-323.
2. Imaizumi M., Usa T., Tominaga T., Neriishi K., Akahoshi M., Nakashima E., Ashizawa K., Hida A., Soda M., Fujiwara S., Yamada M., Ejima E., Yokoyama N., Okubo M., Sugino K., Suzuki G., Maeda R., Nagataki S., Eguchi K. Radiation dose-response relationships for thyroid nodules and autoimmune thyroid diseases in Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors 55-58 years after radiation exposure. JAMA, 2006, vol. 295, no. 9, pp. 1011-1022.
3. Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Kashcheev V.V., Karpenko S.V., Tumanov K.A., Kochergina E.V., Zelenskaya N.S., Lashkova O.E. Estimating of radiation risks of non-cancer diseases among Russian Chernobyl cleanup workers. Radiatsiya i risk - Radiation and Risk, 2021, vol. 30, no. 1, pp. 79-93. (In Russian).
4. International Statistical Classification of Diseases and Related Health, 10th revision (ICD-10). Vol. 1 (Part 1). Geneva, WHO, 1995. 698 p. (In Russian).
5. Software «Statistics». Available at: http://www.statsoft.ru (Accessed 12.12.2022). (In Russian).
Gorski A.I.* - Lead. Researcher, C. Sc., Tech.; Chekin S.Yu. - Head of Lab.; Maksioutov M.A. - Head of Dep., C. Sc., Tech.; Karpenko S.V. -Engineer; Tumanov K.A. - Head of Lab., C. Sc., Biol.; Zelenskaya N.S. - Researcher; Lashkova O.E. - Researcher. A. Tsyb MRRC. •Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249035. Tel.: (484) 399-32-60; e-mail: nrer@obninsk.com.
6. Gorski A.I., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Kochergina E.V., Korelo A.M. Association rules for discovery relationship between mortality among Chernobyl liquidators and radiation dose. Radiatsiya i risk - Radiation and Risk, 2018, vol. 27, no. 1, pp. 22-32. (In Russian).
7. Gorski A.I., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Vlasov O.K., Kochergina E.V., Zelenskaya N.S., Chekin S.Yu., Ivanov S.A., Kaprin A.D., Ivanov V.K. Analysis of statistical correlation between radiation dose and cancer mortality among the population residing in areas contaminated with radionuclides after the Chernobyl nuclear power station. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost' - Medical Radiology and Radiation Safety, 2019, vol. 64, no. 6, pp. 5-11. (In Russian).
8. Mietenen O.S. Confounding and effect-modification. Am. J. Epidemiol., 1974, vol. 100, no. 5, pp. 350-353.
9. Gorski A.I., Chekin S.Yu., Maksioutov M.A., Shchukina N.V., Kochergina E.V., Zelenskaya N.S., Lashkova O.E. Method for assessing the radiation risks of the solid cancer incidence accounting for possible diagnostic errors. Radiatsiya i risk - Radiation and Risk, 2022, vol. 31, no. 4, pp. 53-63. (In Russian).
