CC BY
55
Статины во вторичной профилактике фибрилляции предсердий
Валерий Иванович Подзолков, Аида Ильгизовна Тарзиманова*, Радик Габдуллович Гатаулин
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Цель. Изучить влияние терапии аторвастатином на прогрессирование аритмии у больных артериальной гипертонией с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ФП) при многолетнем проспективном наблюдении.
Материал и методы. В исследование включено 65 пациентов с пароксизмальной формой ФП. В зависимости от уровня показателей липидного обмена пациенты распределены в 2 группы: 33 больных I группы принимали аторвастатин (1 0-40 мг/сут), а 32 пациента II группы (контроль) статины не принимали. Проспективное наблюдение за больными проводилось с 2011 по 2015 г., эволюцию клинического течения ФП оценивали на основании подсчета количества приступов аритмии за 3 мес. Прогрессированием аритмии считали: увеличение частоты пароксизмов аритмии за последние 3 мес; появление длительно персистирующих приступов ФП или постоянной формы ФП.
Результаты. У 14 (42%) больных I группы и 13 (41%) пациентов II группы за 4 года наблюдения было отмечено увеличение частоты и продолжительности приступов ФП. Прогрессирование ФП в более устойчивые формы наблюдалось одинаково часто в I и во II группах. Среднее значение прогрессии аритмии составило 1 0,5% в год у пациентов I группы и 1 0,3% во II группе. Значимых различий между группами в прогрессии ФП в более устойчивые формы выявлено не было (р=0,2).
Заключение. Назначение аторвастатина пациентам с АГ и пароксизмальной формой ФП не приводило к изменению частоты и продолжительности приступов аритмии. Среднее значение прогрессии пароксизмальной формы ФП в более устойчивые формы при проспективном наблюдении оказалось сопоставимым вне зависимости от приема аторвастатина.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, статины, вторичная профилактика.
Для цитирования: Подзолков В.И., Тарзиманова А.И., Гатаулин Р.Г Статины во вторичной профилактике фибрилляции предсердий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 201 6;1 2(5):51 7-521. DOI: 10.20996/1 81 9-6446-2016-12-5-51 7-521
Statins in Secondary Prevention of Atrial Fibrillation
Valery I. Podzolkov, Aida I. Tarzimanova*, Radik G. Gataulin
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 1 1 9991 Russia
Aim. To study the effect of atorvastatin on the progression of the arrhythmia in hypertensive patients with paroxysmal atrial fibrillation (AF) in the long-term follow-up.
Material and methods. Patients with paroxysmal AF (n=65) were included into the study. The patients were divided into two groups depending on the level of lipid metabolism: group I (n=33) received atorvastatin (10-40 mg/day), and control group II (n=32) did not take statins. The duration of follow-up was 4 years. The evolution of the AF clinical course was evaluated by the number of arrhythmia episodes for 3 months. Increase in the frequency of paroxysms of AF over the past 3 months, the appearance of the long-standing persistent AF or permanent AF considered as the arrhythmia progression.
Results. The increase in rate and duration of AF episodes was found in 14 (42%) patients of group I and in 13 (41%) patients of group II. Progression of AF was observed with equal frequency in groups I and II. The average value of arrhythmia progression was 10.5% per year in patients of group I and 1 0.3% in group II. Significant differences between groups in the progression of AF were not found (p=0.2).
Conclusion. Atorvastatin in hypertensive patients with paroxysmal AF did not lead to a change in rate and duration of arrhythmia paroxysms. The average value of paroxysmal AF progression was comparable regardless of atorvastatin use.
Keywords: atrial fibrillation, statins, secondary prevention.
For citation: Podzolkov V.I., Tarzimanova A.I., Gataulin R. G. Statins in Secondary Prevention of Atrial Fibrillation. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201 6;1 2(5):51 7-521. (In Russ). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-517-521
Corresponding author (Автор, ответственный за переписку): tarzimanova@mail.ru
В настоящее время фибрилляция предсердий (ФП) признается в качестве неоднородной клинической и электрофизиологической единицы с различными механизмами, триггерами, субстратами возникновения и поддержания аритмии, что требует различных подхо-
Received / Поступила: 27.06.201 6 Accepted / Принята в печать: 23.09.201 6
дов к ее лечению и профилактике. Вместе с тем в большинстве случаев лечение ФП остается симптоматической, включая в себя как профилактическую антикоа-гулянтную, так и различные варианты фармакологической терапии [1]. Первая имеет низкую эффективность
и связана с высоким риском побочных явлений. Эти ограничения в применении антиаритмических препаратов привели к использованию нефармакологических методов лечения и к разработке специфических терапевтических стратегий, направленных на предотвращение развития электрофизиологической среды, поддерживающей аритмию [2].
В последние годы были получены данные о влиянии на частоту возникновения и рецидивирования ФП лекарственных препаратов, не обладающих непосредственными антиаритмическими свойствами. Данное направление лечения получило название «upstream» или «дополнительная» терапия, в дословном переводе «терапия, направленная против течения» или, точнее, «не лежащая в рамках привычной антиаритмической терапии» [1]. К данной группе препаратов относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты альдостерона и статины [2-9]. Все эти лекарственные средства могут воздействовать на патогенетические механизмы ФП, поэтому, в отличие от антиаритмической терапии, которая носит в большей степени симптоматический характер в лечении ФП, «upstream» терапия может называться патогенетической.
Профилактический эффект статинов при ФП связывают с улучшением обмена липидов; улучшением эн-дотелиальной функции; противовоспалительным, ан-тиоксидантным действием; изменением текучести мембран и проводимости ионных каналов [2-4]. Статины принимают участие в регуляции активности различных металлопротеиназ, что может играть роль в регуляции структурного ремоделирования при ФП. На животных моделях ФП статины подавляли электрическое и структурное ремоделирование предсердий и препятствовали развитию аритмии.
Однако, несмотря на большое количество экспериментальных исследований, доказывающих положительное влияние статинов в первичной профилактике ФП [5-9], нет убедительных данных, что их назначение пациентам с пароксизмальной формой ФП уменьшает частоту рецидивов ФП или способствует замедлению прогрессии аритмии в более устойчивые формы.
Цель исследования: изучить влияние терапии атор-вастатином на прогрессирование аритмии у больных АГ с пароксизмальной формой ФП при многолетнем проспективном наблюдении.
Материал и методы
В исследование включено 65 больных АГ с пароксизмальной формой ФП в возрасте от 42 до 67 лет. Критерием включения пациентов в исследование было наличие у больных АГ документированного пароксизма ФП, подтвержденного при электрокардиографическом исследовании (ЭКГ) или мониторировании
ЭКГ по Холтеру. Критериями исключения были: симптоматический характер АГ, стенокардия напряжения I-IV функционального класса; инфаркт миокарда в анамнезе; острый коронарный синдром; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса; воспалительные заболевания сердца: эндокардиты, перикардиты, миокардиты; ревматические и врожденные пороки сердца; тяжелая патология почек, печени; анемии; инфаркт миокарда или мозговой инсульт в анамнезе: ожирение III степени; любые нарушения функции щитовидной железы; онкологические заболевания, беременность, психические заболевания, злоупотребление алкоголем. До начала исследования пациенты подписывали информированное согласие. Проведение исследования было одобрено Локальным Комитетом по этике (протокол №07-11 от 15.07.201 1 г.).
В зависимости от уровня показателей липидного обмена пациенты были распределены в 2 группы: 33 больных I группы принимали аторвастатин в суточной дозировке 10-40 мг с титрацией дозы препарата, 32 пациента II группы (группа сравнения) статины не принимали.
Проспективное наблюдение за больными проводилось с 2011 г по 2015 г.г., и включало телефонные контакты с пациентами каждые 3 мес, ежегодное проведение клинического и лабораторно-инструменталь-ного обследования: эхокардиографии, суточного мо-ниторирования ЭКГ по Холтеру. Эволюцию клинического течения ФП оценивали на основании подсчета количества приступов аритмии за 3 мес, а также по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. Прогрессированием аритмии считали: двукратное увеличение частоты пароксизмов аритмии за последние 3 мес; появление длительно персистирующих приступов ФП или постоянной формы ФП.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программы Statista 8.0 с использованием стандартных статистических методов обработки информации. Статистический анализ проводился с использованием t-кри-терия Стьюдента для непрерывных переменных и точный тест Фишера для категориальных переменных. Показатель прогрессии аритмии определялся методом Ка-плана-Майера. Значимыми считали результат статистических исследований при вероятности ошибки р<0,05, что соответствует критериям, принятым в медико-биологических исследованиях. Данные представлены данные в виде M±SD.
Результаты
Средний возраст участников исследования составил 55,2±2,8 лет, средняя продолжительность наблюдения - 48,5±6,3 месяцев. Клинико-демографическая ха-
Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных
рактеристика пациентов изучаемых групп представлена в табл. 1.
Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности существования ФП. Значимых раз-
личий между группами по степени повышения артериального давления выявлено не было.
Проводимая фармакотерапия для профилактики рецидивов ФП или контроля частоты желудочковых сокращений у пациентов изучаемых групп представлена в табл. 2. Значимых отличий в назначении антиаритмической терапии выявлено не было.
Для достижения целевых значений АГ пациентам назначались антигипертензивные препараты. Большая часть больных принимали иАПФ - 18 (55%) и 16 (50%), соответственно, а комбинированная терапия проводилась 15 (45%) больным в I группе и 13 (41 %) пациентам II группы. Значимого различия между группами в приеме антикоагулянтов выявлено не было.
У пациентов I группы исходно наблюдались значимо более высокие значения показателей липидного обмена при сравнении с больными II группы: уровень общего холестерина плазмы составил, соответственно, 6,8±0,8 и 4,9±0,9 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) - 4,3±0,8 и 3,0±0,7 ммоль/л (р<0,05 для обоих).
Через 4 года наблюдения у всех больных I группы, принимавших аторвастатин, наблюдалось значимое уменьшение уровня общего холестерина с 6,8±0,8 до 4,3±0,3 ммоль/л (р=0,0001) и ЛПНП с 4,3±0,8 до 2,8 ммоль/л (р=0,0002), соответственно. В группе сравнения значимого изменения показателей липидного обмена не было: уровень общего холестерина незначительно увеличился с 4,9±0,9 до 5,0±0,4 ммоль/л, ЛПНП с 3,0±0,7 до 3,1 ±0,9 ммоль/л.
Несмотря на значимое уменьшение уровня общего холестерина и ЛПНП, в I группе не наблюдалось
The cumulative proportion of patients with paroxysmal AF Кумулятивная доля пациентов с пароксизмальной ФП О О О о о о , 4 5 6 7 œ 9 о *—»
1 о -i
и. L
0-- —1
U" "1 — — ——■ Group/ Группа II Observation period (days) Период наблюдения (дни) 00
200 400 600 800 1000 1200 1400 16
Figure 1. Kaplan-Meier progression of paroxysmal AF in persistent or permanent AF in Groups I and II (p=0.2) Рисунок 1. Кривые Каплана-Майера прогрессирования ФП из пароксизмальной в персистирующую или постоянную формы в I и II группах (р=0,2)
Параметр I группа II группа
(n=33) (n=32)
Возраст, лет 55,5+4,2 54,6+2,3
Мужчины, п (%) 23(70) 20 (63)
Длительность пароксизмальной
ФП, лет 2,5+1,1 2,1+1,8
Артериальная гипертензия, п (%)
1 степень 4 (12) 5 (16)
2 степень 16 (48) 18 (56)
3 степень 13 (39) 9 (28)
ХСН (ША), п (%) 16 (48) 15 (47)
I ФК 7 (21) 5 (16)
II ФК 9 (27) 10 (31)
Сахарный диабет, п (%) 5 (16) 6 (19)
ХОБЛ, п (%) 3 (9) 2 (6)
Индекс массы тела (кг/м2) 24+3,1 25+2,5
Курение, п (%) 10 (30) 9 (28)
СНА^2^С, баллы 2,1+0,3 1,9+0,4
р>0,05 для всех параметров
Данные представлены в виде M±SD, если не указано иное
ФП - фибрилляция предсердий; ХСН - хроническая сердечная недостаточность;
ФК - функциональный класс; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких
Table 2. Pharmacotherapy in the study groups Таблица 2. Фармакотерапия в исследуемых группах
Препарат/группа препаратов I группа (n=33) II группа (n=32)
Пропафенон, п (%) 7 (21) 6 (19)
Соталол, п (%) 5 (15) 5 (15)
Амиодарон, п (%) 7 (21) 7 (22)
Бета-адреноблокаторы, п (%) 14 (42) 14 (44)
Ингибиторы АПФ, п (%) 18 (55) 16 (50)
Блокаторы рецепторов к ангиотензину, п (%) 5 (15) 4 (13)
Диуретики, п (%) 7 (21) 6 (19)
Антагонисты кальция 8 (24) 7 (22)
Антикоагулянты 17 (52) 16 (50)
p>0,05 для всех параметров
уменьшение частоты пароксизмов ФП. При проведении корреляционного анализа не установлено взаимосвязей между частотой приступов ФП и уровнем ли-пидов плазмы крови.
За время наблюдения пациенты I группы регулярно принимали исследуемый препарат, нежелательных явлений и изменений базисной терапии не было.
У 14 (42%) больных I группы и 13 (41%) пациентов II группы за 4 года наблюдения было отмечено увеличение частоты и продолжительности приступов ФП. Прогрессирование ФП в более устойчивые формы наблюдалось одинаково часто в I и во II группах. Среднее значение прогрессии аритмии составило 10,5% в год у пациентов I группы и 10,3% во II группе. Значимых различий между группами в прогрессии ФП в более устойчивые формы выявлено не было (р=0,2), что иллюстрирует рис. 1.
Для выявления наиболее значимых факторов про-грессирования аритмии исследуемые группы были разделены на 4 подгруппы: IA и IIA подгруппы составили пациенты с прогрессированием ФП в более устойчивые формы, 1Б и 11Б подгруппы - больные без прогресси-рования ФП. Сравнение подгрупп по основным факторам прогрессирования на момент включения пациентов в исследование представлено в табл. 3.
Следует отметить, что пациенты с прогрессированием ФП были значимо старше, а частота ХСН среди них была больше, чем у пациентов без прогрессирования аритмии. Число пациентов с сахарным диабетом и ХОБЛ, а также значение ИМТ не имели значимых различий между группами.
Стратегия контроля ЧЖС назначалась одинаково часто пациентам с прогрессированием аритмии и без прогрессирования ФП.
Независимым фактором риска прогрессирования ФП в более устойчивые формы считают гипертрофию левого желудочка. При выполнении эхокардиографии было обнаружено, что у пациентов с прогрессированием ФП индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ) был значимо выше, чем у пациентов без прогрессирования аритмии. Размер левого предсердия и фракция выброса левого желудочка не имели значимых различий между группами.
Обсуждение
Назначение статинов в профилактике ФП является предметом дискуссии и имеет ряд сторонников и их оппонентов. Наиболее крупный метаанализ по изучению аторвастатина в первичной и вторичной профилактике ФП был опубликован Yang Q. и соавт. в 2014 г [10]. Метаанализ включал 18 рандомизированных исследований
Table 3. AF progression factors in the study groups
Таблица 3. Факторы прогрессирования ФП в исследуемых группах
Факторы прогрессирования I группа II группа
Прогрессирование ФП Без прогрессирования ФП (!А подгруппа; n=14) (Б группа; n=19) Прогрессирование ФП Без прогрессирования ФП (НА подгруппа; n=13) ((Б группа; n=19)
Возраст, лет 63,4±2,4 52,3±3,2** 62,3±2,6 51,9±2,3**
ХСН, n (%) 12(86) 4 (21)** 12 (92) 3 (16)***
Сахарный диабет, n (%) 2 (14) 3 (16) 3 (23) 3 (16)
ХОБЛ, n (%) 2 (14) 1 (5) 1 (8) 1 (5)
ИМТ, кг/м2 25,4±3 24,1 ±4 26,2±4 23,9±3
Стратегия контроля ЧЖС, n (%) 7 (50) 7 (37) 8 (62) 6 (32)
ЛП, мм 43 ± 11 40±9 42±10 39±9
ИММ ЛЖ, г/м2 161,2±21,3 111,1 ±34,3*** 152,3±27,6 102,6±30,1 ***
ФВ ЛЖ, % 63±5 68±4 65±4 69±6
**р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с подгруппой А той же группы
ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; ИМТ - индекс массы тела; ЧЖС - частота желудочковых сокращений; ЛП - левое предсердие; ИММ - индекс массы миокарда; ЛЖ - левый желудочек; ФВ - фракция выброса
(n=9952), целью которых было изучить влияние терапии аторвастатином на развитие и рецидивирование ФП. В 10 исследованиях оценивался эффект аторвастатина в первичной профилактике ФП, 8 исследований было посвящено изучению вторичной профилактики аторвастатина на частоту рецидивирования ФП.
Результаты мета-анализа показали, что в первичной профилактике аторвастатин уменьшает риск развития новых случаев ФП в послеоперационном периоде аорто-коронарного шунтирования [отношение шансов (ОШ) 0,44; доверительный интервал
0.29.0,68, р=0,0002), но не влияет на развитие новых приступов ФП у пациентов без предшествующих коронарных вмешательств (0Ш=0,97; 95% доверительный интервал 0,59-1,58; р=0,89). Во вторичной профилактике ФП аторвастатин не уменьшал частоту рецидивов ФП после электрической кар-диоверсии и не влиял на количество приступов при назначении антиаритмических лекарственных препаратов [10].
Ретроспективный анализ подисследования Euro Heart Survey (2010), в который были включены 1219 пациентов с пароксизмальной формой ФП, позволил выделить наиболее значимые факторы прогрессии ФП и обосновать шкалу риска перехода пароксиз-мальной ФП в перманентную форму [11]. Прогресси-рование аритмии было связано с возрастом, наличием ХСН, предшествующей тромбоэмболии или инсульта, хронической обструктивной болезни легких и АГ
Результаты нашего исследования не обнаружили значимого снижения частоты рецидивов ФП при на-
References / Л итература
1. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010t;1 2(1 0):1360-420.
2. Savelieva I., Camm A.J. Statins and polyunsaturated fatty acids for treatment of atrial fibrillation. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008; 5: 30-41.
3. Savelieva I., Kourliouros A., Camm J. Primary and secondary prevention of atrial fibrillation with statins and polyunsaturated fatty acids: review of evidence and clinical relevance. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2010; 381: 1-13.
4. Santangeli P., Ferrante G., Pelargonio G., et al. Usefulness of statins in preventing atrial fibrillation in patients with permanent pacemaker: a systematic review. Europace 2010; 12: 649-54.
5. Patti G., Chello M., Candura D., et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction оf postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of йе ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) study. Circulation 2006; 114: 1455-61.
значении аторвастатина пациентам АГ с пароксизмальной формой ФП. Несмотря на длительный прием статинов, у 14 (42%) пациентов через 4 года наблюдения была диагностирована прогрессия аритмии из пароксизмальной формы ФП в персистирующую или постоянную форму. Среднее значение прогрессии аритмии составило 10,5% в год у пациентов, принимающих аторвастатин, и было сопоставимо с аналогичным показателем в группе сравнения - 10,3% (р=0,2).
Наиболее значимыми факторами прогрессии ФП в более устойчивые формы у больных АГ в нашей работе были: возраст пациентов, наличие ХСН и гипертрофия левого желудочка. Назначение аторвастатина не влияло на прогрессирование аритмии.
Заключение
Назначение аторвастатина пациентам АГ с пароксизмальной формой ФП не оказывало значимого влияния на частоту и продолжительность приступов аритмии. Среднее значение прогрессии пароксизмальной формы ФП в более устойчивые формы при проспективном наблюдении составило 10,5% в год у пациентов, принимающих аторвастатин, и 10,3% в группе сравнения, и не имело значимых различий между группами.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Disclosures. All authors have not disclosed potential conflicts of interest regarding the content of this paper.
6. Liakopoulos O.J., Choi YH., Kuhn E.W., et al. Statins for prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a systematic literature review. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 138: 678-86e1.
7. Almroth H., Hoglund N., Boman K., et al. Atorvastatin and persistent atrial fibrillation following cardioversion: a randomized placebo-controlled multicentre study. Eur Heart J 2009; 30: 827-33.
8. Fauchier L., Pierre B., de Labriolle A., et al. Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JACC 2008; 51: 828-35.
9. Liu T., Li L., Korantzopoulos P., et al. Statin use and development of atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and observational studies. Int J Cardiol 2008; 126: 160-70.
10. Yang Q, Qi X1, Li YThe preventive effect of atorvastatin on atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord 2014;14:99.
11. De Vos C.B., Pisters R, Nieuwlaat R et al. Progression from paroxysmal to persistent atrial fibrillation. JACC 2010; 55(8): 725-31.
About the Authors:
Valery I. Podzolkov - MD, PhD, Professor, Head of Chair of Faculty Therapy #2, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Aida I. Tarzimanova - MD, PhD, Associate Professor, Chair of Faculty Therapy #2, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University
Radik G. Gataulin - Student, Center of Innovative Educational Programs «Medicine of the Future», I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Сведения об авторах:
Подзолков Валерий Иванович - д.м.н, профессор, зав. кафедрой факультетской терапии №2 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Тарзиманова Аида Ильгизовна - к.м.н, доцент кафедры факультетской терапии №2 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Гатаулин Радик Габдуллович - студент Центра инновационных образовательных программ «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
