CC BY
45
Аляви А.Л.2, Кенжаев СР.1, Алимов Д.А.1, Кенжаев М.Л.1, Рахимова Р.А.1, Койиров А.К.1, Мирмаксудов М.С.3
СТАТИНЫ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, 2республиканский специализированный научно-практический медицинский центр терапии и медицинской реабилитации,
Ташкентская медицинская академия, Ташкент, Узбекистан
РЕЗЮМЕ
В статье обобщены результаты последних исследований (ARMYDA, NAPLES II, MIRACL, ARMYDA-ACS, JUPITER, LUNAR) с использованием в клинической практике ингибиторов гидрок-симетилглутарил-КоА-редуктазы (статинов) у больных с острым коронарным синдромом, в том числе у лиц, подвергшихся чре-скожному коронарному вмешательству. Клиническими и экспериментальными исследованиями доказаны липидоснижающие, про-
Острый коронарный синдром (ОКС) является актуальной проблемой во всем мире, в том числе и в Узбекистане. По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечнососудистые заболевания (ССЗ) - основная причина смерти и инвалидности населения нашей планеты. Среди ССЗ ведущее место занимает инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ^Т). Несмотря на достижения в лечении ССЗ, включая появление большого количества эффективных лекарственных препаратов, использование в клинической практике ангиопластики и хирургических методов лечения, ССЗ ежегодно уносят жизни 17,3 млн. человек, что составляет 30% всех случаев
тивовоспалительные и другие плейотропные эффекты статинов при острых формах ишемической болезни сердца. Авторами изучено также влияние статинов на оглушенный миокард, реперфу-зионное повреждение миокарда при остром инфаркте миокарда.
Ключевые слова: статин; плейотропный эффект; острый коронарный синдром; чрескожные коронарные вмешательства.
смертей в мире, а по прогнозам, к 2030 г. эта цифра возрастет до 23,6 млн. [7].
В России в структуре смертности ССЗ составляют 55,4%. Смертность от ССЗ на 90% определяется ишемической болезнью сердца (ИБС) и инфарктом миокарда, лишь 10% приходится на остальные формы патологии сердечно-сосудистой системы.
В Узбекистане в последние два десятилетия также отмечается рост заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии, при этом структура смертности не отличается от таковой в мире. По данным Р.Д. Курбанова и соавт. [1], ИБС страдают около 11% взрослого населения. Согласно стати-
Сведения об авторах:
Аляви Анис Лютфуллаевич Д.м.н., профессор, академик АН Республики Узбекистан; Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр терапии и медицинской реабилитации, Ташкент, Узбекистан
Алимов Данияр Анварович Д.м.н., главный научный сотрудник; Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, Ташкент, Узбекистан
Кенжаев Мажид Латипович Д.м.н., главный научный сотрудник; Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, Ташкент, Узбекистан
Рахимова Рано Абдухакимовна К.м.н., старший научный сотрудник; Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, Ташкент, Узбекистан
Койиров Акмал Камбарович К.м.н., докторант; Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, Ташкент, Узбекистан
Мирмаксудов Мирахмад Резидент 1-го года обучения магистратуры; Ташкентская медицинская академия, Ташкент, Узбекистан
Автор, ответственный за связь с редакцией: Кенжаев Сирожиддин Рашидович К.м.н., младший научний сотрудник; Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, Ташкент, Узбекистан; doctorsirojiddin@gmail.com; 100107, Узбекистан, г. Ташкент, Чиланзарский район, Малая кольцевая дорога, дом 2, тел. +99878 1504600
И doctorsirojiddin@gmail.com
Для цитирования: Аляви А.Л., Кенжаев С.Р., Алимов Д.А., Кенжаев М.Л., Рахимова Р.А., Койиров А.К., Мирмаксудов М.С. Статины при остром коронарном синдроме. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Февраль 25; 1:54-58 [Trans. into Eng. ed.: Alyavi A.L., Kenjaev S.R., Alimov D.A., Kenjaev M.L., Rakhimova R.A., Koyirov A.K., Mirmaksudov M.S. Statins in acute coronary syndromes. Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:60-64]
стике Американской Ассоциации Сердца, заболеваемость первичным ИМ составляет 550 тыс., количество рецидивов в год достигает 200 тыс. при этом летальность от ИМпST составляет 82,5 тысяч (15%), из них около 41 тысячи больных умирают в течение первого часа после появления симптомов [14].
В последние два десятилетия при сердечно-сосудистых заболеваниях широко применяются ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, или статины [4,15]. Во многих клинических испытаниях было показано, что снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у больных с ССЗ приводит к улучшению повышения толерантности к физической нагрузке за счет стабилизации атеросклеротической бляшки, при этом существует сильная корреляция между уровнем ЛПНП и улучшением клинического статуса больных. Прием статинов в ранние сроки после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) и при острых коронарных синдромах может привести к уменьшению количества осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [6,8], снижение уровня липидов на 50% от исходных может защитить от повторных ишемических событий [6,25].
До сих пор было известно несколько эффектов статинов, к которым относятся противовоспалительное действие, коррекция эндотелиальной дисфункции, снижение окислительного стресса и уменьшение частоты тромбогенных реакций [20]. Эти негиполипидемические эффекты называются «плейо-тропными эффектами».
Несмотря на то что положительное влияние статинов на течение и прогноз после ОКС довольно детально изучено в рамках многочисленных рандомизированных исследований, нашей целью было объеденить результаты исследований антитромботических, противовоспалительных и других плей-отропических эффектов статинов у пациентов с ОКС в течение первой недели острого коронарного сидрома и чрескожного коронарного вмешательства. Статья является обзором иностранной литературы на русском языке.
Патофизиология острого коронарного синдрома
и ответа артерий на повреждение
Острый коронарный синдром - обобщенное название нескольких клинических состояний, включая острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (ЭТЕМ1), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (\STEMI) и нестабильную стенокардию. Эти состояния часто вызваны эрозией и разрывом ате-росклеротической бляшки, которые приводят к частичной или полной обструкции коронарной артерии. Это связано с активацией тромбоцитов и образованием тромбов в месте поражения. Белки клеточной адгезии, включая Р-белки, которые производятся дополнительно к агрегации тромбоцитов, обеспечивают также активацию лейкоцитов. В результате активации тромбоцитов образуются вазоконстрикторы, такие как серотонин и тромбоксан А2, что, в свою очередь приводит к уменьшению кровотока. Возможно также выделение других вазоактивных веществ экстрацеллюлярной матрицы и ткани [28], а эндотелиаль-ное повреждение может уменьшить количество эндотелиальной 1\Ю-синтазы и оксида азота. Все это уменьшает коронарный кровоток и способствует образованию тромбов. Механизмы, сопоставимые с таковыми при остром коронарном синдроме, например, быстрое накопление тромбоцитов и привлечение лейкоцитов, могут использоваться для ответа на артериальное повреждение, вызванное стентированием или ангиопластикой.
Статинотерапия перед чрескожным
коронарным вмешательством
Эффективность терапии тромбоза лучше всего оценивать у
пациентов, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ангиопластика и стентирование коронарных артерий). У этих больных артериальная травма происходит в определенное запланированное время (во время вмешательства), что, в свою очередь, помогает изучить влияние статинов на воспаление, тромбоз и осложнения.
В исследование ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) 153 пациентам со стабильной стенокардией, которые до включения в исследования статины не получали, их назначали за 7 дней до запланированного ЧКВ. В исследовании изучались маркеры некроза миокарда. Количественный анализ МВ-фракции креатининфосфокина-зы (КФК-МВ), тропонина и миоглобина проводился через 8 и 24 часа. Уровень первичного определения инфаркта миокарда (на основании увеличения уровня КФК-МВ) после ЧКВ составил 5% в группе больных, получавших статины, и 18% в группе плацебо (р=0,025). Наивысший уровень КФК-МВ, тропонина и миоглобина у пациентов, принимавших статины, был ниже, чем в группе плацебо (p<0,01) [16]. На основании полученных результатов исследователи изучили эффективность «нагрузочной» дозы статинов у пациентов со стабильной стенокардией. В группе больных, получавших нагрузочную дозу аторвастатина, показатель первичной смертности, ИМ или незапланированной составил 3,7%, а в группе плацебо - 9,4% (р=0,037). Кроме того, снижение биомаркеров у пациентов, принимавших высокие дозы аторвастатина, было более значительным, чем у пациентов, получавших обычную дозу статинов [9]. Таким образом, предварительная терапия аторвастатином 40 мг/сут в течение 7 дней значительно снижала процедурные повреждения миокарда при ЧКВ.
В исследовании NAPLES II (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events) (2005-2008 гг.) были изучены потенциальные преимущества однократной дозы аторвастатина, которую пациенты получали за 24 часа до чрескожного коронарного вмешательства. В группе из 668 человек частота ИМ, связанного с ЧКВ, составила 9,5% в группе аторвастатина и 15,8% - в контрольной группе (p=0,014) [5]. Одноразовое применение 80 мг аторвастатина привело к тому, что риск развития ИМ снизился на 44%.
Анализ результатов 14 клинических исследований показал, что применение статинов перед чрескожным коронарным вмешательством может привести к уменьшению риска развития ИМ, связанного с процедурой ЧКВ [4,5,6,17].
Раннее клиническое значение статинов
при остром коронарном синдроме
Первым клиническим исследованием результатов лечения статинами пациентов на ранних стадиях острого коронарного синдрома является исследование MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) [26]. В исследовании MIRACL приняли участие 2100 человек, которые в течение 1-4-х дней болезни получали высокие дозы аторвастатина (80 мг). Для сравнения была сформирована группа лиц, которые получали плацебо. В течение 16 недель после болезни первичная смерть, симптомы ИМ и симптоматической ишемии миокарда отмечались в 14,8% случаев в группе аторвастатина и в 17,4% - в группе плацебо. Исследование MIRACL продемонстрировало клиническое значение статинов при остром коронарном синдроме, что было достигнуто путем снижения уровня холестерина в крови. Результаты исследования MIRACL свидетельствуют о том, что больные с ОКС должны получать статины вплоть до выписки из стационара, независимо от исходного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности.
Эффективность терапии статинами при острых состояниях оценивалась в исследовании ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty). Как и исследование MIRACL, оно также проводилось в популяции, состоящей из 171 пациента, получавшего аторвастатин в высоких дозах (80 мг). Прием статинов начинался при возникновении симптомов заболевания, но не ранее чем через 12 часов после вмешательства. Большие сердечные события (ИМ) наблюдались в 5% случаев в группе аторвастатина и в 17% - в группе плацебо. Значительное снижение биомаркеров некроза миокарда, таких как КФК МВ и тропонин I, зарегистрировано в группе аторвастатина, что указывало его на клиническую эффективность у пациентов с ОКС при чрескожном коронарном вмешательстве [18].
В руководстве по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, опубликованным Европейским обществом кардиологов в 2017 году, у пациентов с ОКС рекомендуемое количество ЛНПП в крови составляет <1,8 ммоль/л (70 мг/дл). При этом если первоначальное количество составляет 1,8-3,5 ммоль/дл, то рекомендуется его уменьшить на 50%. Кроме того, рекомендуется повторно определить количество липопротеинов в крови, чтобы определить, достигло ли оно целевого количества через 4-6 недель после острого коронарного синдрома [11].
Влияние статинов на биомаркеры тромбоцитов и тромбозов
в ранние сроки после развития ОКС и проведения ЧКВ
Тяжелые клинические осложнения, связанные с острым коронарным синдромом и чрескожным коронарным вмешательством, являются результатом тромбоза. Инфаркт миокарда за счет субклинического и микрососудистого тромбоза часто обнаруживается только при определении сердечных биомаркеров, а рано начатая терапия статинами может повысить эффективность лечения. Активация тромбоцитов является одним из основных механизмов возникновения артериального тромбоза при остром коронарном синдроме и после ЧКВ. Было показано, что ранняя терапия статинами снижает активацию тромбоцитов, повреждение сосудов, производство тромбокса-на А2 и уменьшает гранулярную секрецию на 30% [13]. Кроме того, статины могут дополнительно усиливать антиаггрегаци-онные свойства аспирина [12].
Одно из первых краткосрочных in vivo исследований по изучению влияния статинов на активность тромбоцитов было проведено у 30 больных с гиперхолестеринемией и у 20 здоровых добровольцев сопоставимого возраста и пола. V. Sanguigni и со-авт. [25] определяли уровень растворимого CD40L - субстанцию, которая отражает активацию тромбоцитов, фактора некроза опухолей и образование тромбина. У пациентов с гиперхолестеринемией содержание CD40L, sCD40L и протромбина F1+2 было значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Пациенты с гиперхолестеринемией были рандомизированы на группы. У 15 больных, которые на фоне диеты получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут (1-я гр.), через три дня от начала лечения наблюдалось уменьшение количества фрагментов CD40L (с 46,3 до 32,2 нг/ мл), sCD40L (с 4,1 до 3,0 нг/мл) и протромбина F1+2 (с 2,0 до 1,4 нМоль/л). У пациентов группы сравнения, которые лечились только диетой, эти показатели через три дня практически не изменились. Это исследование показало, что при гиперхолестери-немии избыточная экспрессия CD40L в тромбоцитах может приводить к усилению плазменных уровней sCD40L и F1+2, которые увеличивает риск тромбообразования. Аторвастатин в дозе 10 мг оказывал прямое антитромботическое действие путем инги-бирования CD40L тромбоцитов и CD40L-опосредованного обра-
зования тромбина, независимо от его холестерин снижающего эффекта.
Влияние статинов, в частности розувастатина, на CD40L было изучено Пигнателли и соавт. [32] у людей, которые находились на средиземноморской диете. Образцы крови брали через 2 и 24 часа после введения одноразового приема розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Через 2 и 24 часа у пациентов, находящихся только на диете, активация тромбоцитов и изменения в количестве CD40L не обнаружены, а через 2 часа после введения дозы розувастатина мобилизация тромбоцитов у больных снизилась на 30%, а количество тромбоцитов CD40L уменьшилось на 36%. Особенно выражено эти показатели снижались к 24-му часу лечения.
Опубликованы также исследования о влияниях статинов на вещества и маркеры, способствующие образованию тромбина. А. Undas и соавт. [31] изучали образование тромбина в ранах, которые наносили путем разреза кожи у пациентов, получавших симвастатин (40 мг) в случае in vivo. Прием статина в течение 3-х дней привел к замедлению образования тромбина первоначально до 0,258 нмоль/л/с, через 3 дня до 0,175 нмоль/л/с) и снижению фактора Va.
В исследовании Е. Atalar и соавт. [3] использование флува-статина в высоких дозах (80 мг) в течение 6 часов от начала острого коронарного синдрома способствовало уменьшению количества растворимого эндотелиального рецептора протеина С (endothelial protein C receptor [EPCR]), что, в свою очередь, указывает на снижение активации тромбина. Ингибитор пути свободного тканевого фактора [ftFPI], который ингибирует фактор Xa, в обеих группах также уменьшился, причем этот показатель был выше в группе флувастатина: 450% в группе флувастатина и 155% в группе плацебо. Прямые эффекты этих ингибиторов и их влияние на рецепторы снижают активность каскадных компонентов системы свертывания крови. Некоторые данные свидетельствуют о том, что 10 мг аторвастатина у пациентов с ОКС снизило количество антитромбина III [29], фактора V и фактора крови Виллебранда. Эти результаты были подтверждены другими учеными [27]. Во всех этих исследованиях обнаружено уменьшение количества биомаркеров каскада свертывания крови у пациентов с ОКС на фоне гиперхолестеринемии.
Влияние статина на венозный тромбоз
Благодаря антитромботическому действию статинов возможно уменьшение частоты венозных тромбоэмболий (легочная эмболия и тромбоз глубоких вен). В исследование JUPITER пациенты с повышенным уровнем С-реактивного белка и нормальным уровнем липопротеина низкой плотности были рандомизированы на группы. У пациентов, принимавших ро-зувастатин в дозе 20 мг/сут, при повторном обследовании отмечалась меньшая частота венозной тромбоэмболии, за счет снижения агрегационной активности тромбоцитов [23].
Раннее влияние статинов на воспаление
В нескольких исследованиях было подтверждено, что статины могут использоваться в течение нескольких недель или лет для уменьшения воспаления. В упомянутом выше исследовании JUPITER под наблюдением были пациенты с повышенным уровнем С-реактивного белка и нормальным уровнем липо-протеинов низкой плотности [23]. При повторных обследованиях было обнаружено, что эти показатели у пациентов, получавших розувастатин, были ниже, чем у лиц группы плацебо.
A.C. Sposita и соавт. [27] определили, что статин уменьшает содержание С-реактивного белка, причем это уменьшение за-
висит от дозы, которые пациент принимает в течение 24 часов после начала инфаркта миокарда. В исследовании этих авторов пациенты были разделены на 5 групп: больные, которые не получали статин, больные, принимавшие статин в день по 20 мг, 40 мг, 80 мг и те, кто начал прием статина в дозе 80 мг в день спустя 48 часов от начала инфаркта миокарда. Все пациенты в начальной дозе продолжали прием статина в течение 7 дней, а с 7-го дня переводились на прием симвастатина в дозе 20 мг в день. На второй день лечения у больных, которые раньше начали прием статина, уровень С-реактивного белка был значительно ниже, чем у пациентов, которые принимать статин стали поздно. Определено дозозависимое влияние ста-тинов на содержание С-реактивного белка: так, более низкий уровень С-реактивного белка достигался при приеме высоких доз статина [23].
Влияние статинов на уровень липидов у пациентов с ОКС
В исследовании LUNAR проведена сравнительная оценка влияния розувастатина и аторвастатина на уровень холестерина ЛПНП у пациентов с ОКС. 825 пациентов с острым коронарным синдромом в течение 48 часов после первых симптомов были рандомизированы для лечения розувастатином 20 мг, розувастатином 40 мг или аторвастатином 80 мг 1 раз в сутки на протяжении 12 недель. Повторное обследование проводилось через 2, 6, и 12 недель. Первичной конечной точкой была эффективность лечения в отношении усреднённого снижения уровня холестерина ЛПНП через 6 и 12 недель. Кроме того, оценивались также изменения других липопротеинов, включая холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также безопасность лечения.
Розувастатин в дозе 40 мг более эффективно снижал уровень холестерина ЛПНП, чем аторвастатин в дозе 80 мг (соответственно на 46,8% м 42,7%, p=0.02). Снижение содержания холестерина ЛПНП при приеме розувастатина в дозе 20 мг/сут было таким же, как и при аторвастатина 80 мг/сут. Уровень холестерина ЛПВП при приеме розувастатина в дозах 40 и 20 мг увеличивался достоверно больше (соответственно на 11,9%, p<0,001 и на 9,7%, p<0,01), чем при применении аторвастатина в дозе 80 мг (на 5,6%).
Розувастатин в дозе 40 мг также оказался достоверно более эффективным, чем аторвастатин 80 мг в отношении в улучшения плейотропных эффектов, тогда как действие розувастатина 20 мг на эти параметры были, как правило, близки к таковому аторвастатина 80 мг. Все 3 схемы лечения на протяжении 12 недель больные обычно переносили хорошо. Результаты исследования LUNAR показали, что у больных с острым коронарным синдромом розувастатин в дозе 40 мг/сут более эффективно снижал уровень холестерина ЛПНП, увеличивал
содержание холестерин ЛПВП и улучшал другие параметры липидов крови, чем аторвастатин в дозе 80 мг/сут[20].
Влияние статинов на реперфузионные повреждения
миокарда и миокардиальный станнинг
Сегодня ученые сосредоточили свое внимание на изучении влияния статинов на реперфузионное повреждение миокарда (одним из его проявлений - миокардиальный станнинг), систолическую дисфункцию левого желудочка при остром инфаркте миокарда. В частности, в Республиканском научном центре экстренной медицинской помощи А.Л Аляви, С.Р. Кенжаев и соавт. изучали влияние высокой дозы аторвастатина на миокардиальный станнинг у 164 пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST с реперфузией миокарда в остром периоде. Пациенты были разделены на две группы: больные 1-й группы в 1-й день болезни принимали аторвастатин в дозе 20 мг/сут, во 2-й группе - в дозе 80 мг/сут. Больные были рандомизированы по времени симптом - реперфузия, по полу, возрасту, клинико-анамнестических данных и проводимой метода реперфузии.
Для определения участки миокардиального станнинга после стабилизации состояния у пациентов проводили добутамино-вую стрес-эхокардиографию в малых дозах. Полученные результаты показали, что у больных, принимавших 80 мг аторвастатина, сократительная функция миокарда увеличилась в 4,2±0,16 сегментах левого желудочка, а у больных 2-й группы - в 3,88±0,14. Применение при остром коронарном синдроме с элевацией ST аторвастатина в высокой дозе уменьшает выраженность реперфузионного повреждения и формирования некроза и способствует развитию обратимых зон дисфункции (миокардиального станнинга) миокарда [2].
Таким образом, как показал анализ литературы, у пациентов острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST раннее назначение больших доз статинов оказывает противовоспалительное, антитромботическое, плейотропическое влияние, улучшая результаты лечения. Кроме того, раннее использование статинов перед чрескожными коронарными вмешательствами может повысить их эффективность и снизить риск осложнений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Курбанов Р.Д. Клинические протоколы диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Ташкент 2014.
2. Alyavi A.L, Kenjaev S. et al. Influence of high dose atorvastatin on myocardial stunning in acute myocardial infarction. Atherosclerosis 2017; 263: e245.
3. Atalar E., Coskun S., Haznedaroglu I.C. et al. Immediate effects of fluvastain on circulating soluble endothelial protein C and free
Таблица. Основные РКИ с ранним назначением статинов при ОКС
Название исследования, авторы Изучаемый препарат Клиническое состояние Эффективность Продолжительность
ARMYDA Аторвастатин Стабильная стенокардия, ЧКВ КФК-МВ, тропо-нин, миоглобин 7 дн.
ARMYDA-ACS Аторвастатин ОКС, ЧКВ MACE, КФК-МВ, тропонин 12 дн.
NAPLES Аторвастатин ЧКВ КФК-МВ, тропонин 24 ч
LUNAR Розувастатин ОКС Липидный профил 2, б и 12 нед.
MIRACL Аторвастатин ОКС Смерть, повторный ИМ 16 нед.
Sanguni и соавт. Аторвастатин Гиперхолестеринэмия CD40L, э^40Ц F1+2 3 сут
Undas и соавт. Симвастатин Гиперхолестеринэмия Образование тромбина 3 сут
Alyavi A.L., Kenjaev S.R. и др. Аторвастатин ОКС Миокардиальный станнинг 3 сут
tissue factor pathway inhibitor in acute coronary syndromes. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19 (3): 177-81.
4. Baigent C., Keech A, Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366 (9493): 1267-78.
5. Briguori C., Visconti G., Focaccio A. et al. Novel approaches for preventing or limiting events (Naples) II trial: impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Amer Coll Cardiol 2009; 54 (23): 2157-63.
6. Cannon C.P., Braunwald E, McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. New Engl J Med 2004; 350 (15): 1495-504.
7. Cardiovascular diseases. WHO Fact sheet №317. Updated 2017 May.
8. de Lemos J.A, Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292 (11): 1307-16.
9. Pasceri V, Patti G, Nusca A. et al. ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study... Circulation 2004; 110 (6): 674-8.
10. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V. et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial. J Amer Coll Cardiol 2009; 54 (6): 558-65.
11. Glynn R.J., Danielson E., Fonseca F.A. et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. New Engl J Med 2009; 360 (18): 1851-61.
12. Ibanez B, James S, Agewall S. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Europ Heart J 2018; 39 (2): 119-77.
13. Luzak B, Rywaniak J., Stanczyk L., Watala C. Pravastatin and simvastatin improves acetylsalicylic acid-mediated in vitro blood platelet inhibition. Europ J Clin Invest 2012; 42 (8): 86472.
14. Moscardo A, Valles J., Latorre A. et al. Reduction of platelet cytosolic phospholipase A2 activity by atorvastatin and simvastatin: biochemical regulatory mechanisms. Thromb Res 2013; 131 (4): e154-9.
15. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al. Heart disease and stroke statistics - 2016 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2016; 133: e38-e60.
16. O'Gara P.T., Kushner F.G,. Ascheim D.D. et al. 2013 ACCF/ AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013; 127 (4): e362-425.
17. Pasceri V, Patti G., Nusca A. et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2004; 110 (6): 674-8.
18. Patti G., Cannon C.P., Murphy S.A. et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary
I 58 I-
intervention: a collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies. Circulation 2011; 123 (15): 1622-32.
19. Patti G., Pasceri V, Colonna G. et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes un dergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Amer Coll Cardiol 2007; 49 (12): 1272-8.
20. Pitt B., Loscalzo J., Monyak J. et al. Comparison of Lipid-Modifying Efficacy of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients With Acute Coronary Syndrome (from the LUNAR Study). Amer J Cardiol 2012; 109 (9): 1239-46.
21. Ray K.K., Cannon C.P. The potential relevance of the multiple lipidindependent (pleiotropic) effects of statins in the management ofacute coronary syndromes. J Amer Coll Cardiol 2005; 46 (8): 1425-33.
22. Rezaie-Majd A., Prager G.W., Bucek R.A. et al. Simvastatin reduces the expression of adhesion molecules in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23 (3): 397-403.
23. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009; 373 (9670): 1175-82.
24. Rodriguez A.L., Wojcik B.M., Wrobleski S.K. et al. Statins, inflammation and deep vein thrombosis: a systematic review. J Thromb Thrombolysis 2012; 33 (4): 371-82.
25. Sanguigni V, Pignatelli P., Lenti L. et al. Short-term treatment with atorvastatin reduces platelet CD40 ligand and thrombin generation in hypercholesterolemic patients. Circulation 2005; 111 (4): 412-9.
26. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285 (13): 1711-8.
27. Sposito A.C., Santos S.N., de Faria E.C. et al. Timing and dose of statin therapy define its impact on inflammatory and endothelial responses during myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31 (5): 1240-6.
28. Stefanadi E., Tousoulis D., Antoniades C. et al. Early initiation of low-dose atorvastatin treatment after an acute ST-elevated myocardial infarction, decreases inflammatory process and prevents endothelial injury and activation. Int J Cardiol 2009; 133 (2): 266-8.
29. Theroux P., Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1998; 97 (12): 1195-206.
30. Tousoulis D., Bosinakou E., Kotsopoulou M. et al. Effects of early administration of atorvastatin treatment on thrombotic process in normocholesterolemic patients with unstable angina. Int J Cardiol 2006; 106 (3): 333-7.
31. Undas A, Celinska-Lowenhoff M., Brummel-Ziedins K.E. et al. Simvastatin given for 3 days can inhibit thrombin generation and activation of factor V and enhance factor Va inactivation in hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25 (7): 1524-5.
32. Pignatelli P, Sanguigni Vat al. Oxidative stress-mediated platelet CD40 ligand upregulation in patients with hypercholesterolemia: effect of atorvastatin. Journal of thrombosis and hemostasis. Vol 5, Iss 6. 2007 P.1170-1178
Статья принята к публикации: 29.01.2019
ГЛУБОКОУВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! ПРИГЛАШАЕМ ВАС ПРИСОЕДИНИТЬСЯ
К ЕВРАЗИЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ КАРДИОЛОГОВ
Ассоциация медицинских работников «Евразийская ассоциация кардиологов» (ЕАК) -это ассоциация, предоставляющая возможность медицинским специалистам в области кардиологии обмениваться профессиональным, научным и практическим опытом.
Членами Ассоциации могут стать граждане России и стран Евразии: медицинские работники, научные и научно-педагогические работники, общественные деятели и другие лица, осуществляющие деятельность в сфере профилактики и охраны здоровья граждан и заинтересованные в достижении целей Ассоциации.
Членство в Ассоциации является добровольным.
ДЛЯ ВСТУПЛЕНИЯ В ЕАК НЕОБХОДИМО:
■ зарегистрироваться на сайте www.cardio-eur.asia
* Для соискателей членства в «Евразийской Ассоциации Кардиологов» решением Президиума Ассоциации участие в течение первых 3 (трёх) лет бесплатное.
ЧЛЕНСТВО В АССОЦИАЦИИ ЕАК - ЭТО:
■ обмен профессиональным, научным и практическим опытом
■ первоочередное право принимать участие в деятельности Ассоциации, проводимых ею мероприятиях
■ приоритетное право доступа к образовательным материалам
■ преимущество в публикации научных статей
■ в Евразийском кардиологическом журнале (ВАК)
■ бесплатное получение электронной версии журнала (адресная почтовая рассылка)
Alyavi A.L.2, Kenjaev S.R.1, Alimov D.A.1, Kenjaev M.L.1, Rakhimova R.A.1, Koyirov A.K.1, Mirmaksudov M.S.3
STATINS IN ACUTE CORONARY SYNDROMES
Republican scientific center of Emergency Medical Aid, 2Republican specialized scientific-and-Fractical Medical center of Therapy and Medical Rehabilitation,
3Tashkent Medical Academy, Tashkent, Uzbekistan
SUMMARY
This review article provides results of recent studies (ARMYDA, NAPLES II, MIRACL, ARMYDA-ACS, JUPITER, LUNAR) with the use of inhibitors of HMG CoA reductase (statins) in patients with acute coronary syndrome and patients undergoing percutaneous coronary intervention. Based on the results of these clinical and experimental studies, lipid-lowering, anti-inflammatory and various other pleiotropic effects of statin therapy in acute forms of coronary heart disease
have been proved. Also, the authors presented the main results and conclusions on the studies conducted in our center to study the effect of statins on the stunned myocardium, reperfusion injury of the myocardium in acute myocardial infarction.
Keywords: statins; pleiotropic effects; acute coronary syndrome, percutaneus coronary interventions
Information about authors:
Alyavi Anis Lyutfullayevich MD, Prof., Academician of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan; Republican Specialized Scientific-and-Practical Medical Center of Therapy and Medical Rehabilitation, Tashkent, Uzbekistan
Alimov Daniyar Anvarovich MD, Chief research worker; Republican Scientific Center of Emergency Medical Aid, Tashkent, Uzbekistan
Kenjaev Majid Latipovich MD, Chief research worker; Republican Scientific Center of Emergency Medical Aid, Tashkent, Uzbekistan
Rakhimova Rano Abdukhakimova PhD (med.), Senior research worker; Republican Scientific Center of Emergency Medical Aid, Tashkent, Uzbekistan
Koyirov Akmal Kambarovich PhD (med.), Doctoral student; Republican Scientific Center of Emergency Medical Aid, Tashkent, Uzbekistan
Mirmaksudov Mirakhmad Sodikjon ugli Candidate of Master; Tashkent Medical Academy, Tashkent, Uzbekistan
Corresponding author: Kenjaev Sirojiddin Rashidovich PhD (med.), Junior research worker; Republican Scientific Center of Emergency Medical Aid, Tashkent, Uzbekistan; doctorsirojiddin@gmail.com; 100107, Uzbekistan, Tashkent, Chilanzar district, Small Ring Road, Building 2, phone: +998901753857
И doctorsirojiddin@gmail.com
For citation: Аляви А.Л., Кенжаев С.Р., Алимов Д.А., Кенжаев М.Л., Рахимова Р.А., Койиров А.К., Мирмаксудов М.С. Статины при остром коронарном синдроме. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Февраль 25; 1:54-58 [Trans. into Eng. ed.: Alyavi A.L., Kenjaev S.R., Alimov D.A., Kenjaev M.L., Rakhimova R.A., Koyirov A.K., Mirmaksudov M.S. Statins in acute coronary syndromes. Eurasian heart journal. 2018, February 25; 1:60-64]
Acute coronary syndrome (ACS) is an urgent problem in the whole world including Uzbekistan. According to the World Health Organization, cardiovascular diseases (CVD) are the main cause for death and disablement of the population on our planet. ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) takes the leading place among CVD. In spite of advances in the treatment of CVD including appearance of many effective drugs, use of angioplasty and surgical methods of treatment in the clinical practice, CVD take away the lives of 17.3 mln people annually what is 30% of all lethal cases in the world and it is prognosticated that this figure will increase up to 23.6 mln by 2030 [7].
CVD account for 55.4% in the mortality structure in Russia. In 90% of cases, mortality from CVD is associated with coronary heart disease (CHD) and myocardial infarction and other forms of cardiovascular pathology are responsible for only 10%.
The increase of morbidity and mortality because of cardiovascular pathology is also observed in Uzbekistan over the last two decades with mortality structure not differing from that in the world. According to data of R.D. Kurbanov et al. [1], about 11% of the adult population suffers from CHD. According to statistics of the American Heart Association, morbidity with primary MI is 550 thousand, the annual number of relapses reaches 200 thousand
with lethality because of STEMI being 82.5 thousand (15%); out of them 41 thousand of patients die within the first hour after development of symptoms [14].
Inhibitors of HMG CoA reductase or statins have been widely used in cardiovascular diseases over the last two decades [4, 15]. Many clinical trials showed that decrease of low density lipoprotein (LDL) level in the patients with CVD resulted in improved exercise tolerance due to atherosclerotic plaque stabilization with a strong correlation existing between the LDL level and improved patients' clinical status. The administration of statins in the early period after percutaneous coronary interventions (PCI) and in acute coronary syndromes may lead to reduced number of cardiovascular complications [6, 8], decreased lipid level (by 50%) relative to the baseline values may protect against repeated ischemic events [6, 25].
Several effects of statins have been known until today: these include anti-inflammatory action, correction of endothelial dysfunction, reduction of oxidative stress and decreased rate of thrombogenic reactions [20]. These non-hypolipidemic effects are called "pleiotropic effects".
In spite of the fact that the positive effect of statins on the course and prognosis after ACS has been studied in sufficient details within the limits of numerous randomized studies, our objective was to unite the results of studies concerning antithrombotic, antiinflammatory and other pleiotropic effects exerted by statins in the patients with ACS during the first week after development of acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention. This paper is a review of the foreign literature in Russian.
Pathophysiology of acute coronary syndrome
and arterial damage response
Acute coronary syndrome is a generalized name of several clinical conditions including acute myocardial infarction with ST-segment elevation (STEMI), myocardial infarction without ST-segment elevation (NSTEMI) and unstable angina. These conditions are often caused by atherosclerotic plaque erosion and rupture which result in partial or complete coronary artery obstruction. This is associated with thrombocyte activation and thrombogenesis in the affected zone. Cell adhesion proteins including P-proteins, which are produced in addition to thrombocyte aggregation, also provide for leukocyte activation. Thrombocyte activation results in generation of vasoconstrictors such as serotonin and thromboxane A2 what in its turn leads to blood flow reduction. The release of other vasoactive substances of the extracellular matrix and tissue is also possible [28], and endothelial damage may reduce the quantity of endothelial NO-synthase and nitrogen oxide. All these factors reduce the coronary blood flow and favor thrombogenesis. The mechanisms, which are comparable with that in acute coronary syndrome, e.g., rapid thrombocyte accumulation and leukocyte involvement, may be used for arterial damage response caused by stenting or angioplasty.
Statin therapy before percutaneous coronary intervention
It is best to assess the efficiency of therapy of thrombosis in the patients who underwent percutaneous coronary intervention (coronary artery angioplasty and stenting). The arterial trauma in these patients occurs at a certain planned moment (during the intervention), what, in its turn, helps to investigate the effects exerted by statins on inflammation, thrombosis and complications.
In the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) study, statins were administered to 153 patients with stable angina pectoris, who did not receive statins before inclusion in the study, 7 days before planned PCI. The study investigated myocardial necrosis markers. The quantitative
assay of creatine phosphokinase MB-fraction (CPK-MB), troponin and myoglobin was performed in 8 and 24 hours. The level at primary diagnosis of myocardial infarction (basing on increased CHK-MB level) after PCI was 5% in patient group receiving statins and 18% in placebo group (р = 0.025). The maximum CPK-MB, troponin and myoglobin level in the patients receiving stations was lower than that in placebo group (p < 0.01) [16]. Researchers studied the efficiency of the "loading" statin dose in the patients with stable angina pectoris. The percentage of primary mortality caused by MI or unexpected mortality was 3.7% in patient group receiving the loading Atorvastatin dose and 9.4% in placebo group (p = 0.037). Besides that, decrease of the biomarker levels in the patients receiving high doses of Atorvastatin was more significant than that in the patients receiving the usual statin dose [9]. Thus, preliminary therapy with Atorvastatin in the dose of 40 mg/day for 7 days reduced considerably procedural myocardium damages during PCI.
The NAPLES II (Novel Approaches for Preventing or Limiting Events) study (2005-2008) investigated potential advantages of a single dose of Atorvastatin administered to the patients 24 hours before the percutaneous coronary intervention. The rate of MI associated with PCI was 9.5% in Atorvastatin group and 15.8% in control group (p = 0.014) in a group of 668 subjects [5]. The single administration of Atorvastatin in the dose of 80 mg resulted in reduced risk of MI (by 44%).
The analysis of the results obtained in 14 clinical trials showed that the use of statins before the percutaneous coronary intervention may lead to reduced risk of MI associated with PCI procedure [4, 5, 6, 17].
Early clinical significance of statins in acute coronary syndrome
The MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) study is the first clinical trial concerning the results of the treatment with statins at early stages of acute coronary syndrome [26]. The MIRACL study involved 2100 subjects who received high doses of Atorvastatin (80 mg) during 1-4 days of the disease. A group of subjects receiving placebo was formed for comparison. The primary death, symptoms of MI and symptomatic myocardial ischemia were observed in 14.8% of cases in Atorvastatin group and in 17.4% in placebo group over the period of 16 weeks after the disease. The MIRACL study demonstrated clinical significance of statins in acute coronary syndrome what was achieved by lowering the blood cholesterol level. The results of the MIRACL study are evidence of the fact that the patients with ACS should receive statins right up to discharge from the hospital irrespective of the baseline low density lipoprotein cholesterol level.
The efficiency of the therapy with statins in acute conditions was assessed in the ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) study. Similar to the MIRACL study, it was also performed in the population consisting of 171 patients receiving high doses (80 mg) of Atorvastatin. The administration of statins started when symptoms of the disease developed but not earlier than 12 hours after the intervention. Major cardiac events (MACE) were observed in 5% of cases in Atorvastatin group and in 17% in placebo group. Significant decrease of myocardial necrosis biomarkers such as CPK-MB and troponin I was found in Atorvastatin group what indicated its clinical efficiency in the patients with ACS undergoing percutaneous coronary intervention [18].
The manual on the treatment of the patients with myocardial infarction with ST-segment elevation published by the European Society of Cardiology in 2017 recommends the blood LDL level of <1.8 mmol/l (70 mg/dl) for the patients with ACS. And if the
baseline level is 1.8-3.5 mmol/dl it is recommended to decrease it by 50%. Besides that, it is recommended to measure the blood lipoprotein level again in order to determine whether it reached the target level 4-6 weeks after acute coronary syndrome [11].
The effect of statins on thrombocyte and thrombosis
biomarkers in early period after development of ACS and PCI
Severe clinical complications associated with acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention result from thrombosis. Myocardial infarction due to subclinical and microvascular thrombosis is revealed only basing on determination of cardiac biomarkers and the statin therapy started early may enhance the efficiency of the treatment. Thrombocyte activation is one of the basic mechanisms of arterial thrombosis in acute coronary syndrome and after PCI. It was shown that early statin therapy reduces thrombocyte activation, vascular damage, thromboxane A2 production and decreases granular secretion by 30% [13]. Besides that, statins can enhance additionally the anti-aggregation properties of Aspirin [12].
One of the first short-term in vivo studies to investigate the effect of statins on thrombocyte activity was performed in 30 patients with hypercholesterolemia and in 20 healthy volunteers of comparable age and sex. V. Sanguigni et al. [25] determined the levels of soluble CD40L, the substance reflecting thrombocyte activation, tumor necrosis factor and thrombin generation. The CD40L, sCD40L and prothrombin F1+2 content in the patients with hypercholesterolemia was significantly higher than that in the healthy volunteers. The patients with hypercholesterolemia were randomized in groups. Fifteen patients who received Atorvastatin in the dose of 10 mg/day with simultaneous keeping to a diet (group 1) showed decreased level of CD40L (from 46.3 to 32.2 ng/ ml), sCD40L (from 4.1 to 3.0 ng/ml) fragments and prothrombin F1+2 (from 2.0 to 1.4 nmol/l). These parameters practically did not change in 3 days in the patients of control group who were treated only with diet. This study showed that excessive CD40L expression in thrombocytes in the patients with hypercholesterolemia could result in higher plasma sCD40L and F1+2 levels which increase the risk of thrombogenesis. Atorvastatin in the dose of 10 mg had a direct antithrombotic effect by inhibition of CD40L thrombocytes and CD40L-mediated thrombin generation irrespective of its cholesterol-lowering action.
The effect of statins, in particular Rosuvastatin, on CD40L was investigated by P. Pignatelli et al. [32] in subjects keeping to the Mediterranean diet. Blood samples were taken 2 and 24 hours after single administration of Rosuvastatin in the patients with hypercholesterolemia. Thrombocyte activation and changes in CD40L quantity were not revealed in 2 and 24 hours in the patients keeping only to the Mediterranean diet and thrombocyte mobilization in the patients decreased by 30% and CD40L thrombocyte number lowered by 36% 2 hours after administration of Rosuvastatin dose. These parameters decreased by the 24th hour of the treatment.
The studies are also published concerning effects of statins on the substances and markers favoring thrombin generation. A. Undas et al. [31] investigated thrombin generation in wounds which were caused by skin incision in the patients receiving Simvastatin (40 mg) in the case in vivo. The administration of statin for 3 days slowed down thrombin generation initially to 0.258 nmol/l/s and to 0.175 nmol/l/s in 3 days and decreased factor Va level.
In the study performed by E. Atalar et al. [3], the use of Fluvastatin in high doses (80 mg) within 6 hours after development of acute coronary syndrome favored decrease of soluble endothelial protein C receptor [EPCR] level, what, in its turn, evidenced lowered
thrombin activation. The free tissue factor pathway inhibitor [ftFPI], which inhibits factor Xa, also lowered in both groups with this parameter being higher in Fluvastatin group: 450% in Fluvastatin group and 155% in placebo group. The direct effects of these inhibitors and their influence of receptors lower the activity of cascade components of the blood coagulation system. Some data is evidence of the fact that 10 mg of Atorvastatin administered to the patients with ACS lowered antithrombin III [29], factor V and von Willebrand factor. These results were confirmed by other scientists [27]. All these studies revealed decreased biomarker level of blood coagulation cascade in patients with hypercholesterolemia suffering from ACS.
The effect of statin on venous thrombosis
The decrease of venous thromboembolism (pulmonary embolism and deep vein thrombosis) frequency is possible thanks to antithrombotic action of statins. The patients with increased C-reactive protein level and normal low density lipoprotein level were randomized in groups in the JUPITER study. The repeated investigation of the patients receiving Rosuvastatin in the dose of 20 mg/day revealed lower frequency of venous thromboembolism due to decreased thrombocyte aggregation activity [23].
Early effect of statins on inflammation
Some studies confirmed that statins could be used for several weeks or years to reduce inflammation. The above JUPITER study followed up the patients with increased C-reactive protein level and normal low density lipoprotein level [23]. The repeated investigations revealed that these parameter values were lower in the patients receiving Rosuvastatin than that in the subjects of placebo group.
A.C. Sposita et al. [27] found that statin lowered C-reactive protein level and this lowering depended on the doses received by the patient within 24 hours after onset of myocardial infarction. In the study performed by these authors, the patients were divided in 5 groups: patients not receiving statin; patients receiving statin in the dose of 20 mg, 40 mg, 80 mg per day and those who started to take statin in the dose of 80 mg/day 48 hours after onset of myocardial infarction. All patients continued to take statin in the initial dose for 7 days and were switched over to intake of Simvastatin in the dose of 20 mg/day from day 7. On the second day of the treatment, the patients who started to use statin earlier had significantly lower C-reactive protein level than the patients who began to take statin late. The dose-dependent effect of statins o the C-reactive protein level was found: so, the lower C-reactive protein level was reached when high statin doses were administered [23].
The effect of statins of lipid level in the patients with ACS
The LUNAR study performed comparative assessment of the effect of Rosuvastatin and Atorvastatin on LDL cholesterol level in the patients with ACS. 825 patients with acute coronary syndrome were randomized within 48 hours after development of the first symptoms for the treatment with Rosuvastatin in the dose of 20 mg, Rosuvastatin in the dose of 40 mg or Atorvastatin in the dose of 80 mg daily for 12 weeks. The repeated investigation was performed in 2, 6 and 12 weeks. The treatment efficiency regarding averaged lowering of LDL cholesterol level in 6 and 12 weeks was the primary endpoint. Besides that, changes in other lipoprotein levels including high density lipoprotein (HDL) cholesterol and also treatment safety were assessed too.
Rosuvastatin in the dose of 40 mg lowered LDL cholesterol level more effectively than Atorvastatin in the dose of 80 mg (by 46.8% and 42.7%, respectively; p=0.02). The decrease of LDL cholesterol
Table. Main randomized clinical trials with early administration of statins in ACS
Trial title, authors Investigational drug Clinical condition Efficiency Duration
ARMYDA Atorvastatin Stable angina pectoris, PCI CPK-MB, troponin, myoglobin 7 days
ARMYDA-ACS Atorvastatin ACS, PCI MACE, CPK-MB, troponin 12 days
NAPLES Atorvastatin PCI CPK-MB, troponin 24 h
LUNAR Rosuvastatin ACS Lipid profile 2, 6 and 12 weeks
MIRACL Atorvastatin ACS Death, repeated MI 16 weeks
Sanguni et al. Atorvastatin Hypercholesterolemia CD40L, sCD40L, F1+2 3 days
Undas et al. Simvastatin Hypercholesterolemia Thrombin generation 3 days
Alyavi A.L., Kenjaev S.R. et al. Atorvastatin ACS Myocardial stunning || 3 days
level caused by administration of Rosuvastatin in the dose of 20 mg/day was equal to that observed in the patients receiving Atorvastatin in the dose of 80 mg/day. The HDL cholesterol level in the patients receiving Rosuvastatinin the doses of 40 and 20 mg confidently increased to a greater extent (by 11.9%, p<0.001 and by 9.7%, p<0.01, respectively) than when Atorvastatin in the dose of 80 mg was used (by 5.6%).
Rosuvastatin in the dose of 40 mg also proved to be confidently more effective than Atorvastatin in the dose of 80 mg regarding enhancement of pleiotropic effects while the action of Rusivastatin in the dose of 20 mg on these parameters were, as a rule, similar to that of Atorvastatin in the dose of 80 mg. The patients usually tolerated well all three therapeutic regimens for 12 weeks. The results obtained in the LUNAR study showed that Rosuvastatin in the dose of 40 mg/day administered to the patients with acute coronary syndrome lowered LDL cholesterol level, increased HDL cholesterol level and improved other parameters of blood lipids more effectively than Atorvastatin in the dose of 80 mg/day [20].
The effect of statins on reperfusion myocardial
damage and myocardial stunning
Today scientists focused on investigation of the effect exerted by statins on reperfusion myocardial damage (myocardial stunning is one of its manifestations), systolic left ventricular dysfunction in acute myocardial infarction. In particular, A.L. Alyavi, S.R. Kenjaev et al. studied the effect of the high dose of Atorvastatin on myocardial stunning in 164 patients with acute coronary syndrome with ST-segment elevation with myocardial reperfusion in acute period at the Republican Scientific Center of Emergency Medicine. The patients were divided in two groups: the patients of group 1 received Atorvastatin in the dose of 20 mg/day on day 1 of the disease and group 2 received it in the dose of 80 mg/day. The patients were randomized by the "symptom - reperfusion" time, sex, age, clinical and anamnestic data and reperfusion method.
Stress-echocardiography with administration of Dobutamin in low doses was performed in the patients after condition stabilization in order to reveal myocardial stunning zones. The obtained results showed that the myocardial contractile function increased in 4.2±0.16 left ventricular segments in the patients receiving 80 mg of Atorvastatin and in 3.88±0.14 segments in the patients of group 2. The use of Atorvastatin in the high dose in acute coronary syndrome with ST-segment elevation reduced the degree of reperfusion damage and necrosis formation and favors the development of reversible myocardial dysfunction (myocardial stunning) zones [2].
Thus, as the literature analysis has shown, early administration of high statin doses in patients with acute coronary syndrome with ST-segment elevation has anti-inflammatory, antithrombotic,
pleiotropic effects thereby improving treatment results. Besides
that, early use of statins before percutaneous coronary interventions
may enhance their efficiency and reduce the risk of complications.
REFERENCES
1. Kurbanov, R.D. Clinical protocols for diagnostics and treatmentof cardiovascular diseases. Tashkent, 2014. (in Russian)
2. Alyavi A.L, Kenjaev S. et al. Influence of high dose atorvastatin on myocardial stunning in acute myocardial infarction. Atherosclerosis 2017; 263: e245.
3. Atalar E., Coskun S., Haznedaroglu I.C. et al. Immediate effects of fluvastain on circulating soluble endothelial protein C and free tissue factor pathway inhibitor in acute coronary syndromes. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19 (3): 177-81.
4. Baigent C., Keech A, Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366 (9493): 1267-78.
5. Briguori C., Visconti G., Focaccio A. et al. Novel approaches for preventing or limiting events (Naples) II trial: impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Amer Coll Cardiol 2009; 54 (23): 2157-63.
6. Cannon C.P., Braunwald E, McCabe C.H. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. New Engl J Med 2004; 350 (15): 1495-504.
7. Cardiovascular diseases. WHO Fact sheet №317. Updated 2017 May.
8. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292 (11): 1307-16.
9. Pasceri V, Patti G, Nusca A. et al. ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study... Circulation 2004; 110 (6): 674-8.
10. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V. et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial. J Amer Coll Cardiol 2009; 54 (6): 558-65.
11. Glynn R.J., Danielson E., Fonseca F.A. et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. New Engl J Med 2009; 360 (18): 1851-61.
12. Ibanez B., James S., Agewall S. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients
presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Europ Heart J 2018; 39 (2): 119-77.
13. Luzak B, Rywaniak J., Stanczyk L., Watala C. Pravastatin and simvastatin improves acetylsalicylic acid-mediated in vitro blood platelet inhibition. Europ J Clin Invest 2012; 42 (8): 86472.
14. Moscardo A, Valles J., Latorre A. et al. Reduction of platelet cytosolic phospholipase A2 activity by atorvastatin and simvastatin: biochemical regulatory mechanisms. Thromb Res 2013; 131 (4): e154-9.
15. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al. Heart disease and stroke statistics - 2016 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2016; 133: e38-e60.
16. O'Gara P.T., Kushner F.G,. Ascheim D.D. et al. 2013 ACCF/ AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013; 127 (4): e362-425.
17. Pasceri V, Patti G., Nusca A. et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2004; 110 (6): 674-8.
18. Patti G, Cannon C.P., Murphy S.A. et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies. Circulation 2011; 123 (15): 1622-32.
19. Patti G., Pasceri V, Colonna G. et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes un dergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Amer Coll Cardiol 2007; 49 (12): 1272-8.
20. Pitt B, Loscalzo J., Monyak J. et al. Comparison of Lipid-Modifying Efficacy of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients With Acute Coronary Syndrome (from the LUNAR Study). Amer J Cardiol 2012; 109 (9): 1239-46.
21. Ray K.K., Cannon C.P. The potential relevance of the multiple lipidindependent (pleiotropic) effects of statins in the management ofacute coronary syndromes. J Amer Coll Cardiol 2005; 46 (8): 1425-33.
22. Rezaie-Majd A, Prager G.W., Bucek R.A. et al. Simvastatin reduces the expression of adhesion molecules in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23 (3): 397-403.
23. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009; 373 (9670): 1175-82.
24. Rodriguez A.L., Wojcik B.M., Wrobleski S.K. et al. Statins, inflammation and deep vein thrombosis: a systematic review. J Thromb Thrombolysis 2012; 33 (4): 371-82.
25. Sanguigni V, Pignatelli P., Lenti L. et al. Short-term treatment with atorvastatin reduces platelet CD40 ligand and thrombin generation in hypercholesterolemic patients. Circulation 2005; 111 (4): 412-9.
26. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285 (13): 1711-8.
27. Sposito A.C., Santos S.N., de Faria E.C. et al. Timing and dose of
statin therapy define its impact on inflammatory and endothelial responses during myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31 (5): 1240-6.
28. Stefanadi E., Tousoulis D., Antoniades C. et al. Early initiation of low-dose atorvastatin treatment after an acute ST-elevated myocardial infarction, decreases inflammatory process and prevents endothelial injury and activation. Int J Cardiol 2009; 133 (2): 266-8.
29. Theroux P., Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1998; 97 (12): 1195-206.
30. Tousoulis D., Bosinakou E., Kotsopoulou M. et al. Effects of early administration of atorvastatin treatment on thrombotic process in normocholesterolemic patients with unstable angina. Int J Cardiol 2006; 106 (3): 333-7.
31. Undas A, Celinska-Lowenhoff M., Brummel-Ziedins K.E. et al. Simvastatin given for 3 days can inhibit thrombin generation and activation of factor V and enhance factor Va inactivation in hypercholesterolemic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25 (7): 1524-5.
32. Pignatelli P, Sanguigni Vat al. Oxidative stress-mediated platelet CD40 ligand upregulation in patients with hypercholesterolemia: effect of atorvastatin. Journal of thrombosis and hemostasis. Vol 5, Iss 6. 2007 P.1170-1178
Accepted for publication: January 28,2019.
