«Старые» и «Новые» ингибиторы АПФ: портит ли старый конь борозду? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

, АРТЕРИАЛЬНАЯ!

т ГИПЕРТЕНЗИЯ

ОГЛЯД

ОБЗОР

РАДЧЕНКО АД

ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев

«СТАРЫЕ» И «НОВЫЕ» ИНГИБИТОРЫ АПФ: ПОРТИТ ЛИ СТАРЫЙ КОНЬ БОРОЗДУ?

Резюме. В последнее время благодаря активному продвижению крупных фармацевтических компаний многие врачи стали получать информацию о значительном преимуществе более «новых» (соответственно более дорогих) иАПФ перед «старыми» (соответственно более дешевыми) и об их «уникальном» механизме действия. В данной статье представлен обзор данных, которые позволяют ответить на такие вопросы: какое значение для клинической практики имеют особенности фармакокинетики и фармакодинамикиразличных иАПФ? Существуют ли различия между иАПФ в степени снижения артериального давления (АД) и влиянии на дополнительные показатели, характеризующие АД? Существуют ли «уникальные», т.е. присущие только определенному иАПФ свойства, не зависящие от его способности снижать АД?Нужно ли отказываться от назначения «старых» иАПФ в пользу «новых»?

Сделан вывод, что, несмотря на различия в химической структуре и фармакокинетике, большинство иАПФ одинаково эффективны при различной кардиоваскулярной и сопряженной с ней патологии. Существуют менее изученные в больших исследованиях препараты и более изученные. Среди последних так называемые «старые» иАПФ занимают как раз не последнее место. Они в такой же степени снижают АД при сопоставлении в эквивалентных дозах, могут назначаться один раз в сутки (лизиноприл, комбинация «эналаприл + диуретик»), имеют клиническую доказательную базу эффективности у пациентов с АГ, сахарным диабетом, СН или систолической дисфункцией левого желудочка любой этиологии, нефропатиями. Они способны предупреждать развитие коронарных событий у пациентов с АГ, СН или систолической дисфункцией левого желудочка. Они улучшают прогноз при назначении в первые сутки инфаркта миокарда у пациентов высокого риска, чего нельзя сказать о некоторых «новых» иАПФ. Поэтому отказываться от их применения в настоящее время нет никакого смысла. Тем более это касается Украины — страны с большими экономическими трудностями, в которой пациент сам вынужден приобретать себе лекарства. Именно «старые» иАПФ выпускаются в виде генериков в значительном количестве и имеют соответственно более низкую стоимость. Ключевые слова: ингибиторы АПФ, классификация, показания, проблема выбора.

Рисунок 1. Бразильская змея Jararaca

Ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента (иАПФ) широко вошли в клиническую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых и ряда сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, нефропатия и др.) [1—5, 8—12, 20, 23, 40, 60, 67, 69, 80, 81]. Их появлению мы обязаны бразильской змее Jararaca (рис. 1). Именно из ее яда в 1971 году впервые был получен тепротид, который оказывал выраженное гипотензивное действие. Однако применение тепротида в клинической практике было недолгим вследствие его токсичности, кратковременного эффекта и неудобства введения (следовало вводить внутривенно). Начало «эры иАПФ» связано с двумя исследователями — D. Cushman и M. Ondetti, которые в 1975 году в лаборатории компании Bristol-Myers Squibb синтезировали первый пероральный иАПФ — кап-топрил. Вскоре были синтезированы два других ингибитора АПФ — лизиноприл и эналаприл. В на-

стоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных тормозить образование ангиотензина II. При этом накопилось множество данных об эффективности иАПФ при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Эти данные продолжают пополняться результатами новых исследований. Практически нет ни одного патологического состояния в кардиологии, при котором не были бы показаны иАПФ.

В последнее время благодаря активному продвижению крупных фармацевтических компаний многие врачи стали получать информацию о значительном преимуществе более «новых» (соответственно более дорогих) иАПФ перед «старыми» (соответственно более дешевыми) и об их «уникальном» механизме действия [64]. Так ли это? Данная статья призвана помочь практическому врачу разобраться в потоке информации, которую он получает, и ответить на такие вопросы:

— какое значение для клинической практики имеют особенности фармакокинетики и фармакодинами-ки различных иАПФ?

— Существуют ли различия между иАПФ в степени снижения артериального давления (АД) и влиянии на дополнительные показатели, характеризующие АД?

— Существуют ли «уникальные», т.е. присущие только определенному иАПФ свойства, не зависящие от его способности снижать АД?

— Нужно ли отказываться от назначения «старых» иАПФ в пользу «новых»?

Классификация иАПФ и особенности фармакокинетики

ИАПФ делятся на активные лекарственные формы и пролекарства. Первые (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) биологически активны и мало метаболизируются в организме (прежде всего в печени). Для практического применения это означает, что их эффективность мало зависит от состояния печени. Все другие известные иАПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты в печени, например, эна-лаприл превращается в эналаприлат, фозиноприл — в фозиноприлат и т.д. Поэтому при заболеваниях печени или под воздействием агентов (например, алкоголя, барбитуратов), которые изменяют активность ее ферментов, эффективность таких иАПФ может меняться. Пролекарства обычно оказывают более продолжительное действие и лучшее всасываются в желудочно-кишечном тракте, однако действуют они более медленно (нельзя использовать как скорую помощь), возможна индивидуальная вариабельность эффективности в зависимости от активности работы ферментов печени (особенно при употреблении алкоголя).

ИАПФ также классифицируют по способности растворяться в жирах: липофильные и гидрофильные. Липофильные обычно связываются с белками, способны метаболизироваться в печени и проникать через гематоэнцефалических барьер. Гидрофильные иАПФ в Украине представлены лизиноприлом, они мало связываются с белками, что снижает их биодоступность. Но именно благодаря этому они не конкурируют с другими лекарствами за связывание с белками. Так, лизиноприл предпочтительно использовать в комбинированной терапии с сердечными гликозидами, антикоагулянтами, антиаритмиками и рядом других препаратов, поскольку он не связывается с белками плазмы крови и, таким образом, не изменяет фармакокине-тику других препаратов, хотя применение других иАПФ не исключается. Активность лизиноприла практически не снижается при использовании нестероидных проти-

вовоспалительных препаратов [1, 10]. Для лизиноприла также характерна малая способность проникать через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, что позволяет применять его у детей.

ИАПФ также отличаются по химической структуре в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах:

— препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, алацеприл, зофеноприл и др.);

— препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рами-прил и др.);

— препараты, содержащие фосфинильную группу (фозиноприл и церонаприл);

— препараты, содержащие гидроксамовую группу (идраприл).

Наличие БЫ-группы часто связывают с такими побочными явлениями иАПФ, как нейтропения, нарушение вкуса, головная боль и возможная протеину-рия.

Между иАПФ существуют также отличия в путях выведения. Есть препараты, которые выводятся исключительно почками или печенью, а есть препараты с двойным путем выведения. Это имеет значение при наличии у пациента нарушения функции почек в виде низкой скорости клубочковой фильтрации. При уровне клубочковой фильтрации < 30 мл/мин необходимо изначально назначать меньшие дозы иАПФ, которые выводятся исключительно почками, и жестко мони-торировать показатели функции почек (уровень электролитов и креатинина) при проведении длительной терапии и увеличении дозы. Некоторые специалисты высказывают мнение, что назначение меньших доз снижает клиническую эффективность иАПФ с почечным путем выведения, и рекомендуют применять только те иАПФ, которые имеют двойной путь выведения. Однако существует и противоположная точка зрения. Во-первых, нужно разделять понятия «поражение почек» и «сниженная функция почек». Поражение почек не всегда сопровождается низкой клубочковой фильтрацией. О поражении почек мы говорим также и при наличии протеинурии. Практически все иАПФ (энала-прил, лизиноприл, периндоприл, каптоприл) с почечным путем выведения доказали свою эффективность в уменьшении протеинурии в клинических исследованиях. Лизиноприл фактически стал золотым стандартом для сравнительной оценки эффективности других антигипертензивных препаратов при диабетической не-фропатии. Поэтому данные препараты можно безопасно назначать пациентам, например, с диабетической нефропатией без значительного снижения уровня клу-бочковой фильтрации. Во-вторых, при низкой скорости клубочковой фильтрации (< 30 мл/мин) действительно

Таблица 1. Ингибиторы АПФ, применяемые для лечения диабетической нефропатии (Рекомендации Американской ассоциации эндокринологов и Американской ассоциации нефрологов)

Препарат Начальная доза Целевая доза

Беназеприл 10 мг/сут 20-40 мг/сутки в 1-2 приема

Каптоприл 6,25-25 мг 3 раза в сутки 25-150 мг 2 или 3 раза в сутки

Эналаприл 5 мг/сутки 10-40 мг/сутки в 1-2 приема

Фозиноприл 10 мг/сутки 20-80 мг/сутки

Лизиноприл 10 мг/сутки 20-80 мг/сутки

Моэксиприл 7,5 мг/сутки 7,5-30 мг/сутки в 1-2 приема

Периндоприл 4 мг/сутки 4-16 мг/сутки в 1-2 приема

Квинаприл 10-20 мг/сутки 20-80 мг/сутки в 1-2 приема

Рамиприл 1,25 мг/сутки (при КК < 40 мл/мин) или 2,5 мг/сутки 1,25-20 мг/сутки в 1-2 приема

Трандолаприл 1 мг/сутки 2-4 мг/сутки

Примечание: КК — клиренс креатинина.

нужны меньшие дозы иАПФ, но применение более низкой дозы еще не означает, что концентрация препарата в крови тоже будет более низкой. При нарушении выведения концентрация иАПФ и продолжительность его действия увеличивается. То есть, применяя более низкие дозы, мы обеспечиваем ту же концентрацию препарата в крови и соответственно в тканях, что и при использовании более высоких доз при нормальной выделительной функции почек. В этой ситуации основные проблемы связаны не с меньшей активностью препарата, а с большей вероятностью развития побочных явлений и возможностью передозировки препарата. Назначение этих препаратов у больных со значительно сниженной (< 30 мл/мин) скоростью клубочковой фильтрации возможно при обеспечении тщательного

Таблица 2. Клас

мониторирования прежде всего АД, уровней калия, натрия и креатинина. Обычно начальные дозы иАПФ при почечной недостаточности указываются производителем в инструкции (табл. 1).

Объединив все вышесказанное, К Ор1е в 1994 году предложил свою классификацию иАПФ (табл. 2), согласно которой все иАПФ разделяют на три класса и подгруппы:

I класс — липофильные ингибиторы АПФ типа каптоприла, которые сами по себе имеют фармакологическую активность, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям. В результате биотрансформации этих активных ингибиторов АПФ образуются активные и неактивные метаболиты, которые выводятся почками.

Класс I Липофильные лекарства: — каптоприл — алацеприл — альтиоприл

Класс II Липофильные пролекарства:

Подкласс IIA препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60 %): — беназеприл — квинаприл — периндоприл — цилазаприл — эналаприл

Подкласс IIB препараты с двумя основными путями элиминации: — моэксиприл — рамиприл — фозиноприл — спираприл (квадроприл)

Подкласс IIC препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60 %): — трандолаприл

Класс III Гидрофильные препараты: — лизиноприл — либензаприл — церонаприл

II класс — пролекарства, которые становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени. Активной формой этих проле-карственных ингибиторов АПФ являются их диацид-ные метаболиты. Данный класс разделяется на три подкласса:

— подкласс IIA — препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60 % лекарства выводится через почки);

— подкласс IIB — пролекарства, активные диацид-ные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации, то есть выводятся через почки, с желчью и калом;

— подкласс IIC — препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60 % лекарства выводится с желчью).

III класс — гидрофильные препараты типа лизи-ноприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде.

Кроме вышеуказанных классификаций, существует также классификация по продолжительности действия:

1. Препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2 или 3 раза в сутки (например, кап-топрил и метиоприл).

2. Препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (зофеноприл и эналаприл).

3. Препараты длительного действия, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл, квадро-прил).

Таким образом, разные иАПФ, отличающиеся по фармакокинетике, можно применять в различных клинических ситуациях. Не существует каких-либо «универсальных» иАПФ, которые бы были идеальными при всех клинических состояниях. Единственное, о чем можно говорить, так это о том, что коротко -действующие иАПФ не могут применяться в качестве долговременной терапии, т.к. большая кратность приема (каптоприл нужно назначать как минимум три раза в день) снижает приверженность пациента к лечению. Однако они с успехом могут использоваться для купирования гипертензивных кризов.

Сравнение способности иАПФ снижать АД

Всем известно, что основное гемодинамическое действие иАПФ — это их способность уменьшать периферическое сопротивление, влиять на натрийурез и, таким образом, снижать АД, не вызывая существенных изменений частоты сердечных сокращений

[1—5, 80]. У нормотензивных и гипертензивных пациентов без сердечной недостаточности (СН) они немного снижают сердечный выброс. В отличие от других вазодилататоров при назначении иАПФ обычно отсутствует рефлекторная тахикардия, возможно, это объясняется их влиянием на чувствительность баро-рецепторов, стимуляцией вагуса и снижением активности симпатоадреналовой системы. У пациентов с СН иАПФ индуцируют также венозную дилатацию, уменьшая таким образом преднагрузку на сердце.

Существует достаточно много исследований, в которых сравнивали антигипертензивную эффективность различных иАПФ. При этом в части из них проводилось сопоставление не совсем адекватных доз. Наиболее полное сравнение антигипертензив-ной эффективности различных иАПФ представлено в результатах метаанализа Cochrane Collaboration 2009 [40]. В него вошли результаты 92 исследований, в которых изучали эффективность монотерапии различными иАПФ. В целом в этих исследованиях принимали участие 12 954 пациента, средний возраст 54,4 года, средний уровень АД 157,1/101,2 мм рт.ст. Длительность лечения различными иАПФ в среднем составила 6,2 недели. Эффективность иАПФ сравнивалась с таковой плацебо, степень снижения АД на препаратах рассчитывалась так: (снижение АД на фоне приема иАПФ) — (снижение АД на фоне приема плацебо). В среднем на фоне использования плацебо САД снизилось на 3,2 мм рт.ст., ДАД — на 3,7 мм рт.ст.

Данные о наиболее эффективной дозе препаратов и степени снижения АД представлены в табл. 3. Для бе-назеприла статистически достоверное снижение АД по сравнению с плацебо наблюдалось лишь при приеме дозы 20 мг и более. Каптоприл в любых изучаемых дозах был достоверно более эффективным, чем плацебо, при двух- или трехкратном назначении. Минимальная суточная эффективная доза — 37,5 мг. Для цилазапри-ла минимальная суточная эффективная доза составила 2,5 мг, для эналаприла — 5 мг, для фозиноприла — 10—20 мг, имидаприла — скорее 20 мг (мало данных), лизиноприла — 10 мг, моэксиприла — 15 мг, периндо-прила — 4 мг, квинаприла — скорее 20 мг (мало данных), рамиприла — 5 мг, спираприла — 3—6 мг, тран-долаприла — 1 мг. Указанные для некоторых иАПФ дозы отличаются от рекомендованных некоторыми производителями стартовых доз, которые чаще меньше (табл. 3). Это следует учитывать. Стартовые дозы позволяют избежать эффекта первой дозы, но они не всегда позволяют достоверно снизить АД. Для этого нужно назначать эффективные дозы. В табл. 3 указаны наименьшие дозы, которые обеспечивают снижение АД, близкое к максимальному. Для лизиноприла это 10 мг, для рамиприла — 5 мг, для эналаприла — 20 мг. Нельзя назначить 5 мг эналаприла или 2,5 мг рами-

Таблица 3. Суммарное влияние на уровень артериального давления различных иАПФ

Препарат Наименьшая доза, при которой наблюдался антигипертензивный эффект, близкий к максимальному, мг Максимальное среднее снижение САД, мм рт.ст. Максимальное среднее снижение ДАД, мм рт.ст.

Беназеприл 20 -8,7 -4,92

Каптоприл 37,5 -9,68 -5,43

Цилазаприл 2,5 -5,58 -3,5

Эналаприл 20 -8,66 -4,8

Фозиноприл 20 -7,62 -5

Имидаприл Не определена -9,3 -5,75

Лизиноприл 10 -8,0 -4,76

Моэксиприл Не определена -8,45 -4,38

Периндоприл 4 -7,09 -5,02

Квинаприл Не определена -7,05 -3,35

Рамиприл 5 -6,29 -4,14

Спираприл 6 -8,54 -6,08

Трандолаприл 1 -7,31 -4,42

прила и ждать существенного антигипертензивного эффекта. Кроме того, необходимо учитывать, что для некоторых иАПФ степень снижения АД может возрастать при увеличении дозы (дозозависимый эффект), например, для лизиноприла с 10 до 80 мг. Для других иАПФ при увеличении дозы не наблюдается существенного снижения АД, как, например, для рамиприла с 5 до 10 мг или для спираприла с 6 до 12 мг.

Как видно из табл. 3, наименьшее влияние на уровень САД имели иАПФ цилазаприл и рамиприл, на уровень ДАД — цилазаприл и квинаприл. Каптоприл и имидаприл оказывали наибольшее влияние на уровень САД, спираприл, имидаприл, каптоприл — на уровень ДАД. Другие иАПФ оказывали приблизительно одинаковый эффект.

На рис. 2—5 представлено сравнение различных иАПФ в различных сопоставимых дозах — 1/8, 1/4, 1/2 от максимальной и в максимальной. Как видно

из рис. 2—5, в дозе 1/8 от максимальной наиболее эффективным был лизиноприл 10 мг, в дозе 1/4 от максимальной первенство лизиноприла сохранялось, значительно снижалось АД при приеме рамиприла 5 мг, трандолаприла 1 мг, в дозе 1/2 от максимальной эффективность беназеприла 20 мг, эналаприла 20 мг, фозиноприла 20 мг, имидаприла 10 мг, моэксиприла 15 мг, спираприла 6 мг значительно возросла. А эффективность других иАПФ, в том числе периндоприла 4 мг и рамиприла 10 мг, была ниже. Эффективность лизиноприла 40 мг в виде монотерапии не изучалась. При применении максимальных доз, рекомендуемых производителем, наиболее эффективными были ли-зиноприл 80 мг, имидаприл 20 мг, периндоприл 8 мг. Эффективность рамиприла 20 мг, эналаприла 40 мг, моэксиприла 30 мг, квинаприла 40 мг не изучалась. Если оценить максимальное снижение АД, которое возможно достигнуть при использовании дозы > 1/2

Рисунок 2. Среднее снижение АД на фоне приема различных иАПФ в дозе 1/8 от максимальной

Рисунок 3. Среднее снижение АД на фоне различных иАПФ в дозе 1/4 от максимальной

Рисунок 4. Среднее снижение АД на фоне различных иАПФ в дозе 1/2 от максимальной

20 Т

С

18 I IД

Ыин

^ </ „</ Ь* </ </ я* Л</ </ ь*

' /// / //// /' / // ✓ / / /// ✓ / //

Рисунок 5. Среднее снижение АД на фоне различных иАПФ в максимальной дозе

Мах

от максимальной, то наиболее эффективны лизино-прил и имидаприл, наименее эффективен рамиприл (рис. 6).

Следует отметить, что, несмотря на указанные незначительные отличия по среднему снижению АД, в отдельных исследованиях эффективность различных иАПФ была значительно выше или ниже. Поэтому в целом можно говорить, что антигипертензивная эффективность иАПФ одинакова и на первый план должна выходить не степень снижения АД, а такие показатели, как соотношение «пик/корыто», вариабельность АД, длительность антигипертензивного эффекта. Поэтому, безусловно, препараты с длительностью действия 24 часа и соотношением «пик/корыто» более 50 % имеют преимущества, так как позволяют увеличить приверженность пациента к лечению и снизить вариабельность АД. Среди таких препаратов есть и «старые» (лизиноприл), и «новые» (рамиприл, периндоприл, трандолаприл).

Дополнительные свойства иАПФ, не зависящие от его способности снижать АД

При краткосрочном назначении иАПФ уменьшаются уровни ангиотензина II и альдостерона и по-

>1/2 Мах

Рисунок 6. Максимальное среднее снижение АД на фоне различных иАПФ в дозе > 1/2 от максимальной

вышаются уровни ренина и ангиотензина I. Так как ангиотензин II стимулирует симпатоадреналовую систему, то при назначении иАПФ происходит снижение уровней норадреналина, адреналина и вазо-прессина. Дополнительно иАПФ способствуют образованию брадикинина, имеющего вазодилататорные свойства [80]. При длительном лечении иАПФ ангиотензин II и альдостерон возвращаются на прежние уровни за счет активации альтернативных путей (феномен «ускользания»). Однако влияние на образование кининов, простациклина и окиси азота сохраняется, что частично объясняет вазодилататор-ный, антитромботический и антипролиферативный эффекты иАПФ. Последний проявляется уменьшением сосудистой и кардиальной гипертрофии и экс-трацеллюлярного матрикса [71]. ИАПФ также предупреждают апоптоз кардиомиоцитов в перегруженном сердце.

Для иАПФ характерно положительное влияние на почки: они в большей степени расширяют отводящую артериолу, уменьшая внутриклубочковое давление и протеинурию, снижают всасывание натрия в трубочках. Антисклеротическое действие иАПФ опосредуется их способностью влиять на уровень альдостерона, брадикинина, пролиферацию гладкомышечных клеток, функцию эндотелия, активацию и аккумуляцию воспалительных клеток, оксидативный стресс. Кроме того, иАПФ способны модулировать фибриноли-тический баланс, снижая уровень ангиотензина II и стимулируя тканевый активатор плазминогена 1-го типа. Они также уменьшают агрегацию тромбоцитов, увеличивая образование оксида азота и простацикли-на [10].

Все эти положительные качества присущи всем иАПФ. Однако между иАПФ существуют отличия в способности проникать внутрь клетки и влиять на внутриклеточную ренин-альдостероновую систему. Некоторые исследователи и фармацевтические компании превозносят эти свойства иАПФ, определяя их

как нечто особенное, что делает некоторые препараты уникальными. Но большинство липофильных иАПФ должны легко проникать в клетку. Так, известно, что активный метаболит фозиноприла имеет индекс ли-пофильности 2,0 ЕД, в то время как у периндоприла-та он равен 0,872 ЕД, у эналаприлата — 0,108 ЕД [5]. Это значит, что он должен более легко проникать во все органы и ткани организма. В эксперименте показано, что фозиноприлат подавляет активность АПФ в сердечной мышце в большей степени, чем рамипри-лат и эналаприлат (K. Huang с соавторами, 2002), что, согласно утверждению исследователей, может лежать в основе более выраженного (по сравнению с другими препаратами группы) кардиопротективного потенциала. Однако клинические исследования показали, что нелипофильный лизиноприл достоверно снижает смертность и риск госпитализаций при СН [80]. «Не слишком липофильные» каптоприл, эналаприл и ра-миприл также вошли в руководства по лечению СН [72]. В настоящее время мы не можем говорить, что один иАПФ лучше по каким-то свойствам, чем другой, только на основании данных экспериментальных исследований.

Очень часто, говоря об «уникальных» плейотроп-ных свойствах иАПФ, забывают о влиянии их на уровень АД. Действительно, разница в снижении АД в 2—3 мм рт.ст. может показаться незначительной. Однако это справедливо только в том случае, если речь идет о снижении АД у одного пациента. Когда же в исследование вовлечены сотни или тысячи пациентов с АГ, СН или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, то такая разница между группами с различным лечением оказывается статистически достоверной, и при этом уже нельзя говорить, что снижение АД на 2—3 мм рт.ст. не может обусловить разницу во влиянии на конечные точки [26]. Так, в исследовании VALUE разница в достигнутом САД между группами валсартана и амлодипина составила всего 2,2 мм рт.ст. в пользу амлодипина, что привело к тому, что в группе амлодипина частота развития нефатального инфаркта миокарда была достоверно меньше, а частота развития инсульта имела тенденцию к снижению (Р = 0,08) по сравнению с группой валсартана (S. Julius с соавторами, 2004).

В некоторых исследованиях было показано, что антигипертензивные препараты, одинаково снижая САД и ДАД на плечевой артерии, по-разному влияют на уровень пульсового и центрального (аортального) АД. Так, в исследовании LIFE показана достоверная разница между группами атенолола и лозартана по уровню пульсового АД в конце исследования [27]. А в исследовании К. Hirata с соавторами рамиприл снижал АД в аорте на 5 мм рт.ст. больше, чем атенолол [40]. В исследовании ASCOT комбинация «амлодипин +

периндоприл» оказалась более эффективной в снижении аортального давления, чем комбинация «атенолол + тиазид» — разница по аортальному САД составила 4,4 мм рт.ст. [58, 74]. При этом именно лозартан, рамиприл и комбинация «амлодипин + периндоприл» в исследованиях LIFE, НОРЕ и ASCOT обеспечивали достоверное снижение частоты развития конечных точек, что, вполне вероятно, было связано с их положительным влиянием на уровень центрального АД. Безусловно, это не приуменьшает достоинства этих препаратов или комбинаций, однако при существовании разницы по уровню АД нельзя говорить, что эти препараты улучшают прогноз вне зависимости от их влияния на уровень АД.

В настоящее время не существует клинических доказательств, что какие-либо особенности действия тех или иных иАПФ, за исключением их способности снижать АД, обеспечивают им приоритет в назначении. Такие доказательства можно получить при прямом сравнении различных иАПФ в слепых проспективных рандомизированных исследованиях с сопоставлением по уровню АД, которых до настоящего времени не проводилось.

Нужно ли отказываться от назначения «старых» иАПФ в пользу «новых»?

Из вышесказанного следует, что не существует достоверных различий между иАПФ по их влиянию на уровень АД. Различия по выраженности плейотроп-ных эффектов не имеют доказательной клинической базы, чтобы можно было говорить о преимуществах какого-либо отдельно взятого иАПФ. Поэтому в практической деятельности врач должен опираться на существующие руководства по лечению того или иного клинического состояния. Рассмотрим некоторые из них.

Лечение АГ. Для длительного лечения АГ возможно использование любых иАПФ, за исключением короткодействующего каптоприла, который в Украине остается одним из немногих препаратов для купирования гипертензивных кризов [3, 11, 38, 39]. Возможны некоторые предпочтения в назначении тех или иных иАПФ в зависимости от наличия сопутствующей патологии. Так, при заболеваниях печени (цирроз, гепатит с печеночной недостаточностью) предпочтительно назначение иАПФ с почечным (эналаприл, лизиноприл, периндоприл, беназеприл, квинаприл) или двойным (моэксиприл, рамиприл, фозиноприл, спираприл) путем выведения. При снижении скорости клубочковой фильтрации (< 30 мл/мин) более безопасно назначение иАПФ с печеночным (тран-долаприл) или двойным путем выведения. Однако при условии качественного жесткого лабораторного контроля при обоих состояниях возможно назначение

и любых других иАПФ. Гидрофильные иАПФ (лизиноприл) можно назначать при длительной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами [1, 7, 10]. Существуют также доказательства, что у курильщиков лизиноприл реже, чем другие иАПФ, вызывает кашель [7]. Согласно руководствам, лизиноприл также эффективен при наличии ретинопатии, мигрени, изолированной систолической гипертензии [11, 13, 17, 60, 78].

Среди многих различных генерических лизино-прилов на украинском рынке представлен и Витоприл компании STADA (Германия). В отделении симптоматических гипертензий ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» изучалась антигипертензивная эффективность данного препарата у пациентов с мягкой и умеренной АГ [6]. Установлено, что лечение Витоприлом в виде моно- или комбинированной терапии с гидрохлортиазидом на протяжении двух месяцев приводило к достоверному снижению уровней офисного САД/ДАД с 164,4 ± 1,2/ 100,5 ± 0,9 мм рт.ст. до 133,7 ± 1,1/82,3 ± 1,0 мм рт.ст. Целевой уровень АД был достигнут у 85,2 % пациентов. На фоне лечения Витоприлом наблюдалось достоверное снижение уровней среднесуточного, дневного, ночного САД/ДАД соответственно на 19,2/10,6; 18,8/14,8 и 19,9/5,8 мм рт.ст. Целевой уровень среднесуточного АД (< 120/80 мм рт.ст.) был достигнут у 63 % пациентов. Витоприл также обеспечивал достоверное снижение величины и скорости утреннего подъема САД и ЧСС, характеризовался низкой частотой возникновения побочных явлений (16,6 %) и отмены (10 %). Витоприл не приводил к достоверным изменениям биохимических показателей, которые изучались.

Таким образом, в лечении АГ не существует значимых преимуществ так называемых «новых» иАПФ перед «старыми».

Лечение СН. Согласно действующим рекомендациям по лечению СН, иАПФ при их переносимости являются обязательной составляющей терапии пациентов с данной патологией [72]. Эти препараты способствуют улучшению выживаемости больных и умешают частоту госпитализаций. В Рекомендации Европейского общества кардиологов 2008 года внесены иАПФ, которые имеют наибольшую доказательную базу эффективности при СН: эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл, трандолаприл [72]. Впервые благоприятное влияние эналаприла на прогноз жизни больных с СН продемонстрировано в исследовании CONSENSUS [25, 75]. Это исследование было досрочно прекращено после того, как стало очевидным, что смертность в группе больных, леченных эналаприлом, была на 27 % ниже, чем в контрольной. В последующие годы выполнено несколько десятков рандомизированных исследований (SAVE, AIRE, TRACE, SOLVD, GISSI-3, ATLAS), которые

подтвердили результаты исследования CONSENSUS [31, 33, 37, 43, 48, 54, 55, 63, 65, 68, 70, 78, 79, 86, 89]. По сводным данным, применение иАПФ снижает смертность больных с СН в среднем на 23 % и уменьшает общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией СН в среднем на 35 % (K. Swedberg et al., 2005).

В исследовании SOLVD-PREVENTION у пациентов с низкой фракцией выброса (меньше 40 %) эна-лаприл предупреждал возникновение клинических проявлений СН [79]. Полученные в ходе исследований ATLAS, GISSI-3, EUCLID результаты позволили утверждать, что длительная терапия лизиноприлом также эффективно влияет на выживаемость и заболеваемость пациентов на всех этапах развития сердечной недостаточности. При этом в исследовании ATLAS было показано, что при СН назначение лизиноприла в низких дозах сопровождалось достоверно большей вероятностью развития комбинированной конечной точки (смерть от всех причин + госпитализации от всех причин), чем при назначении высоких доз [54]. В исследовании NETWORK при назначении эналаприла 2,5; 5 и 10 мг дважды в день не отмечено достоверной разницы по конечным точкам в группах с различной дозировкой [77]. Не было исследований, которые показали бы разницу в назначении средних и высоких доз иАПФ. Поэтому существующие руководства лишь рекомендуют достигать целевых доз иАПФ при условии их хорошей переносимости. Трандолаприл (исследование TRACE), рамиприл (исследование AIRE) и каптоприл (исследование SAVE) были эффективны у пациентов после инфаркта миокарда при наличии систолической дисфункции левого желудочка. При диастолической дисфункции левого желудочка назначение иАПФ показано при наличии клинических проявлений СН [28, 45, 48, 51, 73, 85]. Нет убедительных доказательств, что какой-то иАПФ имеет преимущества при диастолической дисфункции.

Таким образом, для лечения СН и систолической дисфункции левого желудочка предпочтение следует отдавать иАПФ, которые имеют наиболее убедительные доказательства эффективности, полученные в больших рандомизированных исследованиях, и, соответственно, вошли в руководства по лечению СН — эналаприлу, каптоприлу, лизиноприлу, рамиприлу, трандолаприлу и, возможно, фозиноприлу (одобрено FDA). При диастолической дисфункции возможно назначение любых иАПФ [22, 47].

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом иАПФ показаны как препараты первой линии для лечения АГ и диабетической нефропатии (см. раздел ниже). Влияние иАПФ на развитие конечных точек у пациентов с сахарным диабетом и АГ представлено в табл. 4. Как видно из табл. 4, большинство иАПФ, в том числе

Таблица 4. Влияние иАПФ на развитие конечных точек у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией

Исследование Препараты Тип анализа (по конечным точкам) Относительный риск снижения всех ССС, % Относительный риск снижения смерти, % Относительный риск снижения микроваску-лярных конечных точек, %

ABCD Эналаприл против низолдипина Первичный 67 33 Не сообщалось

FACET Фозиноприл против амлоди-пина Первичный 51 19 Не сообщалось

CAPPP Каптоприл против тиазидов или БАБ В подгруппах 41 46 Не сообщалось

UKPDS Каптоприл против атенолола Первичный -29* -14* -29*

STOP-2 ИАПФ против диуретиков или БАБ В подгруппах 15 12 Не сообщалось

ИАПФ против АК 6** -14* Не сообщалось

ALLHAT Лизиноприл против хлорта-лидона Вторичный -8* 2* Не сообщалось

ADVANCE Периндоприл + индапамид против плацебо Первичный 8*(9 макро + микро) 14 (от всех причин) 18 (СС-смерть) 9*

Примечания: * — недостоверно; ** — риск инфаркта миокарда в группе иАПФ был меньше (ОИ = 0,51, ДИ 0,28-0,92) по сравнению с группой антагонистов кальция (АК); БАБ — бета-адреноблокаторы.

так называемые «старые», доказали эффективность по влиянию на прогноз у больных данной категории при наличии АГ. У пациентов с сахарным диабетом 1-го типа лизиноприл приводил к уменьшению прогресси-рования ретинопатии низкой степени или предупреждал ее возникновение вне зависимости от наличия АГ [17, 76]. Поэтому в показаниях к применению лизино-прила и указан сахарный диабет 1-го типа. Уменьшение ретинопатии было также отмечено в исследовании UK-PDS при более интенсивном контроле АД [83, 84]. Предупреждение развития микроальбуминурии доказано в исследовании P. Ruggenenti с соавторами для трандола-прила у пациентов с сахарным диабетом и АГ и у пациентов высокого риска для рамиприла [62, 88].

Следует сказать, что ни в рекомендациях Американской ассоциации эндокринологов [8], ни в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертензии не отмечены преимущества каких-либо отдельных иАПФ при сахарном диабете, но подчеркивается важность контроля АД. В исследовании ADVANCE было показано, что дополнительное рутинное назначение антигипер-тензивной терапии в виде комбинации «периндоприл + индапамид» приводит к достоверному снижению риска возникновения макро- и микрососудистых событий на 9 % (но недостоверно отдельно для макро- и для

микрососудистых событий), общей смертности — на 14 % и кардиоваскулярной смерти — на 18 %. Кроме того, даже у нормотензивных пациентов с сахарным диабетом использавание антигипертензивной терапии способствовало снижению вероятности появления микроальбуминурии на 21 %. В этом исследовании было подтверждено преимущество достижения более низкого (< 135 мм рт.ст.) по сравнению с более высоким (< 140 мм рт.ст.) САД. Однако в исследовании ACCORD BP более интенсивное лечение пациентов с сахарным диабетом (САД < 120 мм рт.ст.) по сравнению с обычным (САД < 140 мм рт.ст.) не привело к достоверному снижению частоты первичной конечной точки (кардиоваскулярных событий), но отмечалось достоверное снижение частоты развития инсульта на 41 %. Поэтому в рекомендациях пока только указывается на необходимость стремиться достигать уровня САД ближе к 130 мм рт.ст. Это удается редко при монотерапии иАПФ, поэтому часто необходимо использовать комбинацию. Согласно рекомендациям Американской ассоциации эндокринологов и Американской ассоциации нефрологов, при диабетической нефропатии оптимальной является комбинация иАПФ и диуретика, возможно также комбинировать иАПФ с антагонистами кальция недигидропиридино-вого ряда [8, 23, 67].

Нефропатия. ИАПФ в настоящее время с успехом применяются в нефрологической практике [13, 15, 50]. Нефропротективный эффект этой группы препаратов, связанный с устранением неиммунных механизмов прогрессирования почечной патологии, остается максимальным в сравнении с другими лекарственными средствами. Применение иАПФ показано как при первично-почечных заболеваниях (гломеру-лонефритах различного происхождения, первично сморщенной почке), так и при вторичных нефропати-ях (особенно при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом), как при сниженной клубоч-ковой фильтрации, так и при нормальной (табл. 5). Нефропротективный эффект иАПФ проявляется на всех стадиях поражения почек:

— на стадии микроальбуминурии (при диабетической нефропатии) возможно остановить прогрессиро-вание патологического процесса в почках;

— на стадии протеинурии возможно стабилизировать фильтрационную функцию почек и затормозить развитие поражения;

— на стадии почечной недостаточности возможно существенно продлить период до проведения диализа или трансплантации почки.

Начало клинического использования иАПФ при поражении почек было положено в 80-е годы XX ст. группами H.-H. Parving и S. Bjork, которые исследовали эффективность каптоприла у пациентов с инсулино-зависимым сахарным диабетом в сравнении с плацебо и другими антигипертензивными препаратами. В других исследованиях было показано позитивное влияние эналаприла в сравнении с бета-адреноблокаторами и рамиприла у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа на процесс снижения уровня гломерулярной фильтрации и развитие протеинурии. В дальнейшем стали появляться работы об эффективности иАПФ при сахарном диабете 2-го типа и нефропатии (табл. 6). Так, в подысследовании MICRO-HOPE исследования HOPE

применение рамиприла на протяжении 4,5 года приводило к достоверному снижению частоты развития инфаркта миокарда, инсульта или середечно-сосудистой смерти на 25 %. Доказательства влияния на регресс протеинурии были получены для эналаприла, лизино-прила, трандолаприла, фозиноприла, периндоприла и др. У пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка в исследовании SOLVD эналаприл предупреждал развитие выраженной протеинурии у больных сахарным диабетом. В исследовании BRILLIANT ли-зиноприл по сравнению с нифедипином продленного действия приводил к более выраженному уменьшению выделения белка с мочой. В исследовании CALM при почти одинаковом снижении АД лизиноприл в большей степени обеспечивал снижение уровня альбуминурии по сравнению с кандесартаном, а при их комбинации влияние на АД и регресс протеинурии усиливалось. В исследовании DETAIL эналаприл не уступал телмисар-тану по положительному влиянию на функцию почек. В настоящее время в мире проводится исследование у пациентов с диабетической нефропатией VA Nephron-D, в котором сравнивается эффективность лозартана с комбинацией «лозартан + лизиноприл» [32].

При недиабетическом поражении изучение влияния иАПФ началось с исследования T. Hannedouche с соавторами, в котором у 100 пациентов с хронической почечной недостаточностью (уровень креатинина сыворотки 200—400 мкмоль/л) эналаприл в сравнении с бета-адреноблокаторами, несмотря на одинаковый уровень снижения АД, значительно замедлял развитие конечной стадии почечной недостаточности и смерти. Затем в исследовании REIN было продемонстрировано положительное влияние рамиприла на частоту развития конечной стадии почечной недостаточности при недиабетическом поражении почек. Рамиприл также был эффективен у афроамериканцев при гипер-тензивном нефросклерозе и почечной недостаточности в исследовании AASK [20, 23, 43, 62, 80, 89].

Таблица 5. Рекомендации Европейского общества гипертензии относительно лечения пациентов с поражением почек (в скобках указан уровень доказательности)

Тип поражения почек Целевой уровень АД, мм рт.ст. Препарат выбора Другие антигипертензивные средства достижения целевого АД ДО

Диабетическая нефропатия < 130/80 (B) Ингибитор АПФ или БРА (А) Диуретики, затем бета-адренобло-каторы, антагонисты кальция (А)

Недиабетическая нефропатия с признаками почечной недостаточности < 130/80 (A) Ингибитор АПФ (А) Диуретики, затем бета-адренобло-каторы, антагонисты кальция (А)

Недиабетическая нефропатия без признаков почечной недостаточности < 130/80 (B) Любой из препаратов первого ряда Диуретики, ингибиторы АПФ, БРА, затем бета-блокаторы, антагонисты кальция (А)

Поражение почек после трансплантации < 130/80 (B) Любой из препаратов первого ряда Антагонисты кальция, диуретики, ингибиторы АПФ, БРА, бета-блока-торы (А)

ИАПФ наряду с блокаторами рецепторов ангио-тензина II являются средством выбора у пациентов с диабетической нефропатией, так как они предотвращают прогрессирование поражения почек у этой категории больных. При этом у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа с АГ и нефропатией преимущество отдается иАПФ, а при СД 2-го типа — блока-торам рецепторов ангиотензина II. При нефропати-ях недиабетической этиологии иАПФ обязательно должны назначаться пациентам со сниженной клу-бочковой фильтрацией (табл. 5). При отсутствии почечной недостаточности можно назначать любые антигипертензивные препараты.

При назначении иАПФ при нефропатиях, как уже отмечалось выше, следует придерживаться рекомендаций по дозировке (табл. 1). При этом современные рекомендации не отдают предпочтения никаким иАПФ.

Таким образом, в настоящее время нет определенных доказательств, что какой-то иАПФ превосходит другие по влиянию на почки. Есть препараты более исследованные и менее исследованные, но практически для всех существуют доказательства эффективности в предотвращении или регрессе протеинурии или не меньшей эффективности, чем препараты сравнения.

Ишемическая болезнь сердца. У пациентов с острым инфарктом миокарда показаниями к назначению иАПФ являются передняя локализация инфаркта, обширное поражение, отсутствие реперфузии, систолическая дисфункция левого желудочка или клинические проявления СН, сахарный диабет [18, 35, 40, 45, 46, 49, 85, 89].

Существуют исследования, которые показали эффективность иАПФ при назначении в первые сутки инфаркта миокарда и в более позднем периоде. При раннем (первые 24—36 часов) краткосрочном назначении отмечалось незначительное благоприятное влияние иАПФ на смертность у пациентов, которые включались в исследование неселективно. Так, в исследовании КК-4 58 050 пациентам с острым инфарктом миокарда назначали или каптоприл, или плацебо [29, 42]. На протяжении 5 недель смертность была достоверно ниже в группе каптоприла — на 4,9 смерти меньше на 1000 пациентов. У пациентов с перенесенным ранее инфарктом или клиническими проявлениями СН эффективность каптоприла была выше — соответственно на 18 и 14 смертей меньше на 1000 пациентов. При иной, непередней локализации инфаркта не отмечено преимуществ каптоприла. В исследование GISSI-3 включены 19 394 пациента, которые были рандомизированы к получению лизи-ноприла или плацебо [31, 33—35, 55]. Смертность к 6-й неделе приема была ниже в группе лизиноприла. Разница сохранялась и на этапе 6 месяцев. В исследо-

вании SMILE зофеноприл показал снижение смертности или возникновения тяжелой СН при передней локализации инфаркта миокарда [12]. Метаанализ Myocardial Infarction Collaborative Group подтвердил преимущества раннего назначения иАПФ при остром инфаркте в группах высокого риска (передняя локализация, СН, диабет и др.) [9]. При этом наибольшее количество жизней спасают уже на протяжении первой недели назначения иАПФ [14].

Благоприятное воздействие иАПФ при назначении их в более поздние (3-и — 10-е сутки) сроки после инфаркта миокарда доказано для каптоприла (исследование SAVE) и трандолаприла (исследование TRACE) у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка и для рамиприла (исследование AIRE) у пациентов с клиническими проявлениями СН.

При стабильной ИБС и относительно низком сердечно-сосудистом риске благоприятное влияние на прогноз было продемонстрировано для пе-риндоприла в исследовании EUROPА — достаточно пролечить 50 пациентов на протяжении 4,2 года для того, чтобы предупредить одно сердечно-сосудистое событие (кардиоваскулярная смертность, инфаркт миокарда или внезапная смерть) [26, 30]. При этом в данное исследование включались пациенты без дисфункции левого желудочка и клинических признаков СН (средний возраст 60 лет). АГ имели только 27 % пациентов, большинство из включенных были мужчинами — 85 %, сахарный диабет был лишь у 11 %. Инфаркт миокарда перенесли 64 %, ангиографически подтвержденную ИБС имел 61 % пациентов, реваску-ляризирующие вмешательства перенесли 55 % и только лишь позитивный стресс-тест имели 5 %. В связи с тем что периндоприл был эффективен вне зависимости от наличия сахарного диабета или АГ, многие врачи стали активно всем своим пациентам с АГ назначать только периндоприл, мотивируя это тем, что ИБС — это распространенное заболевание в Украине (согласно статистике, 60 % больных с АГ в Украине имеют и ИБС). При этом забывают, что исследование EUROPА планировалось именно для больных с ИБС без СН, а не для пациентов с АГ и ИБС. Более того, из исследования EUROPА исходно исключались пациенты с уровнем АД более 180/100 мм рт.ст. Средний уровень АД в начале исследования составил 137/82 мм рт.ст. Поэтому трактовать его результаты с позиций ан-тигипертензивной терапии у больных с АГ и ИБС не представляется возможным. Для больных с АГ (в том числе и с ИБС) улучшение прогноза связано прежде всего со снижением АД. При наличии же клинических признаков СН результаты исследования EUROPА вообще не применимы, так как такие пациенты исключались из исследования. Безусловно, СН не исключает возможности назначения периндоприла, который

Таблица 6. Исследования по использованию иАПФ при диабетической нефропатии (адаптировано из рекомендаций Американской фундации заболеваний почек)

Автор, год N Исходно Препараты сравнения Клинические исходы

КФ, мл/мин Проте-инурия, мг/сут АДср, мм рт.ст. Про-гресси-рование почечной патологии Протеи-нурия Влияние на прогноз Влияние на ГЛЖ

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Сахарный диабет 1-го типа

иАПФ против плацебо

Lewis, 1993 409 84 2500 137/85 Капто-прил/ плацебо +

иАПФ противдигидропиридиновых АК

Tarnow, 1999 52 88 1338 152/95 Лизино-прил/ни-золдипин НД

иАПФ против дигидропиридиновых АК или БАБ

Sawicki, 1997 33 80 1800 146/90 Рами-прил/фе-лодипин Рами-прил/ме-топролол НД НД НД НД

Сахарный диабет 2-го типа

иАПФ против плацебо

Trevsan, 1995 152 Кр. 1,0 89 147/90 Рами-прил/ плацебо +

Ruggenenti, 2004 1204 Кр. 0,9 7,2 151/87 Трандо-лаприл/ плацебо +

иАПФ + недигидропиридиновые АК против плацебо

Ruggenenti, 2004 1204 Кр. 0,9 7,6 151/87 Трандо-лаприл + вера-памил/ плацебо +

иАПФ против диуретика

Rahman, 2005 3674 5944 1888 5433 103 75 50 (< 60) 50 (30-59) - 146/85 146/84 147/83 Лизи-ноприл/ хлорта-лидон НД НД НД НД НД

иАПФ против БАБ

Bakris, 1998 34 67 2700 155/97 Лизино-прил/ате-нолол +

Schnack, 1996 105 82 127 мг/г креати-нина 170/100 Рами-прил/ате-нолол +

Окончание табл. 6

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

иАПФ противдигидропиридиновых АК

Schrier, 2002 480 82 30-300 137/84 Энала-прил/ни-золдипин НД

Estacio, 2000 470 83 30-300 156/98 Энала-прил/ни-золдипин НД

Agardh, 1996 335 102 94 163/99 Лизино-прил/ни-федипин +

De Cesaris, 1996 46 148 151 155/100 Беназе-прил/ни-кардипин +

Chan, 1992 102 66 65 120 (сред.) Энала-прил/ни-федипин +

Chan, 2000 102 74 73 172/92 Энала-прил/ни-федипин +

Veussi, 1996 18 110 76 183/95 Цилаза-прил/ам-лодипин НД

иАПФ противдигидропиридиновых АК

Bakris, 1996 36 67 2700 155/97 Лизино-прил/ве-рапамил НД

Примечания: АК — дигидропиридиновые антагонисты кальция, БАБ — бета-адреноблокаторы, НД — недостоверно; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка.

в некоторых исследованиях уменьшал ремоделирова-ние левого желудочка [21]. Однако при этом нельзя a priori отвергать использование других иАПФ, которые доказали благоприятное влияние на прогноз при СН и рекомендованы руководствами.

Учитывать также следует то, что периндоприл в исследовании EUROPA достоверно снижал уровень АД: разница с группой плацебо составила 5/2 мм рт.ст. у всех пациентов, и она была больше в некоторых подгруппах, что не позволяет нам говорить о том, что эффективность периндоприла не зависела от его антиги-пертензивного эффекта.

Также нельзя забывать и о том, что ИБС должна быть верифицирована. Очень часто диагноз ИБС ставится исходя из возраста пациента, наличия любых болей в области сердца без проведения нагрузочных тестов или коронарографии. В США ИБС имеют 16 млн взрослого населения, а АГ — 65 млн. То есть соотношение АГ к ИБС составляет 4,06. В Украине же в 2009 году было зарегистрировано 11,9 млн больных АГ и 8,7 млн больных с ИБС, то есть соотношение составляет 1,4. Получается, что в Украине значительно больше распространенность ИБС, чем в США. Можно предполагать, что выявление АГ в Украине хуже,

однако результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что 33 % украинцев страдают АГ, этот показатель практически не отличается от данных официальной статистики — 31 %. Можно также говорить о расовых различиях: в США велика доля афроамериканцев, которые меньше страдают ИБС и больше АГ. Однако маловероятно, что это даст уж очень большую разницу в распространенности ИБС. Или можно утверждать, что в Украине живут особенные люди, подверженные большому количеству факторов риска ИБС, что сомнительно. Однако можно также говорить, что диагностика ИБС в Украине оставляет желать лучшего. Поэтому мотивировка, что большее количество пациентов с АГ имеют ИБС и в связи с этим им нужно назначать периндоприл, не имеет права на существование.

Несколько отличается от исследования EUROPA исследование НОРЕ [69, 87, 88]. В него включались больные с более высоким риском развития сердечнососудистых осложнений как с ИБС, так и без ИБС, но с сахарным диабетом или перенесенным инсультом или с заболеваниями периферических артерий, в возрасте старше 55 лет, которым назначали или рамиприл, или плацебо. Это исследование было спланировано не для

изучения антигипертензивного влияния рамиприла, а для оценки возможностей назначения антигипертензивного препарата у пациентов высокого риска. Было показано снижение частоты возникновения первичной конечной точки (инсульт + инфаркт миокарда + другая сердечно-сосудистая смертность) на 22 %, а при сахарном диабете — на 25 % по сравнению с плацебо. При этом в группе рамиприла отмечалось большее снижение АД — разница составляла от 4/2 до 2/1 мм рт.ст. на различных этапах исследования, что, безусловно, могло играть ведущую роль в уменьшении частоты развития осложнений [69]. В группе пациентов с сахарным диабетом разница по диастолическому АД составила 4 мм рт.ст., что обеспечило снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 50 %. Основным выводом данного исследования было то, что дополнительное снижение АД на фоне назначения антигипертензивного препарата обеспечивает у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска снижение частоты развития кардиоваскулярных осложнений. Выводы об «уникальности» рамиприла не имеют достаточного подтверждения при наличии разницы по уровню АД. В исследовании ONTARGET у такой же категории пациентов высокого риска телмисартан, который в исследовании TRANSCEND сравнивали с плацебо, по влиянию на конечные точки оказался не менее эффективным, чем рамиприл [87].

C другой стороны, если сравнивать данные об эффективности рамиприла у пациентов с СН, то среди 7105 пациентов, которые приняли участие в рандомизированных исследованиях по СН и в которых была показана эффективность иАПФ, только 17,2 % больных принимали рамиприл, а остальные — другие иАПФ [57]. Из 100 000 пациентов в остром периоде инфаркта миокарда, которым назначали иАПФ, ра-миприл не получал ни один пациент. В исследовании НОРЕ СН была критерием исключения, а срок после перенесенного инфаркта миокарда составлял в среднем один год. Таким образом, на основании результатов исследования НОРЕ нельзя говорить об эффективности рамиприла у всех специфических категорий пациентов без исключения. Для этого нужны спланированные исследования. Конечно, для врачей удобно иметь «универсальный» препарат, который можно назначить пациенту с любой кардиальной патологией, но исследование НОРЕ не позволяет говорить, что рамиприл является таковым. Безусловно, рамиприл продемонстрировал эффективность у больных с СН в поздние сроки инфаркта миокарда (исследование AIRE), у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией (исследования REIN, ASSK). Однако нельзя отрицать эффективность и других иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II при тех же патологиях и возможность их назначения в первые

сутки инфаркта миокарда (лизиноприл, каптоприл, валсартан, зофеноприл) в отличие от рамиприла. Один из исследователей в своей статье «Ramipril use in Canada: HOPE or HYPE?» («Использование рамиприла в Канаде: надежда или назойливая реклама?») так прокомментировал данные о том, что в Канаде значительно увеличилось число назначений рамиприла после публикации результатов исследования НОРЕ [82]: «...это больше пускание пыли в глаза, чем действительно результаты НОРЕ, увеличение числа назначений непропорционально данным, поддерживающим использование этого препарата, и в основном является результатом интенсивного маркетинга» [57].

Следует также отметить, что у пациентов с АГ (особенно высокого риска) назначение «старых» иАПФ приводило к снижению частоты развития коронарных событий, прежде всего инфаркта миокарда. Так, в исследование ANBP-2 эналаприл по сравнению с диуретиком достоверно уменьшал вероятность развития первого инфаркта миокарда на 32 % (Р = 0,04). В исследование ALLHAT включались пациенты с АГ и одним из факторов риска развития ИБС. Оказалось, что лизиноприл был таким же эффективным в предупреждении первичной конечной точки (инфаркт миокарда или смертность от ИБС), как амлодипин и хлорталидон [11].

В исследованиях SAVE и SOLVD назначение кап-топрила и эналаприла пациентам с систолической дисфункцией левого желудочка приводило к достоверному и значительному снижению частоты возникновения инфаркта миокарда (рис. 7) и нестабильной стенокардии, что позволяет назначать эти иАПФ данной категории больных для профилактики коронарных событий. Иными словами, так называемые «старые» иАПФ также обладают способностью предупреждать возникновение коронарных событий у пациентов, уже имеющих ИБС (в исследование SAVE включались только больные после инфаркта миокарда, а в исследовании SOLVD большинство имели ИБС).

В исследованиях PEACE и QUITE изучали влияние трандолаприла и квинаприла на частоту развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС без СН [80]. Оказалось, что в целом частота развития осложнений у данной категории пациентов очень низкая. Что объяснялось прежде всего включением менее тяжелой категории больных, чем в исследованиях НОРЕ и EUROPA, из-за того что их значительно лучше лечили: проводили полноценную антианги-нальную, антигипертензивную, липидснижающую, антитромбоцитарную терапию и реваскуляризирую-щие вмешательства (более 70 %). И добавление данных иАПФ не привело к дополнительному благоприятному воздействию. То есть если кроме ИБС у пациента нет другой патологии (сахарного диабета,

Частота событий SOLVD Частота событий SAVE

15 - Плацебо 0,2 Плацебо

10 - ... Эналаприл 0,1 ^ Каптоприл

5 P < 0,001 Риск снижения = 25 % P = 0,015

0 0 ' | 1 1 1

0 1 2 3 4 Годы 0 1 2 3 4 Годы

Рисунок 7. В исследованиях SOLVD и SAVE эналаприл и каптоприл уменьшали частоту возникновения ИМ у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка

артериальной гипертензии, СН, асимптомной дисфункции левого желудочка, постинфарктного кардиосклероза) и он получает достаточную терапию, которая в том числе позволяет контролировать АД, то нет необходимости назначать дополнительно иАПФ, согласно действующим рекомендациям. Необходимо сопоставлять риск развития побочных явлений, соотносить затраты/эффективность и использовать дозы и препараты с доказанной эффективностью при этих показаниях.

Существующие рекомендации не исключают назначения так называемых «старых» иАПФ, так как имеются доказательства их эффективности при остром инфаркте миокарда, постинфарктном кардиосклерозе с СН и для предупреждения и лечения диабетической нефропатии. Возможно также назначение пациентам высокого риска телмисартана, который был не хуже, чем рамиприл, в исследовании ONTARGET, или вал-сартана после инфаркта миокарда [56]. Если это пациент с АГ, то вероятно, что любые иАПФ, снижая АД, будут эффективны для предупреждения возникновения коронарных событий. Тем более что в post hoc анализе исследования САMELOT было показано, что у пациентов со стабильной стенокардией (60 % имели АГ, исходное АД 129/78 мм рт.ст.) и ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом, не требующим реваскуляризации, которые были рандо-мизированы к получению амлодипина, эналаприла или плацебо на протяжении 2 лет наряду с основной терапией (83 % получали статины, 75 % — бета-адреноблокаторы, 95 % — аспирин), эналаприл, как и амлодипин, уменьшал вероятность возникновения комбинированной конечной точки (кардиоваскуляр-ная смерть, или инсульт, или инфаркт миокарда) на 29 %. При этом существовала зависимость между про-грессированием атеросклеротической бляшки и снижением АД [52].

Заключение

Таким образом, исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что, несмотря на различия в химической структуре и фармакокинетике, большинство иАПФ одинаково эффективны при различной кардиоваску-лярной и сопряженной с ней патологии. Есть препараты, менее изученные в больших исследованиях (например, спираприл) и более изученные. Среди последних так называемые «старые» иАПФ занимают как раз не последнее место. Они в такой же степени снижают АД при сопоставлении в эквивалентных дозах, могут назначаться один раз в сутки (лизиноприл, комбинация «эналаприл + диуретик»), имеют клиническую доказательную базу эффективности у пациентов с АГ, сахарным диабетом, СН или систолической дисфункцией левого желудочка любой этиологии, нефропатиями. Они способны предупреждать развитие коронарных событий у пациентов с АГ, СН или систолической дисфункцией левого желудочка. Они улучшают прогноз при назначении в первые сутки инфаркта миокарда у пациентов высокого риска, чего нельзя сказать о некоторых «новых» иАПФ. Поэтому отказываться от их применения в настоящее время нет никакого смысла. Тем более это касается Украины, страны, в которой существуют немалые экономические трудности, когда пациент сам вынужден приобретать себе лекарства. А именно «старые» иАПФ выпускаются в виде генериков в значительном количестве и имеют соответственно более низкую стоимость. Даже в высокоразвитых странах, например в США, в топ-тройку среди всех назначаемых препаратов наряду с симвастатином и L-тироксином входит лизиноприл — 81,3 млн выписанных рецептов по итогам 2009 года [19]. Во многом это объясняется наличием дешевых генери-ческих препаратов лизиноприла и специальных программ по закупке генериков по низким ценам. Иными словами, старая русская пословица «Старый конь борозды не портит» вполне справедлива в данном случае.

Список литературы

I. Бобров B.A., Давыдова И.В., Медведенко О.И. Aктyальные вопросы лекарственных взаимодействий в клинической практике. Как выбрать оптимальный ингибитор ЛПФ для больного, принимающего НПВС?// Укр. мед. часопис. — 2010. — № 1. — С. 43-48

2.. Корзун A.K, Кириллова М.В. Сравнительная характеристика ингибиторовЛПФ. — Санкт-Петербург: ВМедA, 2003. — 24с.

3. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии// Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13(19). — С. 1287-1293.

4. Преображенский Д.В., Сидоренко БЛ. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при лечении острого инфаркта миокарда // Кардиология. —1997. — № 3. — С. 100-104.

5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.A., Романова Н.Е., Ша-тунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антиги-пертензивных препаратов // Consilium Medicum. — 2000. — 2(3)// http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/n03/099.shtml

6. Радченко Г.Д., аренко Ю.М. Досвiд застосування лiзино-прилу (Втоприл) у пацieнтiв зм'якою та помiрною артерiальною гтертензкю// Укр. мед. часопис. — № 2. — С. 31-36.

7. аренко Ю. Клтчт аспекти застосування лiзиноприлy // Лжи Украгни. — 2000. — M 9. — С. 51-54.

8. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association оf Clincal Endocrinologistsmedical Guidelines for Clinical Practice for the Management оf Diabetes Mellitus // Endocr. Pract. — 2007. — Vol. 13 (Suppl. 1). — P. 1-68.

9. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction:systematic overview ofindividual data from 100 000patients in randomized trials// Circulation. — 1998. — 97. — 2202-1.

10. Alimento M., Campodonico J., Santambrogio G. et al. The antagonistic effect of aspirin on the expression of prostaglandin participation in the antihypertensive activity of ACE inhibitors // Cardiologia. — 1997. — Vol. 42. — P. 605-610.

II. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 2981-2997.

12. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angio-tensin-converting-enzyme inhibitorzofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators//N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. — P. 80-85.

13. Balazsi I., Takacs J. The effect of lisinopril in hypertensive patients with diabetic nephropathy // Diabetologia Hungarica. — 1999. — Vol. 7. — P. 101-106.

14. Ball S., Hall A., Murray G. Angiotensin-converting enzyme inhibitors after myocardial infarction: indications and timing// J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. — Vol. 25. — S42-S46.

15. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal

outcomes: Systematic review and meta-analysis // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 2026-2033.

16. Cashin-Hemphill L., Holmvang G, Chan R. et al. Angiotensin converting enzyme inhibition as antiatherosclerotic therapy: no answer yet //Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 83. — P. 43-47.

17. Chaturvedi N., Sjolie A..K., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus//Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P. 28-31.

18. Chinese Cardiac Study (CCS-1) Collaborative Group. Oral cap-topril versus placebo among 14,962 patients with suspected acute MI: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial//Chin. Med. J. — 1997. — Vol. 110. — P. 834-838.

19. Choudhry N., Shrank W. Four-Dollar Generics — Increased Accessibility, Impaired Quality Assurance//New Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363. — P. 1885-1887.

20. Chua D.Y., Bakris G.L. Diabetes and chronic kidney disease: tragedy and challenge//Blood Purif — 2004. — Vol. 22. — P. 130-135.

21. Cleland J.G., Tendera M, Adamus J. et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27(19). — P. 2338-2345.

22. Cleland J.G. ACE inhibitors for 'diastolic'heart failure?reasons not to jump to premature conclusions about the efficacy of ACE inhibitors among older patients with heart failure // Eur. J. Heart Fail. — 2001. — Vol. 3. — P. 637-639.

23. Clinical Practice Guildelines and Clinical Practice Recommendations for diabetes and chronic kidney disease // Am. J. Kidney Disease. — 2007. — Vol. 49 (Suppl.). — P. 1-180.

24. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. A comparison of enal-april with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 325. — P. 303-310.

25. Collaborative Group Randomised trial of a perindopril-based bloodpressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1033-1041.

26. Daly C, Fox K., Remme W. Et al. The effect of perindopril on cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the EUROPA study: results from the PERSUADE substudy // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26. — P. 1369-1378.

27. DahloefB., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Julius S., Beevers G, de Faire U. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losar-tan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.

28. Flather M., Yusuf S., Ktber L., Pfeffer M., Hall A., Murria G. et al. for the ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients//Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 1575-1581.

29. Fourth International Study of Infarct Survival Collaborative Group. ISIS-IV: a randomised factorial trial assessing early oral cap-topril. Oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58050

APTEPHAJIbHAH

a rHnEPTEH3HH

patients with suspected acute myocardial infarction //Lancet. —1995. — Vol. 345. — P. 669-685.

30. Fox K.M. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) //Lancet. — 2003. — Vol. 362. — P. 782-788.

31. Franzosi M.G., Maggioni A.P, Santoro E. et al. Cost-effectiveness analysis of early lisinopril use in patients with acute myocardial infarction. Results from GISSI-3 trial// Pharmacoeconomics. — 1998. — Vol. 13(3). — P. 337-346.

32. Fried L., Duckworth W, Zhang J, et al. for VA NEPHRON-D Investigators. Design of Combination Angiotensin Receptor Blocker and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor for Treatment ofDiabetic Nephropathy (VANEPHRON-D)//Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2009. — Vol. 4. — P. 361-368.

33. GISSI-3 Investigators GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico // Lancet. — 1994. — Vol. 343. — P. 1115-1122.

34. Goa K.L., Balfour J.A., Zuanetti G. Lisinopril. A review of its pharmacology and clinical efficacy in the early management of acute myocardial infarction // Drugs. — 1996. — Vol. 52(4). — P. 564-588.

35. Gottlieb S., Leor J., Shotan A, Harpaz, D., Boyko V, Rott D. et al. Comparison of effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction in diabetic versus nondiabetic patients//Am. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 92. — P. 1020-1025.

36. Gundersen T., Swedberg K., Amtorp O. et al. Absence of effect on exercise capacity of12-weeks treatment with ramipril in patients with moderate congestive heart failure. Ramipril Study Group // Eur. Heart J. — 1994. — Vol. 15. — P. 1659-1665.

37. Gustafsson I., Kober L., Gustafsson F. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandopril on mortality and morbidity in diabetis patients with left ventricular dysfunction after acute myocar-dial infarction.Trace Study Group // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 34. — P. 83-89.

38. Hansson L., Lindholm L., Niskanen L. et al. Effect of angio-tensin converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 611-616.

39. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hyperten-sion-2study//Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P. 1751-1756.

40. Heran B.S., Wong M.M., Heran I.K., Wright J.M. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension // The Cochrane Collaboration. Cochrane database of Systematic Reviews. — 2008. — Issue 4. Art.No.:CD003823. DOI:10.1002/14651858.CD003823.pub2.

41. Hirata K., Vlachopoulos C., Adji A., O'Rourke M.F. Benefits from angiotensin-converting enzyme inhibitor «beyond blood pressure

lowering»: beyond blood pressure or beyond the brachial artery? [published correction appears in J. Hypertens. — 2005. — 23. — 903-904]// J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23. — P. 551-556.

42. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. — 1995. — Vol. 345. — P. 669-685.

43. Jacobsen P., Andersen S., Jensen B.R., Parving H.H. Additive effect of ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade in type I diabetic patients with diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephro. — 2003. — Vol. l14. — P. 992-999.

44. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of nealapril on 12 year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 1843-1848.

45. Keber L., Torp-Pedersen C. Clinical characteristics and mortality of patients screened for entry into the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) study //Am. J. Cardiol. — 1995. — Vol. 76(1). — P. 1-5.

46. Kingma J.H., van Gilst W.H., Peels C.H. et al. Acute intervention with captopril during thrombolysis in patients with first anterior myo-cardial infarction. Results from the Captopril and Thrombolysis Study (CATS) //Eur. Heart J. — 1994. — Vol. 15(7). — P. 898-907.

47. Kyriakidis M., Triposkiadis F., Dernellis J. et al. Effects of cardiac versus circulatory angiotensin-converting enzyme inhibition on left ventricular diastolic function and coronary blood flow in hypertrophic obstructive cardiomyopathy // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 1342-1347.

48. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. for the tran-dolapril cardiac evaluation (TRACE) study group: a clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction //N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 33. — P. 1670-1676.

49. Latini R., Maggioni A.P., Flather M. Et al. ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction. Summary of evidence from clinical trials //Circulation. — 1995. — Vol. 92(10). — P. 3132-3137.

50. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: The Candesartan And LisinOpril Microalbuminuria (CALM) Study // BMJ. — 2000. — Vol. 321. — P. 1440-1444.

51. Narang R., Swedberg K., Cleland J.G. What is the ideal study design for evaluation of treatment for heart failure? Insights from trials assessing the effect of ACE inhibitors on exercise capacity // Eur. Heart J. — 1996. — Vol. 17. — P. 120-134.

52. Nissen S., Tuzcu E., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trail// JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2217-2225.

53. Northridge D.B., Rose E, Raftery E.D. et al. A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of quinapril in mild, chronic heart failure//Eur. Heart J. — 1993. — Vol. 14. — P. 403-409.

54. Packer M., Poole-Wilson P.A., MD, Armstrong P.W. et al., on behalf of the ATLAS study group. Comparative effects of low and high

doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 2312-2318.

55. Pedrazzini G., Santoro E., Latini R. et al.; GISSI-3 Investigators Causes of death in patients with acute myocardial infarction treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors: findings from the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto (GISSI)-3 trial// Am. Heart J. — 2008. — Vol. 155(2). — P. 388-394.

56. Pfeffer МЛ, McMurray J.J.V., Velasquez E.J. et al. for the Valsarían in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators Valsartan, Cap-topril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 349. — P. 1893-1906.

57. Pilote L. Ramipril use in Canada: HOPE or HYPE?// JAMC. — 2003. — Vol. 168. — P. 568-569.

58. Poulter N., Wedel H., DahlofB. et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trail-Blood Pressure Lowering Arm // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 907-913.

59. PROGRESS Collaborative Group Randomised trial ofaperindo-pril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // The Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1033-1041.

60. Reisin E, Weir M.R., Falkner B. et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenterplacebo-con-trolled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group//Hypertension. — 1997. — Vol. 30(1 Pt 1). — P. 140-145.

61. Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction) ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction American College of Cardiology; September 1999. Available from: www.acc.org

62. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 1941-1951.

63. Rutherford J.D., Pfeffer M.A., Moyé L.A et al. SAVE Investigators. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial // Circulation. — 1994. — Vol. 90(4). — P. 1731-1738.

64. Rydén L., Armstrong P.W., Cleland J.G. et al. Efficacy and safety of high-dose lisinopril in chronic heart failure patients at high cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial//Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 21. — P. 1967-1978.

65. Shekelle P.G., Rich M.W., Morton S.C. et al. Efficacy ofangio-tensinconverting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status. A meta-analysis of major clinical trials // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 41. — P. 1529-1538.

66. Staessen J.A., Birkenhager W.H. Evidence that new antihyper-tensives are superior to older drugs // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 869-871.

67. Standards of Medical Care in Diabetes—2006. American Diabetes Association // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29 (Suppl. 1). — P. S4-42.

68. Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy // Lancet. — 1993. — Vol. 342. — P. 821-828.

69. Svensson P., de Faire U., Sleight P. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressure: a HOPE substudy // Hypertension. — 2001. — Vol. 38. — P. 28-32.

70. Swedberg K, Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II) // N Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 327(10). — P. 678-684.

71. Takai S., Yamamoto D., Jin D. et al. Inhibition of matrix metal-loproteinase-9 activity by lisinopril after myocardial infarction in ham-sters// Eur-. J. Pharmacol. — 2007. — Vol. 568(1-3). — P. 231-233.

72. Task Force Members. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) // European Heart Journal. — 2008. — Vol. 29. — P. 2388-2442.

73. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. — 1993. — Vol. 342. — P. 821-828.

74. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trail (ASCOT) Investigators, CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Cantral aortic Pressure and Clinical Outcomes: Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 1213-1225.

75. The Consensus Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure // N. Engl. J. Med. — 1987. — Vol. 316. — P. 1429-1435.

76. The EUCLID Study Group Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 1787-1792.

77. The NETWORK investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure, a dose comparison // Eur. Heart J. — 1998. — Vol. 19. — P. 481-489.

78. The SOLVD Investigators Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 325. — P. 293-302.

79. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 327. — P. 685-691.

80. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease//European Heart Journal. — 2004. — Vol. 25. — P. 1454-1470.

81. The Task force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guildelines on the management

of stable angina pectoris // European Heart Journal. doi:10.1093/eur-heartj/ehj001.

82. Tu K, Mamdani M.M., Jacka R..M., Forde N.J., Rothwell D.M., Tu J.V. The striking effect of the Heart Outcomes prevention Evaluation (HOPE) on ramipril prescribing in Ontario // CMAJ. — 2003. — Vol. 168. — P. 553-557.

83. UK ITospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39//Br-. Med. J. — 1998. — Vol. 317. — P. 713-720.

84. UK ITospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS38//Br. Med. J. — 1998. — Vol. 317. — P. 703-713.

85. Van de Werf et al. for the task force of the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST segment elevation // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24. — P. 28-66.

86. Vermes E, Ducharme A., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure. Insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1291-1296.

87. Yusuf S. From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND studies: challenges in improving prognosis // Am. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 89. — P. 18A-25A.

88. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators//New Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 145-153.

89. Zuanetti G, Latini R., Maggioni A.P. et al. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocar-dial infarction: data from the GISSI-3 study // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 4239-4245.

Получено 20.03.11 □

Радченко Г.Д.

ННЦ «1нститут кард'юлогП ¡мен

академика М.Д. Стражеска» НАМН Украни, м. Ки1в

«СТАРЬ> i «НОВЬ> ЫПБТОРИ АПФ: ЧИ ПСУе СТАРИЙ ЮНЬ БОРОЗНУ?

Резюме. Останнм часом завдяки активному просуванню великих фармацевтичних компант багато лжарш стали отримувати шформащю про значт переваги бшьш «нових» (вщповщно бшьш дорогих) iАПФ над «старими» (вщповщно бшьш дешевими) 1 про к «унжальний» мехамзм да. У данй стат поданий огляд даних, що дозволяють вщповюти на таы питання: яке значення для клШчно! практики мають особливосп фармакоюнетики й фармакодинамжи ргзних iАПФ? Чи е вщмшносп м!ж iАПФ у ступет зниження артер1ального тиску (АТ) 1 вплив1 на додатков1 показники, що характеризуют АТ? Чи е «ушкальт», тобто притамант тшьки певному iАПФ властивосп, що не залежать вщ його здатносй знижувати АТ? Чи потр1бно вщмовлятися ввд призначення «старих» iАПФ на користь «нових»?

Зроблено висновок, що, незважаючи на розб1жносп в хЪшчнш структур! й фармакоюнетищ, бшьшють iАПФ однаково ефективт при р1знт кардюваскулярнт 1 зв'язаий 1з нею патологи. 6 препарати, що менш вивчет у великих досл!цженнях 1 бшьш вивчем. Серед останнiх так зваш «стар1» iАПФ займають як раз не останне м1сце. Вони такою ж мрою знижують АТ при пор1внянт в еквхвалентнпх дозах, можуть призначатися один раз на добу (лзиноприл, комбiнацiя «еналаприл + дуретик»), мають кл1н1чну доказову базу ефективноеп в пац1ент1в з АГ, цукровим дiабетом, СН або систол1чною дисфункцею лхвого шлуночка будь-яко! етiологiI, нефропапями. Вони здатн1 попереджати розвиток коронарних подгй у пац1ент1в з АГ, СН або систол1чною дисфункц1ею лхвого шлуночка. Вони покращують прогноз при призначенм у першу добу шфаркту м1окарда в пац1ент1в високого ризику, чого не можна сказати про деяш «нов1» iАПФ. Тому вщмовлятися ввд !х застосування сьогодн1 немае Щякого сенсу. Тим бiльше це стосуеться Укра!ни — крахни з чималими економ1чними труднощами, у якш пац1ент сам змушений купувати соб1 лхки. Саме «стар1» iАПФ випускаються у вигляд1 генерикхв у значнш кiлькостi 1 мають в1дпов1дно бшьш низьку варт1сть.

Ключов1 слова: шпбпори АПФ, класифiкацiя, показання, проблема вибору.

Radchenko G.D.

NSC «Institute of Cardiology named after N.D. Strazhesko of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine

«OLD» AND «NEW» ACE INHIBITORS: COULD AN OLD HORSE SPOIL THE FURROWS?

Summary. Because of active promotions by large pharmaceutical companies lately many physicians began to take information about much more benefits of «new» (properly more expensive) ACE inhibitors than «old» (properly more cheap) ones and about their «unique» action mechanisms. This article is review of data, which could help to answer these questions: what meaning for clinical practice have the features of pharmacokinetics and pharmacodynamics of various ACE inhibitors? Are there any differences between ACE inhibitors in blood pressure (BP) reduction or in influence on additional indices characterizing BP? Is there any «unique», namely inherent only to certain ACE inhibitor, features that do not dependent on its capability to reduce BP? Is it necessary to disown prescription of «old» ACE inhibitors in favor of «new» ones?

There was drew a conclusion that despite differences in chemical structure and pharmacokinetics a lot ofACE inhibitors are equally effective at various cardiovascular and concomitant pathology. There are drugs more studied and less studied in large researches. And «old» ACE inhibitors are more studied. They decreased blood pressure as well as the «new» ones, they could be used one time per day (lisinopril, combination enalapril + diuretic), they have clinical evidence base for effectiveness in patients with AH, diabetes mellitus, HF or left ventricular systolic dysfunction of any etiology, nephropathies. They can prevent the development of coronary events in patients with AH, HF or left ventricular systolic dysfunction. They improve the prognosis at administration in the first day of myocardial infarction in high-risk patients. So now there is no point in refuse from using of «old» drugs. Especial it could not be done in Ukraine — the country with big economic difficulties where the patient has to buy drug himself. Exactly «old» ACE inhibitors are manufactured as generics so they cost less.

Key words: ACE inhibitors, classification, indications, problem of choice.