CC BY
0
ISSN 1026-2237BULLETIN OF HIGHER EDUCATIONAL INSTITUTIONS. NORTH CAUCASUS REGION NATURAL SCIENCE. 2024. No. 2
Научная статья УДК 57.017.67
doi: 10.18522/1026-2237-2024-2-144-155
СТАРЕНИЕ И НАДЕЖНОСТЬ: КАК ВАРИАЦИИ ВО ВРЕМЕНИ ИНТЕНСИВНОСТИ ОТКАЗОВ ВЛИЯЮТ НА ФОРМУ КРИВЫХ ДОЖИТИЯ СТАРЕЮЩИХ ОРГАНИЗМОВ
Владимир Анатольевич Чистяков1, Юрий Викторович Денисенко2, Евгения Валерьевна Празднова3, Сергей Александрович Емельянцев4^
1,2,3,4 Южный федеральный университет, Ростов-на-Дону, Россия
1vladimirchi@sfedu. ru
2 denik@list.ru
3prazdnova@sfedu. ru
4emelyancev@sfedu.ruB
Аннотация. Рассматриваются закономерности теории надежности, определяющие постоянство формы кривых дожития большинства организмов. Предположение о том, что вероятность естественной смерти определяется вероятностью случайного отказа части множества однородных элементов (клеток), позволяет аналитически и с помощью численных экспериментов получать кривые выживаемости, сходные в целом с наблюдаемыми в природе. Использование методов компьютерного моделирования способствует выявлению параметров кривой дожития, определяемых динамикой вероятности отказа отдельного элемента. Их анализ дает возможность сделать вывод, что у долгоживущих видов в целом и у людей в частности механизмом, способствующим старению, является прогрессирующее ухудшение надежности - обветшание элементов (клеток), ответственных за старение. Предложенные модели позволяют представить возможную схему реализации концепции феноптоза живых организмов.
Ключевые слова: программа старения, обветшание, феноптоз, компьютерное моделирование, точка перегиба, резервирование
Для цитирования: Чистяков В.А., Денисенко Ю.В., Празднова Е.В., Емельянцев С.А. Старение и надежность: как вариации во времени интенсивности отказов влияют на форму кривых дожития стареющих организмов // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. 2024. № 2. С. 144-155.
Благодарности: исследование выполнено в рамках программы стратегического академического лидерства «Приоритет 2030» № СП-12-23-04.
Статья опубликована на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC-BY 4.0).
Original article
AGING AND RELIABILITY: HOW DO VARIATIONS IN THE FAILURE RATE AFFECT THE SHAPE OF THE SURVIVAL CURVES OF AGING ORGANISMS
Vladimir A. Chistyakov1, Yury V. Denisenko2, Evgenia V. Prazdnova3, Sergey A. Emelyantsev4^
i,2,3,4 Southern Federal University, Rostov-on-Don, Russia
1vladimirchi@sfedu. ru
2 denik@list.ru
3prazdnova@sfedu. ru
4emelyancev@sfedu.ruB
© Чистяков В.А., Денисенко Ю.В., Празднова Е.В., Емельянцев С.А., 2024
Abstract. The article considers the regularities of the theory of reliability, which determine the constancy of the shape of the curves of organisms' survival. The assumption that the probability ofnatural death is determined by the probability of accidental failure of a part of a series of homogeneous elements (cells) allows to obtain, analytically and through numerical experiments, survival curves similar to those observed in nature. The use of computer modelling methods makes it possible to identify the survival curve parameters determined by the dynamics of the probability of failure ofan individual element. The value ofone ofthese parameters, namely the coordinates ofthe inflection point of human survival curves, indicates that, apparently, both in long-lived species in general and in humans specifically, the ageing promoting mechanism is the progressive deterioration of reliability - the dilapidation of the elements (cells) crucial for ageing..
Keywords: ageing program, dilapidation, phenoptosis, computer simulation, inflection point, redundancy
For citation: Chistyakov V.A., Denisenko Yu.V., Prazdnova E.V., Emelyantsev S.A. Aging and Reliability: How Do Variations in the Failure Rate Affect the Shape of the Survival Curves of Aging Organisms. Bulletin of Higher Educational Institutions. North Caucasus Region. Natural Science. 2024;(2):144-155. (In Russ.).
Acknowledgements: the research was financially supported by the Strategic Academic Leadership Program of the Southern Federal University ("Priority 2030", SP-12-23-04).
This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution 4.0 International License (CC-BY 4.0).
Введение
В целом формы кривых дожития самых различных организмов [1] близки между собой и похожи на кривые дожития человека, пионером анализа которых был Б. Гомперц. В 1825 г. на основании анализа таблиц дожития он эмпирически установил связь между коэффициентом смертности (относительное количество смертей за единицу времени) и продолжительностью жизни [2].
Коэффициент смертности определяется соотношением [3]
ЩТг, (1)
где t - возраст; X(t) - коэффициент смертности; P(t) - вероятность дожития до возраста t; dP -величина уменьшения вероятности дожития.
Гомперц, анализируя доступные ему данные дожития, аппроксимировал коэффициент смертности выражением (современная нотация)
(t-25)
A(t) = 1(25) • е , (2)
где t - возраст, t > 25 лет; t\, Л(25) - рассчитанные им коэффициенты. Величина их варьируется. В качестве характерных значений можно указать 1(25) = 3 • 10-4, tt = 10 лет.
Ограничение возраста 25 годами сделано с целью исключения из рассмотрения детской смертности.
Подставив полученное Гомперцем выражение (2) в (1), получим взаимосвязь между вероят-
(t-25)
ностью дожития и возрастом (в рамках предложенной Гомперцем модели) P(t) = е~л(25)'е .
Таким образом, вероятность дожития с возрастом уменьшается по двойной экспоненте. Это существенно быстрее, чем в случае простого экспоненциального закона, которому подчиняется, например, радиоактивный распад. Именно поэтому расчетная вероятность дожития человека до 350 лет исчезающе мала [4].
График функции у = е с точностью до постоянных коэффициентов напоминает графики динамики смертности различных живых существ, в том числе и человека.
Для полноты картины отметим, что существует целый ряд модификаций формулы Гомперца [3, 5, 6]; впрочем, это естественная судьба моделей, особенно если данные, на основе которых модели построены, накапливаются.
Уравнение Гомперца, как и более поздние его многочисленные модификации, получено эмпирическим путем и поэтому является «моделью данных», а не «моделью систем» [7]. Входящие в его состав коэффициенты получены на основе анализа статистических данных.
Такие параметры (в физике их принято называть подгоночными) не могут быть поняты в рамках работ Гомперца или его последователей - статистиков и экспериментаторов. Их объяснение
требует новой методологии, связанной с применением совершенно другого математического аппарата. Для иллюстрации этого положения можно вспомнить, что подгоночные параметры термодинамики потребовали для их объяснения привлечения квантовой теории, математический аппарат и основополагающие идеи которой принципиально отличаются от таковых для термодинамики [8].
Шаги в части раскрытия «действительного физического смысла» динамики смертности предприняты в работах, опирающихся на теорию надежности. Однако произошло это через 150 лет после появления работы Гомперца. Ключевой в этом подходе является концепция износа.
Собственно, термин «износ» применительно к проблеме старения используется уже в знаменитой работе Гомперца [2]. Рассуждая о причинах смертности, он разделяет их на случайные, не зависящие от возраста, и на прогрессирующие со временем, которые он образно назвал «семенами недомогания». Впрочем, в свои расчеты не зависящие от возраста причины Гомперц не включил. Это сделал спустя 35 лет Мейкем [5].
Применение теории надежности в биологии старения и теории надежности систем с многократным резервированием получило развитие в работах [9-12].
В связи с этим отметим, что одним из самых ярких событий в развитии науки о старении в ХХ в. было появление разработанной В.П. Скулачевым и его учениками концепции старения как медленного феноптоза, являющегося завершающим этапом онтогенеза большинства многоклеточных организмов [13-15]. Верификация либо опровержение этой концепции привлекает интерес многих групп исследователей, а для решения соответствующего комплекса задач используется самая разная методология. Цель нашей работы - рассмотрение вопроса о влиянии динамики интенсивности отказов на форму кривых дожития стареющих организмов и применимости анализа кривых дожития для выявления феноменов, которые могут быть связаны с работой феноп-тозных программ.
Материалы и методы
Необходимо отметить, что в теории надежности износ понимается в смысле, совершенно отличном от бытовых представлений об этом явлении. Теория надежности с многократным резервированием рассматривает закономерности отказа систем, работа которых обеспечивается стабильностью нескольких элементов, которые подвержены случайным отказам. Вероятность отказа элемента может не расти со временем, т. е. в «бытовом смысле» элементы, обеспечивающие стабильность работы системы, не изнашиваются. При этом отказ всей системы наступает после снижения числа работающих элементов до заданного критичного значения (возможно, до нуля), а износ определяется снижением числа элементов. Для иллюстрации реальности таких систем иногда используют пример с гирляндой N параллельно включенных ламп. При этом работающей считается гирлянда, в которой горит хотя бы одна лампочка. Очевидно, случайное событие, заключающееся в полном отказе схемы, будет складываться из N случайных событий отказа каждой лампочки по отдельности. Если вероятности отказа лампочек Qn(t) независимы друг от друга, то вероятность отказа схемы Qc(t) будет иметь вид [16] Qc(t) = Q1(t)-Q2(t)-... -QN(t).
Как будет показано ниже, такое поведение зарезервированных систем описывается S-образными кривыми.
Законы роста (убывания) основных характеристик систем (биологические, технические, экономические и т.д.) зачастую описываются S-образными кривыми, имеющими у разных систем свои особенности, но и обладающими характерными общими чертами [17]. Целью нашей работы было получение и анализ S-образного закона убывания популяции, вытекающего из биологически (физически) ясных предположений о наличии резервирования элементов стареющих систем, причем эти элементы обладают ограниченной надежностью и, возможно, ветшают со временем. Характер обветшания зависит от природы резервируемых элементов. Интуитивно кажется, что обветшание не убывает со временем, хотя это предположение избыточно.
На первом этапе, традиционно для широкого круга задач, можно предположить линейный или экспоненциальный закон изменения износа или вовсе считать его не зависящим от времени. В любом случае некий специальный характер закона изменения износа-обветшания порождает вопрос о причинах такого его поведения и требует выходящего за рамки данной работы обсуждения.
Получение аналитических моделей более информативно, однако во многих (большинство) случаях это не представляется возможным, поэтому мы использовали численные эксперименты.
Интегрирование, дифференцирование, решение уравнений, оформление иллюстраций были проведены с использованием среды разработки R, версия 4.0.2+. Использованы штатные средства среды, а также пакет Deriv.
Символьные вычисления проводились вручную или с помощью сервиса WolframjAlphaPro (мобильная версия).
Для проведения численного эксперимента формировался программный агент, состоящий из набора одинаковых невосстанавливаемых элементов, дублирующих (резервирующих) друг друга. Количество элементов варьировалось от 1 (отсутствие резервирования) до 100. При этом каждый элемент подчинялся уравнению отказов невосстанавливаемого изделия [18].
Обратимся к определению интенсивности отказов (1).
В данном случае P(t) означает вероятность безотказной работы ко времени t.
Проинтегрируем обе части от 0 до некоторого времени t, в которое мы хотим узнать значение
вероятности безотказной работы P(t): /0 = — /0 Л( t) dt.
г (С)
Учитывая, что P(0)=1 - это вероятность безотказной работы в начальный момент времени, получим
InP(t) = — /0À(t) dt, P(t) = e-/0A(i)dt, (3)
где t - время; P(t) - вероятность безотказной работы; X(t) - интенсивность отказов.
В литературе по теории надежности это уравнение встречается под названием «основное уравнение надежности невосстанавливаемых изделий» [16].
В терминах теории надежности P(t) - вероятность безотказной работы; X(t) - интенсивность отказов. Сравнивая уравнения (3) и (1), можно заметить, что в терминах теории старения это -вероятность дожития и коэффициент смертности соответственно. В общем случае интенсивность отказов представляет собой произвольную функцию. Частным случаем является равенство X постоянной величине, что соответствует экспоненциальному закону вероятности безотказной работы отдельного элемента. Этот случай позволяет получить аналитическое решение. Ниже мы подробнее рассмотрим возникающие при этом возможности.
Далее мы рассчитывали вероятность безотказной работы программного агента как сложного механизма с набором однородных резервированных элементов. В процессе эксперимента резервированные элементы постепенно выходят из строя в соответствии с заранее заданной интенсивностью отказов. После полного исчерпания возможностей резервирования программный агент гибнет.
В общем виде вероятность безотказной работы системы из m элементов с резервированием при условии, что все элементы имеют одинаковую надежность P(t), описывается уравнением [12]
ръ( o = i — (1—р( оГ, (4)
где t - время; P^ (t) - вероятность безотказной работы системы; P(t) - вероятность безотказной работы каждого элемента в системе; m - количество элементов в системе (степень резервирования).
Подставив (3) в (4), получим выражение
Ps(0 = 1 — (l — e-/oA(i)d. (5)
Используя (5), можно провести ряд расчетов:
1. Выбираем X(t).
2. Выбираем время ^ек, для которого рассчитываем показатели.
3. Вычисляем / А(t) dt. В некоторых случаях возможно получение решения аналитически, в общем случае - численно.
4. Вычисляем P(t) - вероятность безотказной работы в момент времени tтек, или, возвращаясь к терминологии теории старения, вероятность дожития программного агента до возраста ^ек.
5. Увеличиваем время ^ек на заранее выбранную величину и повторяем расчет, пока не достигнем заданного значения времени tk.
Возможен также расчет эффективного значения коэффициента смертности.
Расчеты проводились на временном отрезке от 0 до 10. В целях унификации результатов зависимости интенсивности отказов от времени нормировались так, чтобы
/0101(0 dt = 10. (6)
Результаты и обсуждение
Были проведены расчеты для разных форм зависимости интенсивности отказов отдельного элемента от времени.
1. Постоянная интенсивность отказов [12].
2. Растущая линейно интенсивность отказов (линейное обветшание элементов).
3. Растущая экспоненциально интенсивность отказов (экспоненциальное обветшание) с учетом нормировки (6): = 0,276 • е0,2191.
В каждом случае проводились расчеты для случая отсутствия резервирования (один элемент в программном агенте), 10-, 20-, 30-, 40-, 50-, 60-, 70-, 80-, 90- и стократное резервирование. Результат представлен на рис. 1.
оэ о
d
о о
со о
о
о о
со о
о
о о
Рис. 1. Расчетные кривые выживаемости в модели с набором однородных резервируемых элементов.
В каждом случае степень резервирования составляет 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 и 100.
А - частота отказов постоянна; В - линейно увеличивается со временем; С - экспоненциально увеличивается со временем / Fig. 1. Calculated survival curves in a model with a set of homogeneous redundant elements. In each case, the degree of redundancy is 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 and 100.
A - the failure rate is constant; B - increases linearly with time; C - increases exponentially with time
На рис. 1 кривые дожития имеют S-образную форму независимо от закона изменения интенсивности отказов. Упорядоченный вид кривых дожития формируется как результат резервирования системы, при этом характер поведения отдельного резервирующего элемента может быть константным или упорядоченным по какому-либо закону (например, линейному или экспоненциальному). При этом даже при небольшой степени резервирования начинает формироваться кривая, сходная по форме с реальными кривыми дожития. Само резервирование монотонно увеличивает среднюю продолжительность жизни, оставляя разброс в достижимых возрастах практически неизменным.
Отметим, что качество аппроксимации (5) не уступает аппроксимации двойной экспонентой. Например, на рис. 2 приведены аппроксимации данных по смертности английских мужчин за
ISSN 1026-2237 BULLETINOFHIGHER EDUCATIONALINSTITUTIONS. NORTHCAUCASUSREGION. NATURAL SCIENCE. 2024. No. 2
2010-2012 гг. двойной экспонентой и выражением (5). Кривые совпадают до степени неразличимости. Впрочем, можно предположить, что аналитические выражения аппроксимации таблиц старения сегодня не представляют интереса для практических расчетов, как это было во времена Гомперца.
Рис. 2. Аппроксимации уровня смертности англичан за 2010-2012 гг. [19] посредством двойной экспоненты и по формуле (5) / Fig. 2. Approximations of the British mortality rate for 2010-2012 [19]
using the double exponential and formula (5)
Численные эксперименты показали, что введение в систему фактора обветшания элементов не изменяет характерную форму кривой выживаемости. Однако один из его параметров, точка перегиба, позволяет нам делать существенные предположения о механизме старения.
Точка перегиба соответствует экстремуму первой производной функции зависимости вероятности выживания от времени, которая отражает смертность, и поскольку кривизна меняет знак с «-» на «+», она является максимальной (возраст с максимальной смертностью (рис. 3)).
В случае постоянной интенсивности отказов (Я = const) вероятность дожития имеет вид
P(t) = 1-(l -е-и)
(7)
где ? - время; т - степень резервирования; X - интенсивность отказов (постоянная); Р({) - вероятность дожития.
Можно найти аналитическим путем координаты точки перегиба. В этой точке вторая производная функции вероятности дожития равна 0: а2(Р(г)) _ А2т(1-е-Л1:)т(еЛ1:-т)
Лг2 = (е^-1)2
Отсюда следует, что координата точки перегиба имеет вид 1п(т)
Подставив выражение (8) для ¿0 в (7), получим значение вероятности дожития в точке перегиба. Для степени резервирования т она описывается уравнением
о
о ^
ш
03 QÛ
S *
_û CÛ
CD Ö
CM Ö
I 1 X». i \ 1 X i Точка перегиба i
Средняя !
продолжительность жизни
А !
1 1 1 1 0 2 4 6 1 1 8 10
0.
о о
X H Q.
CD ^
О
о см ö
о ö
о о
Время 4 6
Максимум ^ смертности / \
В /
10
Рис. 3. Взаимосвязь между расположением точки перегиба
кривой дожития, максимальным уровнем смертности и средней ожидаемой продолжительностью жизни популяции / Fig. 3. The relationship between the location of the inflection point of the survival curve, the maximum mortality rate and the average life expectancy of the population
i л\т
P(m) = 1 -(l --) , m> 1, meN, P(2) = 0,75,
\ mJ
Um P(m) = Um (1 - (l - ) = — « 0,632,
где m - степень резервирования (от 2 до œ); P(m) - координата по оси Y точки перегиба кривой дожития для системы с m-кратным резервированием.
Поскольку P(m) монотонно убывает при росте m, при любой допустимой степени резервирования точка перегиба кривой дожития будет располагаться между 0,75 и 0,632 (рис. 4).
Подчеркнем, что приведенные рассуждения о локализации точек перегиба на кривых дожития справедливы, если обветшание резервированных элементов во входящих в популяцию организмах постоянно по времени.
Анализ кривых дожития, построенных на основании данных по смертности населения в Англии и Уэльсе за периоды 2000-2002 и 2010-2012 гг., показывает, что их точки перегиба (и, соответственно, точки максимальной смертности) лежат гораздо ниже приведенных значений - в диапазоне значений выживаемости 0,311-0,356, что характерно для вариантов с обветшанием резервированных элементов, например, по экспоненциальному закону [19, 20] A(t) = А • eBt + D.
о о
<D 03 m
s
*
л CÛ
00 о
CD О
о
CNI О
О О
о
8
10
Время
Рис. 4. Расположение точек перегиба (окружность) кривых дожития в зависимости от степени избыточности (от 2 до 100) при постоянной частоте отказов. Выживаемость в точке перегиба снижается с 0,75 до 0,632 / Fig. 4. The location of inflection points (circle) of survival curves depending on the degree of redundancy (from 2 to 100) with a constant failure rate. Survival at the inflection point decreases from 0.75 to 0.632
Таким образом, параметры кривых дожития, описывающих популяции современных людей, смерть которых зависит в основном от возрастных патологий, указывают на то, что износ, понимаемый как обветшание, т.е. ухудшение качества элементов-клеток, играет важную роль в старении человека.
Можно показать с помощью разработанной нами ранее модели [21], что кривые дожития дрозофилы, полученные в расчетах, не предполагающих износа-обветшания мотонейронов, практически полностью совпадают с экспериментальными. Анализ кривых дожития дрозофил [22] показывает, что вероятности дожития в соответствующих точках перегиба находятся в пределах 0,5-0,6. По-видимому, за малый срок жизни дрозофилы критичные для старения мотонейроны не успевают обветшать, а убыль их идет за счет стохастических апоптозных сигналов.
Если предположение об отсутствии обветшания у короткоживущих организмов верно, появляется возможность сделать для них несколько любопытных выводов, позволяющих экспериментально связать такие характеристики, как степень резервирования и коэффициент смертности (интенсивность отказа отдельного элемента).
Найдем среднее время дожития организма без обветшания с ш-кратным резервированием [18]:
¿ш = £ РЮ дХ = — (1 - е-^Г] Л. (9)
Обозначим 1 — е-Хг = х. Выразим ? через х: t = -1п—-~, & = ах .
t
Подставив новую переменную в исходное выражение, получим
™ = ^ТТ*0 = l/o1(Sn=iXn"1 )dx . (10)
Поскольку J()1 хп-1 dx = ^ |0 = 1 и в силу [23]
tm = iEn=i~ « 1 (ln(m) + y + 1/2m) , (11)
где tm - среднее время дожития организма с га-кратным резервированием; X - интенсивность отказов отдельного элемента; га - степень резервирования; у - постоянная Эйлера - Маскерони, ys 0,577 [24].
Из этого следует, что продолжительность жизни растет логарифмически при росте степени резервирования.
Например, у дрозофил 80 мотонейронов [21, 25]. Иными словами, га=80.
При этом средняя продолжительность жизни мух составляет 47 или 65 дней в зависимости от генотипа (HS1/+:+/+ или HS1/+:Gal4/+ ).
Следовательно, согласно формуле (11), среднее время жизни мотонейрона у дрозофил составляет 9,4 и 13 дней соответственно для разных генотипов.
При степени резервирования порядка десятков или сотен элементов можно записать упрощенное выражение, связывающее среднее время жизни организма, степень резервирования и среднее время жизни отдельного элемента:
tm « tÀln((eYm)) « tÀln((1,78m)) , (12)
где tm - среднее время дожития организма с га-кратным резервированием; tх - среднее время дожития отдельного элемента, величина, обратная интенсивности отказов отдельного элемента (1/X); га - степень резервирования.
Таким образом, анализ кривых дожития позволяет производить оценку характеристик тканей организма. Отметим, что для выявления клеточных характеристик не требуется каких-либо тонких экспериментов. Выше такая оценка была проведена для продолжительности жизни мотонейронов. Схожим образом можно попытаться определить количество резервирующих элементов. Напомним, что рассуждения справедливы для организмов, где такие элементы не подвергаются обветшанию, т.е. для короткоживущих организмов.
Действительно, разница между средним возрастом дожития и временем возникновения точки перегиба при X = const составляет Atm:
Atm«1ln(m) + у- + — -Un(m)= у- + . (13)
т Л v J Л 2тЛ Л v J Л 2тЛ v '
Среднее время дожития всегда больше, нежели время возникновения перегиба. Интуитивно кажется, что степень резервирования га - величина по крайней мере порядка нескольких десятков, если не сотен (у дрозофил га=80).
При этом можно отбросить второе слагаемое и с учетом (12) записать:
àtm « Jtm v (14)
т 1п(1,78т) v '
Абсцисса точки перегиба совпадает с временем максимальной смертности. Получается, что возраст максимальной смертности в популяции без обветшания со стократным резервированием достигается раньше среднего возраста организма и отличается от него на «10 %. Эта разница сокращается при увеличении степени резервирования (рис. 3).
Очевидно, среднее время дожития tm - величина, измерение которой возможно в прямом эксперименте по культивированию, например, популяции дрозофил. Время максимальной смертности (абсцисса точки перегиба) to также доступно простой экспериментальной оценке. Следовательно, для популяции без обветшания получаем систему двух уравнений с двумя неизвестными:
1
tm = - (ln(m) + у + 1/2т)
_ 1п(т) ' (15)
to = ~г
откуда следует, что степень резервирования га можно оценить экспериментально, разрешив относительно га уравнение
т = ~(-\ ( ) ч. (16)
2{(tm-t0)l-^-Y
ISSN 1026-2237BULLETIN OF HIGHER EDUCATIONAL INSTITUTIONS. NORTH CAUCASUS REGION NATURAL SCIENCE. 2024. No. 2
Таким образом, уравнения (13) и (16) позволяют определять частоту отказов и степень избыточности отдельных элементов (например, двигательных нейронов у дрозофилы) [25], просто анализируя форму кривой выживания организма.
Приведенные расчеты (9)-(16) справедливы при постоянной интенсивности отказов отдельных зарезервированных элементов. В то же время, как показано выше, у долгоживущих организмов присутствует обветшание отдельных зарезервированных элементов. Модель позволяет предположить, что износ-обветшание отдельных элементов увеличивается с возрастом. При этом наличие резервирования делает возможным в качестве функции обветшания брать не какую-либо гладкую функцию типа экспоненты или полинома. Достаточно ступенчатой функции (типа функции Хевисайда с точностью до постоянных) (рис. 5). Очевидно, ступенчатое поведение функции обветшания может быть опосредовано наличием у организма программы, воспроизводящей такую ступеньку, и обращает нас к концепции феноптоза [13, 14]. Естественно, ступенька может быть не одна, и необязательно переход между различными интенсивностями отказов происходит мгновенно.
Подчеркнем, что такое дискретное поведение характеристик объектов произвольной структуры зачастую и указывает на их «запрограммированную» природу, когда характер функционирования определяется достижением какого-либо значения тех или иных параметров, активацией/деактивацией управляющих элементов, переключением на альтернативную ветвь алгоритма. В то же время кривые дожития в большинстве случаев имеют непрерывный, аналоговый характер. Предложенная модель позволяет предположить наличие программы, определяющей дискретное изменение параметров обветшания отдельных элементов (клеток), при этом интегральные статистические характеристики будут носить выраженный «аналоговый» характер, что и наблюдается на практике. При этом соответствие реальной картины предложенной модели является достаточным условием формирования характерных кривых дожития, т.е. анализ их статистических параметров не позволит осуществить верификацию модели. Требуется, как это часто бывает в биологии, раскрытие молекулярных механизмов в духе редукционистского подхода.
А
о -
-
о
m
о
со
CD ü о
1- со
о о
л
1-
о
о
X
m
s о
о см
X
си о
1-
X
S
о
о h-1-1-1-г1
О 20 40 60 80 Возраст
о
Т-1-1-1-г
0 20 40 60 80
Возраст
о
-
О
m о со
^ о н со _
О d
-Q
Б
0
1
DD
S О
о CS| _
CD О
О О
0 20 40 60 80 Возраст
С
Рис. 5. Функция обветшания: А - одноступенчатая; В - многоступенчатая; С - многоступенчатая с плавными переходами / Fig. 5. Dilapidation function: A - single-stage; B - multi-stage;
C - multi-stage with smooth transitions
Подводя итог, можно заключить, что применение теории надежности позволяет получить адекватное описание динамики смертности живых организмов, предположив, что процессы старения являются отражением наличия в живых системах резервирования их элементов.
В рамках модели качественная картина динамики смертности слабо зависит от предположений относительно динамики интенсивности отказов отдельных компонентов системы. Не имеет значения, растет ли интенсивность, убывает или вовсе представляет из себя «белый шум».
Именно это и определяет широкое распространение процессов, описываемых S-образными кривыми (например, кривой Гомперца) не только в биологии, но и в технике, экономике и других областях человеческой деятельности. В то же время «сезонные» колебания интенсивности отказов позволяют объяснить некоторые данные, не укладывающиеся в стандартную картину. Их анализ является одним из направлений развития данной работы.
Анализ характера реальных кривых выживаемости биологических объектов позволяет сделать вывод, что для долгоживущих объектов (в том числе людей) частота отказов компонентов, входящих в систему, не является постоянной во времени. Форма кривых, в частности расположение точек перегиба, показывает, что качество клеток, определяющих динамику старения, снижается с возрастом. Разрушение клеток может управляться последовательным изменением активности генов, контролируемым определенной генетической программой.
Для короткоживущих объектов, например для дрозофилы, старение может быть описано без учета износа-обветшания клеток.
Хотя все рассуждения представлены в терминах «организм» - «избыточные элементы (клетки)», они могут быть перенесены на другой уровень организации без потери общности. Например, «хромосомы» - «субтеломеры» [26]. Систему «клетка» - «митохондрии» можно рассматривать в том же контексте.
Очевидно также, что несколько систем могут существовать одновременно. Например, можно представить себе несколько групп клеток, которые контролируют различные жизненно важные функции. Каждая группа будет вести себя в соответствии с установленными законами, и отказ (гибель организма) будет определяться на конкурентной основе надежностью групп.
Список источников
1. Jones O.R., Scheuerlein A., Salguero-Gómez R. Diversity of ageing across the tree of life // Nature. 2014. Vol. 505, № 7482. Р. 169-173.
2. Gompertz B. XXIV. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on a new mode of determining the value of life contingencies // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. 1825. Vol. 115. Р. 513-583.
3. Гаврилов Н.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни / отв. ред. В.П. Скулачев. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Наука, 1991. 280 с.
4. Shklovskii B. A simple derivation of the Gompertz law for human mortality // Theory in Biosciences. 2005. Vol. 123. Р. 431-433.
5. Makeham W.M. On the law of mortality and the construction of annuity tables // J. of the Institute of Actuaries. 1860. Vol. 8, № 6. Р. 301-310.
6. Халявкин А.В., Яшин А.В. Старение: роль управляющих сигналов // Геронтология in silico: становление новой дисциплины: математические модели, анализ данных и вычислительные эксперименты: сб. науч. тр. / под ред. Г.И. Марчука и др. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2007. С. 114-147.
7. Новосельцев В. Математические модели в биологии и феномен старения // Геронтология in Silico: становление новой дисциплины: математические модели, анализ данных и вычислительные эксперименты: сб. науч. тр. / под ред. Г.И. Марчука и др. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2007. С. 80-113.
8. Иванов М. Как понимать квантовую механику. М.; Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», 2012. С. 6-11.
9. Гаврилов Л., Гаврилова Н., Ягужинский Л. Основные закономерности старения и гибели животных с точки зрения теории надежности // Журн. общ. биологии. 1978. Т. 39. С. 734-742.
10. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. The Reliability Theory of Aging and Longevity // J. of Theoretical Biology. 2001. Vol. 213, № 4. Р. 527-545.
11. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. Models of systems failure in aging // Handbook of models for human aging. San Diego, 2006. Р. 45-68.
12. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. Reliability Theory of Aging and Longevity // Handbook of the Biology of Aging. 2nd LEPAS Workshop on the Economics of Aging. Chicago, 2011. Р. 3-42.
13. Скулачев В.П. Что такое «феноптоз» и как с ним бороться? Обзор // Биохимия. 2012. Т. 77, № 7. С. 827-846.
14. Chistyakov V.A., Denisenko Y.V. Phenoptosis and Supra-individual Selection // Encyclopedia of Gerontology and Population Aging. Springer, 2022. Р. 3803-3811.
15. Skulachev V.P., Lyamzaev K.G. Aging as Phenoptotic Phenomenon // Encyclopedia of Gerontology and Population Aging. Springer, 2021. Р. 253-256.
ISSN 1026-2237BULLETIN OF HIGHER EDUCATIONAL INSTITUTIONS. NORTH CAUCASUS REGION NATURAL SCIENCE. 2024. No. 2
16. Кокушин Н.Н., Тихонов А.А., Петров С.Г., Головко В.Е., Клюшкин И.В. Основы теории надежности. СПб.: Санкт-Петербургский гос. технол. ун-т раст. полимеров, 2011. 77 с.
17. Альтшуллер Г.С. Творчество как точная наука. Теория решения изобретательских задач. М.: Сов. радио, 1979. 105 с.
18. Гнеденко Б.В., БеляевЮ.К., СоловьевА.Д. Математические методы в теории надежности. М.: Наука, 1965. Т. 524.
19. English Life Tables № 16. Office for National Statistics. URL: https://webarchive.nation-alarchives.gov.uk/20160106044021/https://ons.gov.uk/ons/rel/lifetables/decennial-life-tables/no-16-2000-2002-/rpd-meth-elt16.pdf (дата обращения: 11.01.2024).
20. English Life Tables № 17. Office for National Statistics. URL: https://www.ons.gov.uk/peoplepopula-tionandcommunity/birthsdeathsandmarriages/lifeexpectancies/bulletins/englishlifetablesno17/2015-09-01 (дата обращения: 11.01.2024).
21. Чистяков В.А., Денисенко Ю.В. Имитационное моделирование старения дрозофилы in silico // Успехи геронтологии. 2010. Т. 23, № 4. С. 557-563.
22. Anisimov V.N., Bakeeva L.E., Egormin P.A. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 5. SkQ1 prolongs lifespan and prevents development of traits of senescence // Biochemistry (Moscow). 2008. Vol. 73, № 12. Р. 1329-1342.
23. Кнут Д., Грэхем Р., Паташник О. Конкретная математика. Основание информатики: пер. с англ. М.: Мир, 1998. 703 с.
24. Sandifer C.E. The early mathematics of Leonhard Euler. Washington: MAA, 2007. Vol. 1. 391 p.
25. Landgraf M., Thor S. Development of Drosophila motoneurons: specification and morphology // Seminars in cell & developmental biology. Elsevier, 2006. Vol. 17. Р. 3-11.
26. Libertini G., Corbi G., Nicola F. Importance and Meaning of TERRA Sequences for Aging Mechanisms // Biochemistry. 2020. Vol. 85, № 12. Р. 1505-1517.
References
1. Jones O.R., Scheuerlein A., Salguero-Gómez R. Diversity of ageing across the tree of life. Nature. 2014;505(7482): 169-173.
2. Gompertz B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on a new mode of determining the value of life contingencies. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. 1825;115:513-583.
3. Gavrilov N.A., Gavrilova N.S. Biology of lifespan. Moscow: Nauka Publ.; 1991. 280 p. (In Russ.).
4. Shklovskii B. A simple derivation of the Gompertz law for human mortality. Theory in Biosciences. 2005;123:431-433.
5. Makeham W.M. On the law of mortality and the construction of annuity tables. J. of the Institute of Actuaries. 1860;8(6):301-310.
6. Khalyavkin A.V., Yashin A.V. Aging: the role of control signals. Gerontology in silico: the formation of a new discipline: mathematical models, data analysis and computational experiments. Moscow: BINOM, Knowledge Laboratory Publ.; 2007:114-147. (In Russ.).
7. Novoseltsev V. Mathematical models in biology and the phenomenon of aging. Gerontology in silico: the formation of a new discipline: mathematical models, data analysis and computational experiments. Moscow: BINOM, Knowledge Laboratory Publ.; 2007:80-113. (In Russ.).
8. Ivanov M. How to understand quantum mechanics. Moscow, Izhevsk: Scientific Research Center "Regular and Chaotic Dynamics" Press; 2012:6-11. (In Russ.).
9. Gavrilov L., Gavrilova N., Yaguzhinsky L. Basic patterns of aging and death of animals from the point of view of reliability theory. Zhurn. obshch. biologii = J. of General Biology. 1978;39:734-742. (In Russ.).
10. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. The Reliability Theory of Aging and Longevity. J. of Theoretical Biology. 2001;213(4):527-545.
11. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. Models of systems failure in aging. Handbook of models for human aging. San Diego, 2006:45-68.
12. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. Reliability Theory of Aging and Longevity. Handbook of the Biology of Aging. 2nd LEPAS Workshop on the Economics of Aging. Chicago, 2011:3-42.
13. Skulachev V.P. What is "phenoptosis" and how to fight it? Biochemistry (Moscow). 2012;77(7):689-706.
14. Chistyakov V.A., Denisenko Y.V. Phenoptosis and Supra-individual Selection. Encyclopedia of Gerontology and Population Aging. Springer, 2022:3803-3811.
15. Skulachev V.P., Lyamzaev K.G. Aging as Phenoptotic Phenomenon. Encyclopedia of Gerontology and Population Aging. Springer, 2021:253-256.
16. Kokushin N.N., Tikhonov A.A., Petrov S.G., Golovko V.E., Klyushkin I.V. Basics of reliability theory. St. Petersburg: St. Petersburg State Technological University of Plant Polymers Press; 2011. 77 p. (In Russ.).
ISSN 1026-2237 BULLETIN OF HIGHER EDUCATIONAL INSTITUTIONS. NORTH CAUCASUS REGION NATURAL SCIENCE. 2024. No. 2
17. Altshuller G.S. Creativity as an exact science. Theory of solving inventive problems. Moscow: Sov. Radio Publ.; 1979. 105 p. (In Russ.).
18. Gnedenko B.V., Belyaev Yu.K., Solovyov A.D. Mathematical methods in reliability theory. Moscow: Nauka Publ.; 1965. Vol. 524. (In Russ.).
19. English Life Tables No. 16. Office for National Statistics. Available from: https://webarchive.nation-alarchives.gov.uk/20160106044021/https://ons.gov.uk/ons/rel/lifetables/decennial-life-tables/no-16--2000-2002-/rpd-meth-elt16.pdf [Accessed 11th January 2024].
20. English Life Tables No. 17. Office for National Statistics. Available from: https://www.ons.gov.uk/people-populationandcommunity/birthsdeathsandmarriages/lifeexpectancies/bulletins/englishlifetablesno17/2015-09-01 [Accessed 11th January 2024].
21. Chistyakov V. A., Denisenko Y. V. Simulation of drosophila aging in silico. Advances in Gerontology. 2011;1:229-234.
22. Anisimov V.N., Bakeeva L.E., Egormin P.A. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 5. SkQ1 prolongs lifespan and prevents development of traits of senescence. Biochemistry (Moscow). 2008;73(12): 1329-1342.
23. Knut D., Graham R., Patashnik O. Concrete mathematics. Basis of computer science. Moscow: Mir Publ.; 1998. 703 p. (In Russ.).
24. Sandifer C.E. The early mathematics of LeonhardEuler. Washington: MAA Press; 2007. Vol. 1. 391 p.
25. Landgraf M., Thor S. Development of Drosophila motoneurons: specification and morphology. Seminars in cell & developmental biology. Elsevier, 2006;17:3-11.
26. Libertini G., Corbi G., Nicola F. Importance and Meaning of TERRA Sequences for Aging Mechanisms. Biochemistry. 2020;85(12):1505-1517.
Информация об авторах
B.А. Чистяков - доктор биологических наук, заведующий лабораторией новых биопрепаратов, Академия биологии и биотехнологии им. Д.И. Ивановского.
Ю.В. Денисенко - младший научный сотрудник, лаборатория экспериментального мутагенеза, Академия биологии и биотехнологии им. Д.И. Ивановского.
Е.В. Празднова - доктор биологических наук, заведующая лабораторией экспериментального мутагенеза, Академия биологии и биотехнологии им. Д.И. Ивановского.
C.А. Емельянцев - младший научный сотрудник, лаборатория экспериментального мутагенеза, Академия биологии и биотехнологии им. Д.И. Ивановского.
Information about the authors
V.A. Chistyakov - Doctor of Science (Biology), Head of the Laboratory of New Biopreparations, Academy of Biology and Biotechnology.
Yu.V. Denisenko - Junior Researcher, Laboratory of Experimental Mutagenesis, Academy of Biology and Biotechnology.
E.V. Prazdnova - Doctor of Science (Biology), Head of the Laboratory of Experimental Mutagenesis, Academy of Biology and Biotechnology.
S.A. Emelyantsev - Junior Researcher, Laboratory of Experimental Mutagenesis, Academy of Biology and Biotechnology.
Статья поступила в редакцию 24.01.2024; одобрена после рецензирования 20.02.2024; принята к публикации 24.05.2024. The article was submitted 24.01.2024; approved after reviewing 20.02.2024; accepted for publication 24.05.2024.
