CC BY
49
ВЕСТНИК УДМУРТСКОГО УНИВЕРСИТЕТА БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ
УДК 612.017.1:616-006(045)
И.В. Меньшиков, С.В. Батов, В.В. Вараксин, И.С. Красина, А.О. Сосновцева, А.П. Черепанова,
Л.В. Бедулева
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ УРОВНЯ АУТОАНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ, ОПУХОЛЯМИ ЩИТОВИДНОЙ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗ
Гипотеза исследования предполагает, что аутоантитела в норме осуществляют негативную регуляцию пролиферативной активности тканей. Аутоантитела определяли, используя Эли-Висцеро-Тест 16 (Иммункулус). У больных аутоиммунным тиреоидитом, раком щитовидной железы уровень аутоантител к многим аутоантигенам выше, а у больных раком молочной железы ниже, чем у доноров. Получены факты в пользу гипотезы об общности механизмов, лежащих в основе иммунорегуляции аутоиммунных и опухолевых заболеваний.
Ключевые слова: аутоантитела, аутоиммунный тиреоидит, опухоль щитовидной железы, опухоль молочной железы.
Сегодня аутоантитела чаще всего рассматривают как фактор агрессии по отношению к собственному организму, которая клинически проявляется в аутоиммунном заболевании. Уже давно известно, что так называемые естественные аутоантитела могут проявлять регуляторные свойства [13]. Существуют факты, указывающие на участие естественных аутоантител в регуляции пролиферации, роста, дифференцировки, функциональной активности клеток и тканей организма [4-7]. В частности, было показано, что малые концентрации аутоантител до определенного уровня усиливают пролиферативную активность органа, увеличение концентрации аутоантител сверх этого уровня тормозит рост соответствующей ткани или вызывает цитотоксический эффект [8]. Эти данные дают основание полагать, что аутореактивность может лежать в основе регуляции пролиферативной активности клеток и тканей, а нарушения в ней могут быть причиной опухолевого роста. Однако механизмы регуляции пролиферативной активности с участием аутоантител остаются сегодня неизвестными.
В связи с этим гипотеза нашего исследования заключается в том, что аутоантитела в норме осуществляют негативную регуляцию пролиферативной активности клеток и тканей в организме. При выходе за границы физиологической регуляции формируются патологии, связанные либо с развитием аутоиммунной реакции при гиперпродукции аутоантител, либо с опухолевым ростом при их недостаточной продукции. Из этого следует, что в основе аутоиммунных и онкологических заболеваний лежат общие механизмы. Подобная идея была высказана Н.В. Гульчий и соавторами на основе данных о высокой частоте случаев сочетания аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и рака щитовидной железы (ЩЖ) на Украине после аварии на ЧАЭС [9].
В соответствии с гипотезой предполагается, что аутоиммунным заболеваниям будет соответствовать более высокий титр аутоантител, чем в норме, а при онкологических заболеваниях более низкий.
Цель данного исследования: провести сравнительный анализ уровня аутоантител к различным аутоантигенам у больных АИТ, опухолями щитовидной и молочной желез (МЖ).
Материалы и методика исследования
Исследования проводили на базе Республиканского клинического онкологического диспансера. Исследовались больные раком щитовидной и молочной желез и больные АИТ с верифицированным диагнозом. Кровь для определения уровня аутоантител забиралась у больных до лечения. Контролем в исследовании была кровь здоровых доноров, получаемая со станции переливания крови. Было проведено 2 серии исследований. В первой серии было исследовано 60 человек, из них 16 доноров, 13 людей больных АИТ, 12 людей с доброкачественной опухолью ЩЖ, 19 больных папиллярным раком ЩЖ. Вторая серия исследований включала 47 человек, из которых 11 доноров, 27 больных раком МЖ и 9 фиброзно-кистозной болезнью МЖ.
Определение уровня аутоантител в сыворотке крови проводилось набором Эли-Висцеро-Тест 16 (МИЦ «Иммункулус», Россия), применяемом для полуколичественного определения аутоантител к антигенам органов и тканей организма в сыворотке крови, методом твердофазного ИФА. Определяли сывороточное содержание аутоантител к следующим аутоантигенам органов и тканей: DNA - на-
тивная ДНК; ß-2 - ß-2 гликопротеин I; LuM - мембранные антигены легочной ткани; KiM - мембранные антигены почечной ткани; GaM - мембранные антигены стенки желудка; HMMP-антигены митохондрий; bAR - ß-адренорецепторы (мышцы сердца); CoM - мембранные антигены клеток миокарда; ТгМ - мембранные антигены тромбоцитов; ANCA - анионные белки эндотелия сосудов; TG -тиреоглобулин (щитовидная железа); TSH-R - рецептор тиреотропного гормона (щитовидная железа); Ins - инсулин (поджелудочная железа); Ins-R - инсулиновые рецепторы (поджелудочная железа); Adr - мембранные антигены клеток надпочечников; Spr - мембранные антигены сперматозоидов/простаты.
Для оценки достоверности различий был использован критерий Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
Уровень аутоантител в крови больных АИТ. Результаты определения уровня аутоантител к исследуемым аутоантигенам у больных АИТ и доноров представлены на рис. 1. Уровень определяемых аутоантител у больных АИТ был выше, чем у доноров, однако статистически достоверными были различия в уровне аутоантител к ДНК, эндотелию, тиреоглобулину (ТГ) и рецептору тиреотропного гормона (ТТГ). Самый высокий уровень аутоантител у больных АИТ относительно доноров был к аутоантигенам щитовидной железы - ТГ, рецептору ТТГ и сперматозоидам.
DNA
ANCA
-----рак ЩЖ (19) доноры (16) .....АИТ(13) * лоброк.(12}
Рис. 1. Уровень аутоантител к исследуемым аутоантигенам у больных АИТ, доброкачественной
опухолью ЩЖ, раком ЩЖ и доноров
Факт наличия высокого уровня аутоантител к органоспецифичным аутоантигенам при АИТ не противоречит данным, представленным в литературе. В то же время обнаруживаемый нами высокий уровень аутоантител к относительно широкому спектру антигенов указывает на системный характер изменений в аутореактивности у больных АИТ.
Исследование уровня аутоантител у больных опухолями ЩЖ. Результаты определения уровня аутоантител у больных с доброкачественной опухолью ЩЖ, раком ЩЖ и доноров представлены на рис. 1. Достоверных различий в уровне аутоантител между больными доброкачественной опухолью ЩЖ и донорами не выявлено. Уровень аутоантител к рецептору ТТГ, ТГ, ДНК, эндотелию достоверно выше у больных раком ЩЖ по сравнению с донорами. К этим же аутоантигенам уровень аутоантител достоверно выше у больных АИТ.
Данные об уровне аутоантител у больных раком ЩЖ с метастазами, без метастазов и доноров представлены на рис. 2. У больных раком ЩЖ без метастазов уровень аутоантител к ТГ, рецептору ТТГ, эндотелию достоверно выше, чем у доноров. У больных раком ЩЖ с метастазами достоверно выше уровень аутоантител к ТГ, рецептору ТТГ, ДНК.
Рис. 2. Уровень аутоантител к исследуемым аутоантигенам у больных раком ЩЖ с метастазами,
раком ЩЖ без метастазов и доноров
Индивидуальный анализ показал, что уровень аутоантител у больных раком ЩЖ по сранению с донорами варьирует в широких пределах. Так при раке ЩЖ М ± SD состовляет для ТГ 0,794±0,423, для ДНК 0 ,682±0,276, тогда как у доноров для ТГ 0,581±0,07, для ДНК 0,51±0,12. У многих больных раком ЩЖ наблюдаются высокие уровни аутоантител, сравнимые с уровнем аутоантител при АИТ не только к вышеперечисленным аутоантигенам, но и к многим другим.
С одной стороны, известно, что среди больных АИТ наблюдается высокая частота случаев развития рака ЩЖ [10;11], с другой стороны, факт системной аутоиммунной реакции, проявляющейся в повышении титра аутоантител к относительно широкому спектру аутоантигенов, включая органоспецифичные, неизвестен. Обнаруженный нами факт системного повышения уровня аутоантител при раке ЩЖ позволяет предполагать, что развитие аутоиммунных процессов у больных раком ЩЖ является компенсаторной реакцией иммунной системы, то есть попыткой усилить негативный контроль над пролиферативной активностью ткани. В пользу этого предположения свидетельствуют данные о благоприятном прогнозе при раке, ассоциированного с аутоиммунными реакциями. Так, по данным
Н.В. Гульчий и соавторов, у больных АИТ рак ЩЖ значительно чаще относится к I стадии по ТКМ-классификации, что говорит о благоприятном прогнозе заболевания по сравнению с пациентами без сопутствующего тиреоидита [9; 12]. Также была показана ассоциативная связь между благоприятным прогнозом течения меланомы и аутоиммунными заболеваниями, которые возникали при терапии низкими дозами альфа-интерферона [13].
На рис. 3 представлены уровни аутоантител доноров, больных раком МЖ и фибрознокистозной болезнью МЖ. Выявлено, что при фиброзно-кистозной болезни и раке МЖ титр аутоантител достоверно ниже к большинству аутоантигенов относительно доноров. При фиброзно-кистозной болезни МЖ выявлены достоверные различия уровня аутоантител к миокарду, митохондриям, тромбоцитам, инсулину, инсулиновым рецепторам, мембранным антигенам надпочечников, сперматозоидам; при раке МЖ - к ДНК, почкам, в - адренорецептору, миокарду, митохондриям, тромбоцитам, инсулину, инсулиновым рецепторам, сперматозоидам.
Рис. 3. Уровень аутоантител к исследуемым аутоантигенам у больных раком МЖ, фиброзно-кистозной болезнью МЖ (ФКМЖ) и доноров
Необходимо отметить, что в отличие от ЩЖ, для которой характерны как аутоиммунные, так и опухолевые патологии, для МЖ аутоиммунные заболевания неизвестны. Возможно поэтому, у больных раком МЖ не наблюдались высокие титры аутоантител, в отличие от больных с опухолью ЩЖ. Если рассматривать аутоиммунные реакции при опухолях как компенсаторные, то относительно благоприятный прогноз рака ЩЖ, по сравнению с раком МЖ, можно объяснить развитием системных аутоиммунных реакций.
Таким образом, гиперпродукция аутоантител к широкому спектру аутоантигенов при АИТ и гипопродукция аутоантител к большинству исследуемых аутоантигенов у больных опухолями МЖ свидетельствуют в пользу гипотезы об общности механизмов иммунорегуляции, лежащих в основе патогенеза аутоиммунных и опухолевых заболеваний. Рак ЩЖ характеризуется относительно высоким уровнем аутоантител к исследуемым аутоантигенам относительно доноров, хотя, согласно нашей гипотезе, ожидался уровень аутоантител ниже, чем у доноров. Мы полагаем, что это обусловлено особенностью щитовидной железы.
Выводы
1. У больных АИТ титр исследованных аутоантител выше, чем у доноров, что свидетельствует о системном характере изменений в механизмах регуляции аутореактивности. Наблюдаются статистически значимые различия уровня аутоантител к ДНК, эндотелию, ТГ и рецептору ТТГ.
2. У больных раком ЩЖ индивидуальные значения уровня аутоантител варьируют в широких пределах. Уровень аутоантител к ДНК, эндотелию, ТГ и рецептору ТТГ у больных раком ЩЖ достоверно выше, чем у доноров.
3. Статистически значимых различий уровня исследуемых аутоантител между больными доброкачественной опухолью ЩЖ и донорами не обнаружено. А при фиброзно-кистозной болезни МЖ уровень аутоантител достоверно ниже к аутоантигенам миокарда, митохондрий, тромбоцитов, инсулина, инсулиновых рецепторов, мембран надпочечников, сперматозоидов, относительно доноров.
4. При раке МЖ уровень аутоантител к большинству аутоантигенов достоверно ниже, чем у доноров.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы обшей патологии. Ч. 1: основы обшей патофизиологии: учеб. пособие для студентов медвузов. СПб.: ЭЛБИ, 1999. 624 с.
2. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. М.: Медицина, 1990. 256 с.
3. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 608 с.
4. Бабаева А.Г. Иммунологические механизмы регуляции восстановительных процессов. М.: Медицина, 1972. 159 с.
5. Глушков А.Н. Иммунорегуляция межклеточных взаимодействий // Иммунология. 1989. №4. С. 10-13.
6. Донцов В.И. Регуляция лимфоцитами клеточного роста соматических тканей и новая иммунная теория старения // Профилактика старения. 1998. №1.
7. Экспериментально-клинические материалы по исследованию новых цитотоксических сывороток / Н.А. Федоров, Х.Х Владос, М.О. Раушенбах, С.В. Скуркович, Ф. Э. Файнштейн. М.,1955.
8. Хрущов Г.К. Лейкоцитарные факторы восстановительных процессов в тканях. М., 1958.
9. Аутоиммунный тиреоидит и рак щитовидной железы: клинико-морфологические аспекты сочетанной патологии / сост. Н.В. Гульчий, И.Л. Аветисьян, А.О. Яровой, А.П. Демидюк // Украин. мед. журн. 2001. №3(23). Т. 5 - 6. С. 84-87.
10. De Groot L.J., Kaplan E.L., McCormick M., Straus F.N. Natural history,treatment, and cours of papillary thyroid carcinoma // J. Cynecol. Obstet. Endocrinol. Metab., 1990. №71. P. 414-424.
11. Kashima K., Yokoyama S., Noguchi S. Chronic thyroiditis as favorable prognostic factor in papillary thyroid carcinoma // Thyroid. 1998. №8. Р. 197-202.
12. Loh K.C.,Greenspan F.S., Dong F. Influence of limphocytic tyroiditis on prognostic outcome of patients with papillary thyroid carcinoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. №84. Р. 458-463.
13. Satzger I., Meier A., Schenck F., Kapp A., Hauschild A., Gutzmer R. Autoimmunity as a prognostic factor in melanoma patients treated with adjuvant low-dose interferon alpha // Int J Cancer. 2007. Vol. 121(11). Р. 2562-2566.
Поступила в редакцию 29.09.11
I. V. Menshikov, S. V. Batov, V. V. Varaksin, I.S. Krasina, A.O. Sosnovtseva, A.P. Cherepanova, L. V. Beduleva Comparative analysis of the level of autoantibodies at the patients with autoimmune thyroiditis, tumors of thyroid glands and mammary glands
The hypothesis under test states that normal autoantibodies carry out negative regulation of proliferative activity of tissue. Autoantibodies have been detected by ELI-V-Test 16 (Immunculus). In autoimmune thyroiditis patients, patients with thyroid glands cancer, the level of autoantibodies to many autoantigens is higher as compared to donors, and in patients with mammary glands cancer the level of autoantibodies to many autoantigens is lower than the one in donors. The case for the hypothesis on the community of mechanisms underlying immunoregulation of autoimmune and cancerous diseases has been stated.
Keywords: autoantibodies, autoimmune thyroiditis, thyroid glands cancer, mammary glands cancer.
Меньшиков Игорь Викторович,
доктор биологических наук, профессор
ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет»
426034, Россия, г. Ижевск, ул. Университетская, 1 (корп. 1)
E-mail: miv140560@yandex.ru
Menshikov I.V.,
doctor of biology, professor
Udmurt State University
426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail:miv140560@yandex.ru
Батов Сергей Викторович, кандидат медицинских наук, доцент
ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» 426034, Россия, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281 E-mail: bsv@idz.ru
Batov S.V.,
candidate of medical science, associate professor Izhevsk State Medical Academy 426034, Russia, Izhevsk, Kommunarov st.,281 E-mail: bsv@idz.ru
Вараксин Виктор Васильевич, кандидат медицинских наук, доцент ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» 426034, Россия, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281 E-mail: suger8209@yandex.ru
Varaksin V.V., candidate of medical science, associate professor Izhevsk State Medical Academy 426034, Russia, Izhevsk, Kommunarov str.,281 E-mail: suger8209@yandex.ru
Красина Ирина Сергеевна, магистрант ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Россия, г. Ижевск, ул. Университетская, 1 (корп. 1) E-mail: Arisha-k2002@yandex.ru
Сосновцева Анастасия Олеговна, студентка ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Россия, г. Ижевск, ул. Университетская, 1 (корп. 1) E-mail: sollomia@yandex.ru
Черепанова Анастасия Павловна, магистрант ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Россия, г. Ижевск, ул. Университетская, 1 (корп. 1) E-mail: cleverlady@mail.ru
Бедулева Любовь Викторовна,
доктор биологических наук, профессор
ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет»
426034, Россия, г. Ижевск, ул. Университетская, 1 (корп. 1)
E-mail: blv76@mail.ru
Krasina I.S., post-graduate student Udmurt State University
426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: Arisha-k2002@yandex.ru
Sosnovtseva A.O., student Udmurt State University
426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: sollomia@yandex.ru
Cherepanova A.P., post-graduate student Udmurt State University
426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: cleverlady@mail.ru
Beduleva L.V., doctor of biology, professor Udmurt State University
426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail:blv76@mail.ru
