CC BY
12
2023. Vol. 25. № 2
medical & pharmaceutical
JOURNAL "PULSE"
RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences
УДК 616.98:616.155.194-036.1-07
Corresponding Author: Valery Timofeevich Sakhin, PhD, Head of the Department ofReanimation and Intensive Care of the Cardiac Center 3 Central Military Clinical Hospital named after A.A. Vishnevsky Ministry of Defense of the Russian Federation, Moscow region, Krasnogorsk, Russian Federation E-mail: SahinVT@yandex.ru
Sakhin V.T., Kryukov E.V., Kazakov S.P., Gordienko A.V., Sotnikov A.V., Rukavitsyn O.A. - 2023
| Accepted: 20.02.2023
http://dx.doi.Org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-2-112-123
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СЕКРЕЦИИ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6, ИНТЕРЛЕЙКИНА-1БЕТА, ИНТЕРЛЕЙКИНА-10, ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА, ИНТЕРФЕРОНА-ГАММА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
Сахин1 В.Т., Крюков2 Е.В., Казаков3'4 С.П., Гордиенко2 А.В., Сотников2 А.В., Рукавицын3 О.А.
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр высоких медицинских технологий им. А.А. Вишневского», Московская область, г. Красногорск, Российская Федерация
2ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова», г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
3ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко», г. Москва, Российская Федерация
4ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Цель. Сравнить секрецию интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерлейкина-1-бета, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерферона-гамма (ИНФ-у) у больных ВИЧ-инфекцией с анемией хронических заболеваний (АХЗ), железодефицитной анемией (ЖДА), а также их сочетанием. Оценить влияние исследуемых цитокинов на эритропоэз при каждом из исследуемых типов анемии у этой категории больных.
Материалы и методы. Обследованы 125 пациентов с ВИЧ инфекцией: 101 с анемией (55 мужчин, 46 женщины, 39,4±9,6 лет), 24 - контрольная группа пациентов с ВИЧ инфекцией без анемии (13 мужчин, 11 женщин, средний возраст 37,6±7,37лет). В соответствии с критериями Van Santen and Worwood, путем определения коэффициента насыщения трансферрина (КНТ), концентраций ферритина, С-реактивного белка (СРБ) пациенты с анемией разделены на 3 группы: 1 группа - 36 пациентов с АХЗ (19 мужчин, 17 женщин, средний возраст 41,7±11,8 лет), 2 группа - 30 пациентов с сочетанием АХЗ/ЖДА (18 мужчин, 12 женщин, средний возраст 41,2±10 лет), 3 группа - 35 пациентов с ЖДА (18 мужчин, 17 женщин, средний возраст 35,4±7,1 лет). У всех пациентов определялись число эритроцитов, концентрация гемоглобина, ферритина, СРБ, КНТ, интерелейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-а), интерлейкина - 10 (ИЛ-10), интерлейкин-1бета (ИЛ-1ß), интерферон-гамма (ИНФ-у). У количественных показателей рассчитывали среднее арифметическое, стандартную ошибку среднего и межквартильный интервал (IQR). Достоверность различий между несколькими несвязанными группами определяли с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Для оценки взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициент корреляции Спирмена
Результаты. В группе АХЗ максимальная концентрация ИЛ-6 (36,6[IQR, 11,5-51,1]) и ИЛ-10 (21,6 [IQR, 11,4-28,8]) в сравнении с группой АХЗ/ЖДА (ИЛ-6 (9,1 [IQR, 5,1-11,4]), ИЛ-10 (15,5[IQR, (7,1-21,6)]), и группой ЖДА (ИЛ-6 (6,2[IQR, 1,6-7,2]), ИЛ-10 (8,6 [IQR, 3,9-9,3]) (p<0,05). В группах пациентов с АХЗ и АХЗ/ЖДА выявлены максимальные и практически равные концентрации ФНО-альфа (15,2 [IQR,6,1-24,1] в группе АХЗ и 17,3[IQR,7,9-17,3] в группе АХЗ/ЖДА), ИЛ-1бета (16,7[IQR,4,7-28,9] в группе АХЗ и 19,2 [IQR,3,9-28,8] в группе АХЗ/ЖДА), ИНФ-гамма (62,6[IQR,4,6-85,3] в группе АХЗ и 58,3[IQR,8,5-37,5] в группе АХЗ/ЖДА), которые статистически значимо превышали концентрации этих цитокинов у пациентов с ЖДА и контрольной группы. Между пациентами с ЖДА и контрольной группы не выявлено значимых различий в концентрациях ФНО-альфа, ИЛ-1бета, ИЛ-10 и ИНФ-гамма. В группах пациентов с АХЗ и АХЗ/ЖДА выявлены значимые умеренные и сильные отрицательные корреляционные связи между всеми исследуемыми цитокинами, эритроцитами и гемоглобином. В группе ЖДА коэффициенты корреляции между цитокинами, эритроцитами и гемоглобином низкие или отсутствуют.
Заключение. У пациентов с ВИЧ-инфекцией показана широкая распространенность АХЗ особенно у пациентов с иммунодефицитом и на поздних стадия заболевания. АХЗ в отличие от ЖДА имеет сложный многокомпонентный патогенез. В ходе настоящего исследования показано важное значение провоспалительных и воспалительных цитокинов в развитии АХЗ у ВИЧ-больных в том числе за счет их негативного влияния на эритропоэз и синтез гемоглобина. Разработан и предложен к использованию рабочий вариант классификации АХЗ на основании выделения ведущего патогенетического фактора развития анемии: АХЗ с преимущественным дефицитом железа, АХЗ с нарушениями
регуляторных механизмов эритропоэза, АХЗ с недостаточной продукцией эритропоэтина. Необходимо дальнейшее изучения патогенеза АХЗ у этой категории больных с целью улучшения лечения.
Ключевые слова: анемия хронических заболеваний, вирус иммунодефицита человека, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-10, интерлейкин-1бета, интерферон гамма, эритропоэз, гемоглобин.
COMPARATIVE ANALYSIS OF THE SECRETION OF INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-1BETA, INTERLEUKIN-10, TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA, INTERFERON-GAMMA IN VARIOUS TYPES OF ANEMIA IN PATIENTS WITH HIV INFECTION
Sakhin1 V.T., Kryukov2 E.V., Kazakov3'4 S.P., Gordienko2 A.V., Sotnikov2 A.V., Rukavitsyn3 O.A.
1 National Medical Research Center for High Medical Technologies - Central Military Clinical Hospital named after A.A. Vishnevsky", Moscow region, Krasnogorsk, Russian Federation
2S.M. Kirov's Military Medical Academy, St. Petersburg, Russian Federation
Main Military Hospital n. a. N. Burdenko, Moscow, Russian Federation
4Academic Educational Centre for Translational and Fundamental Medicine Russian Medical Academy for Continuing Professional Education, Moscow, Russian Federation
Abstract. Aim. To compare the secretion ofinterleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interleukin-1-beta, tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), interferon-gamma (INF-y) in patients with HIV infection with anemia of chronic disease (ACD), iron deficiency anemia (IDA), as well as their combination. To assess the effect of the studied cytokines on erythropoiesis in each of the studied types of anemia in this category ofpatients.
Material and methods. 125 patients with HIV infection were examined: 101 with anemia (55 men, 46 women, 39.4±9.6years), 24 patients with HIV infection without anemia (13 men, 11 women, mean age 37.6± 7.37years). In accordance with the Van Santen and Worwood criteria, by determining the transferrin saturation index (TSI), ferritin concentrations, C-reactive protein (CRP), patients with anemia were divided into 3 groups: group 1 - 36patients with ACD (19 men, 17 women, mean age 41.7±11.8 years), group 2 - 30 patients with a combination of ACD/IDA (18 men, 12 women, mean age 41.2±10 years), group 3 - 35 patients with IDA (18 men, 17 women, mean age 35.4±7.1 years). In all patients, the number of erythrocytes, the concentration of hemoglobin, ferritin, CRP, CNT, interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), interleukin-10 (IL-10), interleukin-1beta (IL-1fi), interferon-gamma (INF-y). For quantitative indicators, the arithmetic mean, standard error of the mean, and interquartile range (IQR) were calculated. Significance of differences between several unrelated groups was determined using the Kruskal-Wallis 's test. To assess the relationship between variables, the Spearman correlation coefficient I was calculated. Results. In the ACD group, the maximum concentration of IL-6 (36.6 [IQR, 11.5-51.1]) and IL-10 (21.6 [IQR, 11.4-28.8]) compared with the ACD/IDA group (IL-6 (9.1 [IQR, 5.1-11.4]), IL-10 (15.5 [IQR, (7.1-21.6)]), and IDA (IL- 6 (6.2 [IQR, 1.67.2]), IL-10 (8.6 [IQR, 3.9-9.3]) (p<0.05). In the groups of patients with ACD and ACD/IDA, the maximum and almost equal concentrations of TNF-a (15.2 [IQR,6.1-24.1] in the ACD group and 17.3[IQR,7.9-17.3] in the ACD/IDA group), IL-1P (16.7[IQR,4.7-28.9] in the ACD group and 19.2 [IQR,3.9-28.8] in the ACD/IDA group), INF-y (62.6[IQR,4.6-85.3] in the ACD group and 58.3[IQR,8.5-37.5] in the ACD/IDA group), which were statistically significantly higher than the concentrations of these cytokines in patients with IDA and the control group. There were no significant differences in the concentrations of TNF-a, IL-1fi, IL-10 and IFN-y between patients with IDA and the control group. Significant moderate and strong negative correlations were found in the groups ofpatients with ACD and ACD/IDA between all studied cytokines, erythrocytes and hemoglobin. In the IDA group, the correlation coefficients between cytokines, erythrocytes, and hemoglobin are low or absent.
Conclusions. In patients with HIV infection, a wide prevalence of ACD has been shown, especially in patients with immunodeficiency and in the late stages of the disease. ACD, unlike IDA, has a complex multicomponent pathogenesis. This study shows the importance of pro-inflammatory and inflammatory cytokines in the development of ACD in HIV patients, including due to their negative effect on erythropoiesis and hemoglobin synthesis. A working version of the classification of ACD (with a predominant iron deficiency, with impaired regulatory mechanisms of erythropoiesis, with insufficient production of erythropoietin) has been proposed. It is necessary to further study the pathogenesis of ACD in this category ofpatients to improve treatment.
Keywords: anemia of chronic diseases, human immunodeficiency virus, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, interleukin-10, interleukin-1-beta, interferon gamma, erythropoiesis, hemoglobin
Введение: в настоящее время одной из глобальных проблем современного здравоохранения остается широкая распространенность вируса
иммунодефицита человека (ВИЧ). Заболевание характеризуется медленно прогрессирующим течением, поражением иммунной системы за счет уменьшения CD4+ Т-лимфоцитов и развитием синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Поражение иммунной системы
характеризуется присоединением
оппортунистических инфекций, злокачественных новообразований, аутоиммунных нарушений, что приводит к снижению качества и продолжительности жизни при этой вирусной инфекции [1,2]. По оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), по состоянию на 2019г. до 38 миллионов человек во всем мире заражены ВИЧ [2], а СПИД остается одной из ведущих причин
преждевременной мировой летальности [2]. ВИЧ-инфекция может считаться полисистемным заболеванием, оказывающим влияние на многие процессы в организме человека. Наиболее часто у этой категории больных диагностируются гематологические изменения, среди которых первое место по распространенности занимает анемия [3]. По некоторым оценкам до 95% пациентов на различных этапах течения ВИЧ-инфекции имеют анемию [4]. У пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), распространенность анемии составляет около 46% [4]. Независимо от количества CD-4+ и вирусной нагрузки, анемия - неблагоприятный прогностический фактор, увеличивающий заболеваемость, летальность и тяжесть течения ВИЧ - инфекции [4]. И даже, несмотря на широкое распространение АРВТ, развитие анемии у ВИЧ-больных остается серьезной проблемой [3]. Наличие и тяжесть анемии у пациентов, получающих АРВТ, ассоциировались с увеличением риска летального исхода от всех причин [3].
Анемия у пациентов с ВИЧ-инфекцией имеет сложный, многофакторный генез. Почти в половине случаев диагностируется анемия хронических заболеваний (АХЗ) с развитием функционального дефицита железа [4]. Железодефицитная анемия (ЖДА) диагностируется от 20 до 40% случаев и занимает второе место по распространенности после АХЗ у пациентов с ВИЧ-инфекцией [5]. Развитию анемии также способствует присоединение сопутствующей инфекции и влияние проводимой АРВТ [4,5]. В настоящее время большинством исследователей выделяется три основных механизма развития АХЗ: изменения обмена железа, нарушение пролиферации и дифференцировки клеток эритропоэза, уменьшение синтеза и биологической активности эритропоэтина (ЭПО) [6]. При различной терапевтической и инфекционной патологии в том числе и у ВИЧ-больных, в развитии всех трех механизмов важное значение имеют провоспалительные и противовоспалительных цитокины [6]. В то же время имеется мало исследований, в которых проводилось комплексное исследование нескольких цитокинов при АХЗ. Кроме того, нет данных о сравнительном анализе секреции цитокинов у пациентов с АХЗ и ЖДА у пациентов с ВИЧ. С целью оптимизации подходов к лечению актуальным остается изучение секреции цитокинов у ВИЧ-больных и различными типами анемий, в особенности ЖДА и АХЗ.
Цель: сравнить секрецию интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерлейкина-1-бета, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерферона-гамма (ИНФ-у) у больных ВИЧ-инфекцией с АХЗ, ЖДА, а также их сочетанием. Оценить влияние исследуемых цитокинов на
эритропоэз при каждом из исследуемых типов анемии у этой категории больных.
Материал и методы исследования: набор пациентов с ВИЧ-инфекцией осуществлялся с 2017г. по 2021г. на базе отделения для лечения больных с ВИЧ-инфекцией инфекционного центра ФГКУ «1586 военный клинически госпиталь» Минобороны России. Дополнительный набор пациентов с ВИЧ инфекцией выполнен на базе СПб ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями». В исследуемые группы включены 101 пациент с анемией (55 мужчин, 46 женщины, 39,4±9,6 лет), в контрольную группу - 24 пациента без анемии (13 мужчин, 11 женщин, средний возраст 37,6±7,37 лет).
Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливался в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава России от 2020г. [7]. Скрининговая диагностика осуществлялась с помощью иммуноферментного анализа с использованием тест-систем КомбиБест ВИЧ-1,2 АГ/АТ компании АО «Вектор Бест» (Россия). Референсная диагностика методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы
GenscreenULTRAHIVAg-Ab компании «BIO-RAD» (Франция), и тест системы группы компании АлькорБио «ВичИФА-HIV-Ag/Ab» и ООО «Компания АлкорБио» (Россия) и ЗАО «ЭКОлаб» АГАТ-ВИЧ-1,2 (Россия). Экспертная диагностика методом иммуноферментного анализа с использованием тест система компании Вектор Бест ЛИО-Блот ВИЧ-1,2 БЕСТ (Россия), при помощи подтверждения специфичности в реакции иммунного блоттинга и тест-системы ВИЧ-1 р24-антиген-ИФА-БЕСТ АО «Вектор Бест» (Россия). Иммуноферментный анализ выполнялся на комплекте оборудования для проведения ИФА, в том числе Фотометр ВБ-55 «Реал Р» «Вектор Бест-Балтика» (Россия). Иммунодефицит оценивали по числу СD4+ лимфоцитов стандартным методом (проточная цитофлуорометрия) с помощью проточного цитофлюориметра «FC-500» BeckmanCoulter (США). Использованы реагенты для ее проведения: моноклональные антитела CD8-FITC/CD4-PE/CD3-ECD IOTest 3 BeckmanCoulter (США) и моноклональные антитела CD45-PC7 IOTest 3 BeckmanCoulter (США).
Для характеристики течения ВИЧ-инфекции оценивали клиническую стадию заболевания (на основании Российской клинической классификации), число CD4-лимфоцитов в крови, статус АРВТ [7].
Для диагностики анемии использовались критерии, предложенные экспертами ВОЗ (у мужчин число эритроцитов <4,0 млн/мкл, гемоглобин <130 г/л, у женщин число эритроцитов <3,8 млн/мкл, гемоглобин <120 г/л) [8]. Все пациенты с ВИЧ-инфекцией и анемией разделены
на три группы сравнения в зависимости от ведущего патогенетического фактора развития анемии: 1-я группа - АХЗ (36 пациентов, 19 мужчин, 17 женщин, средний возраст 41,7±11,8 лет), 2-я группа - сочетание у одного пациента АХЗ и ЖДА (30 пациентов, 18 мужчин, 12 женщин, средний возраст 41,2±10 лет), 3-я группа - ЖДА (35 пациентов, 16 мужчин, 24 женщины, средний возраст 35,4±7,1 лет).
Разделение на группы больных с анемией проводилось с использованием критериев, предложенных S. Van Santen и M. Worwood [9,10]:
• диагноз АХЗ устанавливался при коэффициенте насыщения трансферрина железом (КНТ) >16%, ферритин > 100 нг/мл, С-реактивный белок (СРБ) > 10 мг/л;
• диагноз ЖДА устанавливался при КНТ <16%, ферритин <30 нг/мл, СРБ <10 мг/л;
• диагноз АХЗ/ЖДА устанавливался при КНТ <16%, ферритин <100 нг/мл, СРБ>10 мг/л;
Число пациентов, их возраст в каждой группе, соотношение по полу, стадии заболевания, проводимому лечению и выраженности иммунодефицита представлены в таблице № 1.
Таблица № 1
Характеристика обследованных пациентов, M±m
Показатель Группы
1-я 2-я 3-я 4-я
АХЗ АХЗ/ЖДА ЖДА КГ
Число больных, % 36 (28,8%) 30 (24%) 35 (28%) 24 (19,2%)
Пол (м/ж) 19/17 18/12 18/17 14/10
Возраст, лет 41,7±11,8 41,2±10 35,4±7,1 37,6±7,37
Стадия заболевания:
1 стадия - - - 2 (9,5)
2Б стадия 3 (8,3%) - - 2 (9,5%)
ЗА стадия - 3 (10%) 9 (25,7%) 18(76%)
4А стадия 21 (58,3%) 21 (70%) 21 (59%) 2 (9,5%)
4Б стадия - 6 (20%) 5 (14,2%) -
4В стадия 12 (33,6%) - - -
Проводимое лечение:
- ВИЧ впервые выявлен 3 (8,3%) - - 2 (8,3%)
- АРВТ не проводилась 12 (33,3%) 12 (40%) 13 (44%) 9 (37,5%)
- АРВТ проводилась 21 (58,3%) 18 (60%) 17 (56%) 13 (54%)
СБ4+, кл. в 1 мкл., всего 37,2 295,8 406,5 608
[6-61] [51-491] [176-542] [369-836]
СБ4+>500 кл. в 1 мкл. - 7 (17,5%) 9 (30%) 15 (62,5%)
СБ4+ 350-499 кл. в 1 мкл. - 7 (17,5%) 10 (33%) 3 (12,5%)
СБ4+ 200-349 кл. в 1 мкл. - 4 (10%) 3 (10%) 5 (20,8%)
СБ4+<200 кл. в 1 мкл. 36 (100%) 22 (55%) 8 (27%) 1 (4,2%)
Characteristics of the examined patients, M ± m, M (LQ - UQ)
Показатель Groups
1-st group 2nd group 3rd group 4th group
ACD ACD/IDA IDA no anemia
Number of patients, % 36 (28,8%) 30 (24%) 35 (28%) 24 (19,2%)
Gender (m/f) 19/17 18/12 16/24 14/10
Age, years 41,7±11,8 41,2±10 35,4±7,1 37,6±7,37
Stage of the disease:
1 stage - - - 2 (9,5)
2B stage 3 (8,3%) - - 2 (9,5%)
3A stage - 3 (10%) 9 (25,7%) 18(76%)
4A stage 21 (58,3%) 21 (70%) 21 (59%) 2 (9,5%)
4B stage - 6 (20%) 5 (14,2%) -
4B stage 12 (33,6%) - - -
Treatment:
- HIV first detected 3 (8,3%) - - 2 (8,3%)
- No ARVT 12 (33,3%) 12 (40%) 13 (44%) 9 (37,5%)
- ARVT was administered 21 (58,3%) 18 (60%) 17 (56%) 13 (54%)
Table 1
CD4, cells in 1 д1, total 37,2 295,8 406,5 608
[6-61] [51-491] [176-542] [369-836]
CD4>500 cells in 1 д1 - 7 (17,5%) 9 (30%) 15 (62,5%)
CD4 350-499 cells in 1 д1 - 7 (17,5%) 10 (33%) 3 (12,5%)
CD4 200-349 cells in 1 д1 - 4 (10%) 3 (10%) 5 (20,8%)
CD4 <200 cells in 1 д! 36 (100%) 22 (55%) 8 (27%) 1 (4,2%)
Note: ACD - anemia of chronic diseases, IDA -iron-deficiency anemia, ARVT - antiretroviral therapy
Группы с анемией и без анемии оказались сопоставимы по возрасту и полу, а также по соотношению получавших и не получавших АРВТ. У пациентов с анемией преимущественно диагностировалась 4 стадия ВИЧ-инфекции, тогда как у пациентов без анемии 3 стадия. Также у пациентов с анемией выявили большую распространенность иммунодефицита (CD4<200 клеток). В исследование не включали пациентов с туберкулезом легких. Это выполняли на основании физикального обследования и результатов рентгенографии исследования органов грудной клетки.
Всем пациентам определяли в периферической крови число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина. Исследование проводилось на гематологическом анализаторе Sysmex XS-500i (Япония).
Определение уровня сывороточного железа (р.зн. - 8-32 мкмоль/л) (далее - железа), общей железосвязывающей способности (ОЖСС, р.зн. -44-76 мкмоль/л), ферритина (р.зн. - 20-250 мкг/л), высоко чувствительного С-реактивного протеина (СРБ, р.зн. - 0-35 мг/л) проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus Au 480», (производитель Beckman Coulter, США) в соответствии с инструкцией. КНТ железом (феррозиновым методом), вычисляли по формуле: сывороточное железо, деленное на ОЖСС (р.зн. -20-50%). Концентрацию трансферрина (р.зн. - 2,153,8 г/л) определяли на автоматическом анализаторе
Siemens Admia 1200 (производитель Diamond Diagnostics, США) на основании инструкции. Исследование концентраций интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерлейкина-1-бета, ФНО-а, ИНФ-у выполнялось методом иммуноферментного анализа на
полуавтоматическом анализаторе Stat Fax 2100 (производитель Awareness Technology Inc., США). Все измерения выполнены согласно официальной инструкции.
У количественных показателей
рассчитывали среднее арифметическое (M), межквартильный интервал (LQ-UQ), стандартную ошибку среднего (m). Достоверность различий между несколькими несвязанными группами определяли с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Различия считали достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05. Для оценки взаимосвязи между двумя переменными использовали вычисление коэффициента корреляции Ч.Э. Спирмена. Статистически значимым отличием коэффициента r от 0 признавали уровень p<0,05. Для статистической обработки результатов исследований создана база данных в программе MS Excel из пакета прикладных программ MS Office 2013 с последующей статистической обработкой в программе StatSoft Statistica 10.
Результаты исследований и их обсуждение.
Результаты сравнительного межгруппового анализа показателей клинического анализа крови представлены в таблице 2.
Таблица № 2
Сравнительный анализ показателей клинического анализа крови у пациентов трех групп с анемией
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа Р
АХЗ АХЗ/ЖДА ЖДА Б/А
Лейкоциты (109/л) 5,1 (3,4-6,9) 4,8 (3,6-5,4) 4,7 (3,2-5,9) 6,9 (5,8-7,7) р1А3>0,05
Эритроциты (1012/л) 3,3 (2,7-3,8) 3,7 (3,5-4,1) 3,8 (3,7-4,1) 5(4,5-5,5) p1=0,000002 p2=0,000002 p>0,000007
Гемоглобин (г/л) 103,8 (91-117) 105,6 (103-113) 102 (98-110) 151,3 (138-160) p1=0,000002 p2=0,000003 p3=0,000002
Тромбоциты (109/л) 213 (146-191) 198,8 (154-254) 179 (123-233) 276,9 (206-321) p1=0,02 p2=0,04 p>0,001
нет (%) 29,7 30,2 29,7 44,5 p1=0,001
(27-32,1) (28,4-32,2) (27-31,4) (40-46,9) p2=0,008 p3=0,001
MCV (фл) 89,5 83,7 77,4 89,2 p1>0,05
(82,3-92,3) (78,2-86,8) (71,7-83,4) (86-91,5) p2>0,05 p3=0,007
MCH (пг) 31,2 29,1 26,3 30,3 p1>0,05
(29,3-33,1) (26,2-30,1) (24,7-29,2) (29-31,6) p2>0,05 p3=0,009
MCHC (г/л) 351,4 (336-367) 347,8 (329-362) 339,9 (329-358) 340 (331-349) p1>0,05 p2>0,05 p3>0,05
Примечание: p1,2,3 - уровень значимости различий показателей между группой контроля и 1,2,3 группами соответственно
Table 2
Comparative analysis of indicators of clinical blood analysis in patients of three groups with anemia with
Показатель 1-st group 2nd group 3rd group 4th group P
ACD ACD/IDA IDA no anemia
Leukocytes (109/l) 5,1 (3,4-6,9) 4,8 (3,6-5,4) 4,7 (3,2-5,9) 6,9 (5,8-7,7) р123>0,05
Erythrocytes (1012/l) 3,3 (2,7-3,8) 3,7 (3,5-4,1) 3,8 (3,7-4,1) 5(4,5-5,5) p1=0,000002 p2=0,000002 p>0,000007
Hemoglobin (g/l) 103,8 (91-117) 105,6 (103-113) 102 (98-110) 151,3 (138-160) p1=0,000002 p2=0,000003 p3=0,000002
Platelets (109/1) 213 (146-191) 198,8 (154-254) 179 (123-233) 276,9 (206-321) p1=0,02 p2=0,04 p>0,001
HCT (%) 29,7 (27-32,1) 30,2 (28,4-32,2) 29,7 (27-31,4) 44,5 (40-46,9) p1=0,001 p2=0,008 p3=0,001
MCV (fl) 89,5 (82,3-92,3) 83,7 (78,2-86,8) 77,4 (71,7-83,4) 89,2 (86-91,5) p1>0,05 p2>0,05 p3=0,007
MCH (pg) 31,2 (29,3-33,1) 29,1 (26,2-30,1) 26,3 (24,7-29,2) 30,3 (29-31,6) p1>0,05 p2>0,05 p3=0,009
MCHC (g/l) 351,4 (336-367) 347,8 (329-362) 339,9 (329-358) 340 (331-349) p1>0,05 p2>0,05 p3>0,05
Note: p - significance level (ACD - anemia of chronic diseases, IDA -iron-deficiency anemia, HCT - hematocrit, MCV- mean corpuscular volume, MCH - mean corpuscular hemoglobin, MCHC - mean corpuscular hemoglobin concentration)
У пациентов трех групп с анемией в сравнении с контрольной группой выявлены более низкие значения эритроцитов, гемоглобина и HCT (p<0,05). Во всех группах пациентов с анемией число эритроцитов меньше в сравнение с группой контроля. Также у пациентов с АХЗ число эритроцитов значимо меньше в сравнении с пациентами из группы ЖДА, что отражает более выраженное подавление эритропоэза в 1 группе
больных. В группе АХЗ, АХЗ/ЖДА и контроля не выявлено межгрупповых различий в значениях МСУ, МСН. В группе ЖДА значения МСУ, МСН значимо ниже в сравнение с остальными группами сравнения. Для МСНС не выявлено межгрупповых различий (р>0,05).
При проведении сравнительного анализа показателей обмена железа, СРБ получены следующие данные (таблица № 3).
Таблица № 3
Результаты сравнительного анализа показателей обмена железа, СРБ у пациентов трех групп с анемией с контрольной группой больных без анемии, М(ЬО~ир)
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа Р
АХЗ АХЗ/ЖДА ЖДА Б/А
Железо (мкмоль/л) 6,5 (3,2-8,5) 5,1 (3,6-6,8) 4,5 (2,6-6) 21,3(15-27,3) p1=0,001 p2=0,001 p3=0,001
ОЖСС (мкмоль/л) 35,4 (27-42,5) 44,9 (34-61) 46,4 (36-56) 65,3 (56,9-74) p1=0,01 p2>0,05 p3=0,04
КНТ (%) 16,9 (10,2- 23,1) 13,2 (9,8-14) 11,1 (4,7-13,7) 17,2(10,1-21,1) p1>0,05 p2>0,006 p3=0,003
Ферритин (мкг/л) 638,7 (326-861) 156,2 (123-235) 29 (4,2-38,9) 134,2 (66-157,5) p1=0,0005 p2>0,05 p3=0,0003
Трансферрин, г/л 1,3(1,1-1,7) 1,8(1,4-2,4) 1,8 (1,4-2,2) 2,6 (2,3-2,7) p1=0,000002 p2=0,007 p3=0,0001
СРБ (мг/л) 54,5 (4,8-103,3) 5,9 (0,5-8,2) 2,9 (0,4-1,6) 4,2 (3-5,4) p1=0,0001 p2>0,05 p3=0,01
Примечание: p1,2,3 - уровень значимости различий показателей между группой контроля и 1,2,3 группами соответственно
Table 3
The results of measuring iron, CRP in patients of three groups with anemia with a control group of patients
Показатель 1-st group 2nd group 3rd group 4th group p
ACD ACD/IDA IDA no anemia
Iron (^mol/l) 6,5 (3,2-8,5) 5,1 (3,6-6,8) 4,5 (2,6-6) 21,3(15-27,3) p1=0,001 p2=0,001 p3=0,001
TIBC (^mol/l) 35,4 (27-42,5) 44,9 (34-61) 46,4 (36-56) 65,3 (56,9-74) p1=0,01 p2>0,05 p3=0,04
TSI (%) 16,9 (10,2- 23,1) 13,2 (9,8-14) 11,1 (4,7-13,7) 17,2(10,1-21,1) p1>0,05 p2>0,006 p3=0,003
Ferritin (^g/l) 638,7 (326-861) 156,2 (123-235) 29 (4,2-38,9) 134,2 (66-157,5) p1=0,0005 p2>0,05 p3=0,0003
Transferrin (g/l) 1,3(1,1-1,7) 1,8(1,4-2,4) 1,8 (1,4-2,2) 2,6 (2,3-2,7) p1=0,000002 p2=0,007 p3=0,0001
СRP (mg/l) 54,5 (4,8-103,3) 5,9 (0,5-8,2) 2,9 (0,4-1,6) 4,2 (3-5,4) p1=0,0001 p2>0,05 p3=0,01
Note: p - significance level (ACD - anemia of chronic diseases, IDA -iron-deficiency anemia, TIBC binding capacity, TSI - transferrin saturation index, CRP - C reactive protein)
total iron
В трех группах пациентов с анемией концентрация железа, ОЖСС и трансферрина ниже не имели различий между собой (р>0,05) и ниже в сравнении с контрольной группой (р<0,05). У пациентов с АХЗ получена наибольшая концентрация ферритина и СРБ в сравнении с пациентами трех остальных групп (р<0,05). В группе ЖДА выявлена концентрация СРБ и ферритина значимо ниже в сравнении с остальными группами, тогда как у пациентов с АХЗ/ЖДА
значения этих показателя не отличались от контрольной группы. Наименьшие в сравнении с остальными группами значения КНТ найдены в группе ЖДА (р<0,05). У пациентов с АХЗ/ЖДА значение КНТ оказалось также значимо ниже в сравнении с группой пациентов с АХЗ и контрольной группой и не отличалось от значений этого показателя в группе ЖДА. У пациентов с АХЗ значение КНТ не отличались от контрольной группы и значимо выше в сравнении с пациентами с
АХЗ/ЖДА и ЖДА. Концентрации трансферрина в трех группах пациентов с анемией ниже в сравнении с контрольной группой. В группе АХЗ концентрация трансферрина меньше в сравнении с группой АХЗ/ЖДА и ЖДА (р<0,05). Между группами АХЗ/ЖДА и ЖДА не выявлено
межгрупповых различий в концентрациях трансферрина.
При проведении сравнительного анализа концентраций цитокинов получены следующие данные (таблица № 4).
Таблица № 4
Результаты сравнительного анализа концентрации цитокинов трех групп пациентов с анемией с
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа P
АХЗ АХЗ/ЖДА ЖДА Б/А
ИЛ-6, пг/мл 36,6 (11,5-51,1) 9,1 (5,1-11,4) 6,2(1,6-7,2) 1,8 (1,5-2,2) p1=0,00001 p2=0,0001 p3=0,01
ФНО-альфа, пг/мл 15,2 (6,1-24,1) 17,3 (7,9-17,3) 6,3(3,9-8,4) 5,7 (4,2-8) p1=0,009 p2>0,007 p3>0,05
ИЛ-10, пг/мл 21,6 (11,4-28,8) 15,5 (7,1-21,6) 8,6 (3,9-9,3) 7,8 (4,8-10,2) p1=0,003 p2=0,01 p3>0,05
ИЛ-1бета, пг/мл 16,7 (4,7-28,9) 19,2 (3,9-28,8) 6,1(3,7-4,4) 3,7(3,6-3,8) p1=0,0003 p2=0,0002 p3>0,05
ИНФ-гамма, пг/мл 62,6 (4,6-85,3) 58,3 (8,5-37,5) 8(2,9-7,4) 6,7 (6,4-6,8) p1=0,0002 p2=0,0002 p3>0,05
Примечание: p1,2,3 - уровень значимости различий показателей между группой контроля и 1,2,3 группами соответственно
Table 4
The results of a comparative analysis of the concentration of cytokines in three groups of patients with anemia with a control group of patients without anemia, M (LQ-UQ)
Показатель 1-st group 2nd group 3rd group 4th group P
ACD ACD/IDA IDA no anemia
IL-6, pg/ml 36,6 (11,5-51,1) 9,1 (5,1-11,4) 6,2(1,6-7,2) 1,8 (1,5-2,2) p1=0,00001 p2=0,0001 p3=0,01
TNF-a, pg/ml 15,2 (6,1-24,1) 17,3 (7,9-17,3) 6,3(3,9-8,4) 5,7 (4,2-8) p1=0,009 p2>0,007 p3>0,05
IL-10, pg/ml 21,6 (11,4-28,8) 15,5 (7,1-21,6) 8,6 (3,9-9,3) 7,8 (4,8-10,2) p1=0,003 p2=0,01 p3>0,05
IL-1p, pg/ml 16,7 (4,7-28,9) 19,2 (3,9-28,8) 6,1(3,7-4,4) 3,7(3,6-3,8) p1=0,0003 p2=0,0002 p3>0,05
INF-y, pg/ml 62,6 (4,6-85,3) 58,3 (8,5-37,5) 8(2,9-7,4) 6,7 (6,4-6,8) p1=0,0002 p2=0,0002 p3>0,05
Note: p - significance level (ACD - anemia of chronic diseases, IDA -iron-deficiency anemia, IL-6 - interleukin-6, TNF-a - tumor necrosis factor alpha, IL-10 - interleukin-10, IL-lfi - interleukin-l-beta, INF-y - interferon gamma)
У пациентов с анемией хронических заболеваний выявлены максимальные
концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 в сравнении с пациентами остальных групп. В группе пациентов с АХЗ/ЖДА концентрация ИЛ-6 и ИЛ-10 оказались больше в сравнении с пациентами с ЖДА и группой
контроля. У пациентов с ЖДА концентрация ИЛ-6 превышала значения в контрольной группе, а в отношении ИЛ-10 различий с контрольной группой не выявлено. В группах пациентов с АХЗ и АХЗ/ЖДА выявлены максимальные и практически равные концентрации ФНО-альфа, ИЛ-1бета и
ИНФ-гамма, которые статистически значимо превышали концентрации этих цитокинов у пациентов с ЖДА и контрольной группы. Между пациентами с ЖДА и контрольной группы не выявлено значимых различий в концентрациях ФНО-альфа, ИЛ-1бета и ИНФ-гамма.
Результаты исследования взаимосвязи между исследуемыми цитокинами, гемоглобином и эритроцитами в каждой группе пациентов с анемией представлены в таблице № 5.
Таблица № 5
Корреляционные связи между концентрациями ИЛ-6, ИНФ-у, ИЛ-10 и гемоглобином, эритроцитами, (г - коэффициент корреляции Спирмена)
Показатель Эритроциты (1012/л) Гемоглобин (г/л)
Пациенты с АХЗ
ИЛ-6, пг/мл -0,73 -0,62
ФНО-а, пг/мл -0,42 -0,88
ИЛ-10, пг/мл -0,45 -0,75
ИНФ- у, пг/мл -0,6 -0,5
ИЛ-1Р, пг/мл - 0,32 -0,43
Пациенты с АХЗ/ЖДА
ИЛ-6, пг/мл -0,42 -0,32
ФНО-а, пг/мл -0,58 -0,64
ИЛ-10, пг/мл -0,42 - 0,4
ИНФ- у, пг/мл -0,55 -0,66
ИЛ-13, пг/мл - 0,37 - 0,8
Пациенты с ЖДА
ИЛ-6, пг/мл -0,1 -0,16
ФНО-а, пг/мл -0,1 -0,15
ИЛ-10, пг/мл -0,17 -0,2
ИНФ- у, пг/мл -0,2 -0,03
ИЛ-1Р, пг/мл -0,14 - 0,15
Примечание: все приведенные коэффициенты корреляции статистически значимы (p<0,05).
Table 5
Correlations between the concentrations of IL-6, IFN-y, IL-10 and hemoglobin, erythrocytes, (r -
Показатель Erythrocytes (1012/l) Hemoglobin (g/l)
ACD
IL-6, pg/ml -0,73 -0,62
TNF-а, pg/ml -0,42 -0,88
IL-10, pg/ml -0,45 -0,75
INF-y, pg/ml -0,6 -0,5
IL-1ß, pg/ml - 0,32 -0,43
ACD/IDA
IL-6, pg/ml -0,42 -0,32
TNF-а, pg/ml -0,58 -0,64
IL-10, pg/ml -0,42 - 0,4
INF-y, pg/ml -0,55 -0,66
IL-1ß, pg/ml - 0,37 - 0,8
IDA
IL-6, pg/ml -0,1 -0,16
TNF-а, pg/ml -0,1 -0,15
IL-10, pg/ml -0,17 -0,2
INF-y, pg/ml -0,2 -0,03
IL-1ß, pg/ml -0,14 - 0,15
Note: all correlation coefficients are statistically significant (p <0.05) (ACD - anemia of chronic diseases, IDA -iron-deficiency anemia, IL-6 - interleukin-6, TNF-a - tumor necrosis factor alpha, IL-10 - interleukin-10, IL-lß - interleukin-l-beta, INF-y - interferon gamma).
В группе пациентов с АХЗ выявлены наибольшие коэффициенты корреляции между ИЛ-6, эритроцитами и гемоглобином. Для остальных исследуемых цитокинов в группе АХЗ и АХЗ/ЖДА получены практически схожие коэффициенты корреляции с числом эритроцитов и концентрацией гемоглобина. В группе пациентов с ЖДА выявлены слабые коэффициенты корреляции между всеми цитокинами, эритроцитами и гемоглобином. Обсуждение полученных результатов. В ходе проведенного исследования у пациентов с ВИЧ-инфекцией показана возможность развития АХЗ, ЖДА, а также их сочетания. Не зависимо от причины развития отмечена анемия преимущественно легкой степени тяжести, что согласуется с результатами ранее выполненных исследований [11]. Обращает на себя внимание более выраженный иммунодефицит у пациентов с АХЗ, и сочетанием АХЗ/ЖДА в сравнении с пациентами с ЖДА и без анемии. При проведенных ранее нескольких исследованиях у пациентов с ВИЧ-инфекцией получены аналогичные выводы [11]. По результатам сравнительного анализа в группе пациентов с АХЗ выявлены наибольшие концентрации ферритина, СРБ и ИЛ-6, что отражает более высокий уровень воспаления в этой группе и согласуется с результатами некоторых ранее выполненных исследований [12].
Высокие концентрации всех исследуемых цитокинов в группах АХЗ и АХЗ/ЖДА, а также выявленные значимые корреляционные связи между цитокинами, эритроцитами и гемоглобином отражают их важное значение в развитии АХЗ у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Полученные данные особенно актуальны в связи с малым числом научных работ, в которых изучались цитокины и их значение в патогенезе АХЗ у ВИЧ-пациентов. В основном ранее выполненные работы посвящены исследованию ИЛ-6, тогда как по остальным цитокинам данных практически нет [11].
Установленное влияние цитокинов на синтез гемоглобина и эритропоэз может реализовываться за счет различных механизмов. Сразу несколько цитокинов, в частности ИЛ-1Р, 1Ь-6, 1Ь-10, ИНФ-у способствуют поглощению железа макрофагами посредством увеличения
опосредованного радикалами повреждения эритроцитов с их последующим эритрофагацитозом и дальнейшим накоплением железа в макрофагах [13]. ИЛ-1Р и ФНО-а ингибируют опосредованную гипоксией стимуляцию синтеза ЭПО, в том числе за счет радикально-опосредованного повреждения эпителия почек, синтезирующего ЭПО [14]. Для
ИНФ-у доказана его способность ингибировать экспрессию рецепторов ЭПО в эритроидных предшественниках и нарушать их
дифференцировку, стимулируя экспрессию фактора транскрипции Ри.1. Все эти эффекты приводят к уменьшению продолжительность жизни
эритроцитов [14]. Большая часть данных о влиянии цитокинов на эритропоэз получена в экспериментальных исследованиях [15, 16, 17]. До сих пор имеются единичные исследования, в которых изучалось значение нескольких цитокинов в развитии АХЗ у пациентов с ВИЧ. Необходимы дальнейшие исследования АХЗ у ВИЧ-пациентов, а также особенностей патогенеза этой анемии в том числе и с целью оптимизации подходов к ее лечению.
Заключение: на изученной популяции больных ВИЧ показана широкая распространенность АХЗ особенно у пациентов с иммунодефицитом и на поздних стадиях заболевания. АХЗ в отличие от ЖДА имеет сложный многокомпонентный патогенез. Выявлено важное значение провоспалительных и воспалительных цитокинов в развитии АХЗ у ВИЧ-больных. Показано негативное влияние исследуемых цитокинов на эритропоэз и синтез гемоглобина. С целью оптимизации диагностических и лечебных подходов к АХЗ в том числе и у ВИЧ-больных, ранее нами разработан и предложен к использованию рабочий вариант классификации АХЗ на основании выделения ведущего патогенетического фактора развития анемии [17]:
1. АХЗ с преимущественным дефицитом железа;
2. АХЗ с нарушениями регуляторных механизмов эритропоэза;
3. АХЗ с недостаточной продукцией ЭПО;
Необходимо дальнейшее изучение патогенеза АХЗ у данной категории пациентов с целью разработки эффективных методов ее коррекции и рассмотрением возможности применения лекарственных препаратов таргетного действия, направленных на уменьшение синтеза или биологической активности провоспалительных цитокинов.
Дополнительная информация. Исследование выполнено по плану научной работы ФГБВОУ ВО
«Военно-медицинская академия имени С.М.
Кирова» МО РФ, ФГБУ «НМИЦВМТим. А.А. Вишневского» Минобороны России, ФГБУ «ГВКГ
имени Н. Н. Бурденко» Минобороны России.
REFERENCES
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]. Pokrovsky V.V., red. HIV infection and AIDS. National leadership. Moscow: GEOTAR-Media; 2020: 696s.
[2]. WHO. Report on the Global AIDS Epidemic. In: UNAIDS, editor. Switzerland; 2019.
[1]. Покровский В.В., ред. ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020: 696с.
[2]. WHO. Report on the Global AIDS Epidemic. In: UNAIDS, editor. Switzerland; 2019.
E-ISSN 2686-6838
|3|
Assefa M., Aboga/. WE., Shewamare A., Medhin G.,
Belay M. Prevalence and correlates of anemia among HIV infected patients on highly active anti-retroviral therapy at Zewditu Memorial Hospital, Ethiopia // BMC Hematol. 2015. Vol.15. P.6. doi: 10.1186/s12878-015-0024-6. PMID: 26045966; PMCID: PMC4455710.
[4]. Redig A.J., Berliner N. Pathogenesis and clinical implications of HIV-related anemia in 2013 // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013. Vol.2013. P. 377-381. Doi: 10.1182/asheducation-2013.1.377. PMID: 24319207.
[5]. Frosch A.E.P., Ayodo G., Odhiambo E.O., Ireland K., Vulule J., Cusick S.E. Iron Deficiency is Prevalent among HIV-Infected Kenyan Adults and is Better Measured by Soluble Transferrin Receptor than Ferritin // Am J Trop Med Hyg. 2018. Vol.99, №2. P.439-444. Doi: 10.4269/ajtmh. 18-0208. PMID: 29943722; PMCID: PMC6090357.
[6]. Ganz T. Anemia of Inflammation // The New England Journal of Medicine. 2019. Vol.381, .№12. P. 1148-1157. PMID: 31532961. DOI: 10.1056/NEJMra1804281
[7]. Clinical guidelines - HIV infection in adults - 2020. (16.02.2021) - Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation.
[8]. World Health Organization. Nutritional Anemia: Report of WHO Scientific Group. Geneva, Switzerland: World health Organization; 1968.
[9]. Van Santen S., Van Dongen-Lases E.C., de Vegt F. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia // Arthritis Rheum. 2011. Vol.63, №12. P. 3672-80. PMID: 22127690 DOI: 10.1002/art.30623.
[10]. Worwood M. Iron deficiency anemia and iron overload. In: Bain BJ, Lewis SM, Bates I, Laffan MA (eds). Dacie and Lewis Practical Haematology. 11th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone. 2011. P. 175-200. DOI: 10.1016/B978-0-7020-6696-2.00009-6.
[11]. Agus Somia I.K., Merati T.P., Bakta I.M., Putra Manuaba I.B., Yasa W.P.S., Sukrama I.D.M., Suryana K., Wisaksana R. High levels of serum IL-6 and serum hepcidin and low CD4 cell count were risk factors of anemia of chronic disease in HIV patients on the combination of antiretroviral therapy // HIV AIDS (Auckl). 2019. Vol.11. P.133-139. Doi: 10.2147/HIV.S195483. PMID: 31213927; PMCID: PMC6549426.
[12]. López-Calderón C., Palacios R., Cobo A., Nuño E., Rui/ J., Márquez M., Santos J. Serum ferritin in HIV-positive patients is related to immune deficiency and inflammatory activity // Int J STD AIDS. 2015. Vol.26, №6. P.393-397. Doi: 10.1177/0956462414539669. PMID: 24912540.
[13]. Nairz M., Theurl I., Swirski F.K., Weiss G. "Pumping iron"-how macrophages handle iron at the systemic, microenvironmental, and cellular levels // Pflugers Arch. 2017. Vol.469, №3-4. P.397-418. Doi: 10.1007/s00424-017-1944-8. PMID: 28251312; PMCID: PMC5362662.
[14]. Libregts S.F., Gutiérrez L., de Bruin A.M., Wensveen F.M., Papadopoulos P., van Ijcken W., Ozgür Z., Philipsen S., Nolte M.A. Chronic IFN-y production in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-1/PU.1 axis // Blood. 2011. Vol.118, №9. P.2578-2588. Doi: 10.1182/blood-2010-10-315218. PMID: 21725055.
[15]. Sakhin V.T., Madzhanova E.R., Kryukov E.V., Sotnikov A.V., Gordienko A.V., Rukavitsyn O.A. Pathogenetic Characteristics of Anemia in Patients with Solid Tumors
|3|
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
Assefa M., Abegaz WE., Shewamare A., Medhin G., Belay
M. Prevalence and correlates of anemia among HIV infected patients on highly active anti-retroviral therapy at Zewditu Memorial Hospital, Ethiopia // BMC Hematol. 2015. Vol.15. P.6. doi: 10.1186/s12878-015-0024-6. PMID: 26045966; PMCID: PMC4455710.
Redig A.J., Berliner N. Pathogenesis and clinical implications of HIV-related anemia in 2013 // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013. Vol.2013. P. 377381. Doi: 10.1182/asheducation-2013.1.377. PMID: 24319207.
Frosch A.E.P., Ayodo G., Odhiambo E.O., Ireland K., Vulule J., Cusick S.E. Iron Deficiency is Prevalent among HIV-Infected Kenyan Adults and is Better Measured by Soluble Transferrin Receptor than Ferritin // Am J Trop Med Hyg. 2018. Vol.99, №2. Р.439-444. Doi: 10.4269/ajtmh.18-0208. PMID: 29943722; PMCID: PMC6090357. Ganz T. Anemia of Inflammation // The New England Journal of Medicine. 2019. Vol.381, №12. P. 1148-1157. PMID: 31532961. DOI: 10.1056/NEJMra1804281 Клинические рекомендации - ВИЧ-инфекция у взрослых - 2020г. (16.02.2021) - Утверждены Минздравом РФ.
World Health Organization. Nutritional Anemia: Report of WHO Scientific Group. Geneva, Switzerland: World health Organization; 1968.
Van Santen S., Van Dongen-Lases E.C., de Vegt F. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia // Arthritis Rheum. 2011. Vol.63, №12. P. 3672-80. PMID: 22127690 DOI: 10.1002/art.30623.
[10]. Worwood M. Iron deficiency anemia and iron overload. In: Bain BJ, Lewis SM, Bates I, Laffan MA (eds). Dacie and Lewis Practical Haematology. 11th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone. 2011. P. 175-200. DOI: 10.1016/B978-0-7020-6696-2.00009-6.
[11]. Agus Somia I.K., Merati T.P., Bakta I.M., Putra Manuaba I.B., Yasa W.P.S., Sukrama I.D.M., Suryana K., Wisaksana R. High levels of serum IL-6 and serum hepcidin and low CD4 cell count were risk factors of anemia of chronic disease in HIV patients on the combination of antiretroviral therapy // HIV AIDS (Auckl). 2019. Vol.11. P.133-139. Doi: 10.2147/HIV.S195483. PMID: 31213927; PMCID: PMC6549426.
[12]. López-Calderón C., Palacios R., Cobo A., Nuño E., Ruiz J., Márquez M., Santos J. Serum ferritin in HIV-positive patients is related to immune deficiency and inflammatory activity // Int J STD AIDS. 2015. Vol.26, №6. Р.393-397. Doi: 10.1177/0956462414539669. PMID: 24912540.
[13]. Nairz M., Theurl I., Swirski F.K., Weiss G. "Pumping iron"-how macrophages handle iron at the systemic, microenvironmental, and cellular levels // Pflugers Arch. 2017. Vol.469, №3-4. P.397-418. Doi: 10.1007/s00424-017-1944-8. PMID: 28251312; PMCID: PMC5362662.
[14]. Libregts S.F., Gutiérrez L., de Bruin A.M., Wensveen F.M., Papadopoulos P., van Ijcken W., Ozgür Z., Philipsen S., Nolte M.A. Chronic IFN-y production in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-1/PU.1 axis // Blood. 2011. Vol.118, №9. Р.2578-2588. Doi: 10.1182/blood-2010-10-315218. PMID: 21725055.
[15]. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В., Сотников А.В., Гордиенко А.В., Рукавицин О.А. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017. Т.10, №4. С. 514-518. Doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518.
E-ISSN 2686-6838
// Clinical oncohematologv. 2017. Vol. 10, №4. P. 514.518. Doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518
[16]. Sakhin V.T., Grigoriev M.A., Kryukov E.V., Kazakov S.P., Sotnikov A.V., Gordienko A.V., Rukavitsyn O.A. Pathogenetic features of anemia of chronic diseases in patients with malignant neoplasms and rheumatic pathology // Oncohematology. 2020, Vol.15, №4. P. 8290. Doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-4-82-90
[17]. Sakhin V.T., Madzhanova E.R., Kryukov E.V., Sotnikov A.V., Gordienko A.V., Kazakov S.P., Rukavitsyn O.A. Anemia of Chronic Disease: Key Mechanisms of Pathogenesis in Patients with Malignancies and Feasible Classification Approaches // Clinical oncohematology. 2019. Vol.12, №3. P. 344-349. 10.21320/2500-21392019-12-3-344-349
|16|. Сахин ВТ., Григорьев М.А., Крюков Е.В., Казаков СП, Сотников А.В., Гордиенко А.В., Рукавицын О.А. Патогенетические особенности развития анемии хронических заболеваний у больных со злокачественными новообразованиями и
ревматической патологией // Онкогематология. 2020. Т. 15, №4. С. 82-90. Doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-4-8290
[17]. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В., Сотников А.В., Гордиенко А.В., Казаков С.П., Рукавицын О.А. Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации // Клиническая онкогематология. 2019. Т.12, №3. С.344-349. Doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-344-349
Author Contributions. Sakhin V.T., Kazakov S.P., Sotnikov A.V., Gordienko A. V. - research concept and design, literature review,
writing the text, statistical data processing; Kryukov E. V., Rukavitsyn O.A. - final editorial revision, and approval.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Sakhin V.T. - SPIN ID: 4895-5411; ORCID ID: 0000-0001-5445-6028
Kryukov E. V. - ORCID ID: 0000-0002-8396-1936
Kazakov S.P. - ORCID ID: 0000-0001-6528-1059
Gordienko A.V. - SPIN ID: 5049-3501; ORCID ID: 0000-0002-6901-6436
Sotnikov A.V. - SPIN ID: 3295-8212; ORCID ID: 0000-0002-5913-9088
Rukavitsyn O.A. - ORCID ID: 0000-0002-1309-7265
For citation: Sakhin V.T., Kryukov E.V., Kazakov S.P., Gordienko A.V., Sotnikov A.V., Rukavitsyn O.A. COMPARATIVE ANALYSIS OF THE SECRETION OF INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-1 BETA, INTERLEUKIN-10, TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA, INTERFERON-GAMMA IN VARIOUS TYPES OF ANEMIA IN PATIENTS WITH HIV INFECTION. Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2023;25(1):112-123. http://dx.doi.org/710.26787/nydha-2686-6838-2023-25-2-112-123.
Вклад авторов. Сахин В.Т., Казаков С.П., Сотников А.В., Гордиенко А.В. - идея исследования и дизайн, написание текста, обзор литературы, сбор и статистическая обработка данных; Крюков Е.В., Рукавицын О.А., - одобрение и окончательная научная редакция
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сахин В.Т. - SPIN ID: 4895-5411; ORCID ID: 0000-0001-5445-6028
Крюков Е.В. - ORCID ID: 0000-0002-8396-1936
Казаков С.П. - ORCID ID: 0000-0001-6528-1059
Гордиенко А.В. - SPIN ID: 5049-3501; ORCID ID: 0000-0002-6901-6436
Сотников А.В. - SPIN ID: 3295-8212; ORCID ID: 0000-0002-5913-9088
Рукавицын О.А. - ORCID ID: 0000-0002-1309-7265
Для цитирования: Сахин В.Т., Крюков Е.В., Казаков С.П., Гордиенко А.В., Сотников А.В., Рукавицын О.А. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СЕКРЕЦИИ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6, ИНТЕРЛЕЙКИНА- 1БЕТА, ИНТЕРЛЕЙКИНА-10, ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА, ИНТЕРФЕРОНА-ГАММА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2023;25(1):112-123. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-2-112-123.
