CC BY
24
a fV This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License ^ ^NSf by https://creativecommons.Org/licenses/by/4.0/
* -лШ i ПН RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ 4 ©Sakhin V.T., Kryukov E.V., Gordienko A.V., Pisarevskaya O.N., Rukavitsyn O.A., 2021
dj -i http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-195-203
L •ЩТ Y / Ч Принята 20.05.2021 | Accepted 20.05.2021
УДК 616-006.04-036.12-005.4:615.37
INFLUENCE OF INTERLEUKIN-1 p, INTERFERON-GAMMA ON THE DEVELOPMENT OF ANEMIA OF CHRONIC DISEASES IN PATIENTS WITH MALIGNANT TUMORS
Sakhin1 V.T., Kryukov2 E. V., Gordienko2 A.V., Pisarevskaya3 O.N., Rukavitsyn3 O.A.
13rd Central Military Clinical Hospital named after A.A. Vishnevsky, Ministry of Defense of the Russian Federation, Moscow region, Russian Federation
2Russian Military Medical Academy of the Ministry of Defense ofRussia, St. Petersburg, Russian Federation Main Military Hospital named after N. Burdenko, Moscow, Russian Federation
ВЛИЯНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1Р, ИНТЕРФЕРОНА-ГАММА НА РАЗВИТИЕ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ
Сахин1 В.Т., Крюков2 Е.В., Гордиенко2 А.В., Писаревская3 О.Н., Рукавицын3 О.А.
1 ФГБОУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны России, Московская область, ГО. Красногорск, пос. Новый, Российская Федерация
2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
3 ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь имени Н. Н. Бурденко» Минобороны России, г. Москва, Российская Федерация
Abstract. Relevance. Anemia of chronic diseases has a significant impact on the quality of life of patients with malignant neoplasms, as well as on the course of the underlying disease and prognosis.
Aim. To study the characteristics of the secretion of interleukin-1 ft (IL-1ft), interferon-y (INF-y) in patients with malignant neoplasms with and without anemia of chronic diseases. To study the effect of these cytokines on hemoglobin synthesis, erythropoiesis and some indicators of iron metabolism. To propose a working version of the classification of anemia of chronic diseases based on the leading pathogenetic factor in the development of anemia.
Аннотация. Цель. Изучить особенности секреции интерлейкина-(ИЛ-1@), интерферона-у (ИНФ-у) у пациентов со злокачественными новообразованиями с анемией хронических заболеваний и без нее. Изучить влияние этих цитокинов на синтез гемоглобина, эритропоэз и некоторые показателя обмена железа. Предложить рабочий вариант классификации анемии хронических заболеваний на основании ведущего патогенетического фактора развития анемии.
Материалы и методы. Обследованы 42 (27 пациентов с анемией - 19 мужчин, 8 женщин, средний
Material and methods. The study involved 42 (27patients with anemia - 19 men, 8 women, average age 65.1 ± 8.1 years, 15 without it, 10 men, 5 women, average age 61.1 ± 10.1 years) patients with II- Stage IV malignant neoplasm. A comparative analysis was carried out between groups with and without anemia and a correlation analysis between IL-1fi, INF-y and indicators of hemogram, iron metabolism, C-reactive protein (CRP), hepcidin. Results. In patients with malignant neoplasms andACD, in comparison with patients in the control group, a more pronounced inflammation was proved, accompanied by an increase in the synthesis of ferritin, CRP and IL-1fi, INF-y (p <0.05). For IL-1fi, a moderate correlation was found with the concentration of iron (r = 0.46), CST (r = 0.48), hemoglobin (r = -0.61) and a strong correlation with the concentrations of hepcidin (r = 0.8), ferritin (r = 0.78), CRP (r = 0.87). A weak correlation was found between IL-and the number of erythrocytes, TIBC and transferrin. For IFN-y, a moderate correlation was established with erythrocytes (r = -0.68), hemoglobin (r = -0.57), CST (r = -0.57), ferritin (r = 0.57) and a strong correlation connection with CRP (r = 0.83), hepcidin (r = 0.9), transferrin (r = -0.83). A weak correlation has been established between INF-y and the concentration of iron, TIBC.
Conclusions. In patients with malignant neoplasms and ACD, a more pronounced inflammation was proved, accompanied by an increase in the synthesis of ferritin, CRP and IL-1fi, INF-y. The influence of the investigated cytokines on erythropoiesis, synthesis of hemoglobin and hepcidin, and iron metabolism has been proved. This reflects the pleiotropic effect of these cytokines and the complex pathogenesis of ACD in patients with malignant neoplasms, including erythropoiesis disorders, changes in iron metabolism, and increased synthesis of proinflammatory cytokines. A working version of the classification of ACD (with a predominant iron deficiency, with impaired regulatory mechanisms of erythropoiesis, with insufficient production of erythropoietin) has been proposed.
Keywords: anemia of chronic diseases, solid malignant neoplasms, iron metabolism, interleukin 1 beta, interferon gamma, erythropoiesis, hemoglobin
REFERENCES
[1] Maccio A. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of a large, prospective, observational study / A. Maccio, C. Madeddu, G. Gramignano, C. Mulas, L. Tanca, M. C. Cherchi, C. Floris, I. Omoto, A. Barracca, T. Ganz // Haematologica. - 2015. - Vol. 100(1). - P. 124-32. doi:10.3324/haematol.2014.112813.
[2] Ludwig H. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey
возраст 65,1±8,1 лет, 15 без нее, 10 мужчин, 5 женщин, средний возраст 61,1±10,1 лет) пациента со II-IV стадией злокачественного новообразования. Выполнен сравнительный анализ между группами с анемией и без нее и корреляционный анализ между ИЛ-1в, ИНФ-у и показателями гемограммы, обмена железа, С-реактивного белка (СРБ), гепцидином. Результаты. У пациентов с анемией в сравнении с пациентами контрольной группы выявлен более высокие уровни СРБ, ферритина, гепцидина, ИЛ-1@, ИНФ-у (р<0,05). Для ИЛ-1в выявлена умеренная корреляционная связь с концентрацией железа (г=0,46), КНТ (г=0,48), гемоглобина (г=-0,61) и сильная корреляционная связь с концентрациями гепцидина (г=0,8), ферритина (г=0,78), СРБ (г=0,87). Между ИЛ-1в и числом эритроцитов, ОЖСС и трансферрином выявлена слабая корреляционная связь. Для ИНФ-у установлена умеренная корреляционная связь с эритроцитами (г=-0,68), гемоглобином (г=-0,57), КНТ (г=-0,57), ферритином (г=0,57) и сильная корреляционная связь с СРБ (г=0,83), гепцидином (г=0,9), трансферрином (г=-0,83). Между ИНФ-у и концентрацией железа, ОЖСС установлена слабая корреляционная связь. Заключение. У пациентов со злокачественными новообразованиями и АХЗ в сравнении с пациентами контрольной группы доказано более выраженное воспаление, сопровождающееся увеличением синтеза ферритина, СРБ и ИЛ-1@, ИНФ-у. Доказано влияние исследуемых цитокинов на эритропоэз, синтез гемоглобина и гепцидина, обмен железа. Это отражает плейотропное действие этих цитокинов и сложный патогенез АХЗ у пациентов со злокачественными новообразованиями включающий в себя нарушения эритропоэза, изменения обмена железа, усиление синтеза провоспалительных цитокинов. Предложен рабочий вариант классификации АХЗ (с преимущественным дефицитом железа, с нарушениями регуляторных механизмов эритропоэза, с недостаточной продукцией эритропоэтина).
Ключевые слова: анемия хронических заболеваний, солидные злокачественные новообразования, обмен железа, интерлейкин 1 бета, интерферон гамма, эритропоэз, гемоглобин.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Maccio A. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of a large, prospective, observational study / A. Maccio, C. Madeddu, G. Gramignano, C. Mulas, L. Tanca, M. C. Cherchi, C. Floris, I. Omoto, A. Barracca, T. Ganz // Haematologica. - 2015. - Vol. 100(1). - P. 124-32.
doi: 10.3324/haematol.2014.112813.
defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients / H. Ludwig, S. Van Belle, P. Barrett-Lee, G. Birgegard, C. Bokemeyer, P. Gascon, P. Kosmidis, M. Krzakowski, J. Nortier, P. Olmi, M. Schneider, D. Schrijvers // European Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P. 2293-306. doi: 10.1016/j.ejca.2004.06.019.
[3] Rukavitsin OA, ed. Anemia. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2016. p. 256.
[4] Sakhin V.T. Pathogenetic features of anemia in patients with solid tumors / V.T. Sakhin, E.R. Madjanova, E.V. Kryukov, S.P. Kazakov, O. A. Rukavitsyn // Clinical oncohematology. - 2017. - Vol. 10 (№ 4). P. 514-519. (In Russ).
[5] Stuklov N.I., Kozinets G.I., Tyurina N.G. Hematology Tutorial. M.: Practical medicine, 2018. - P. 336. (In Russ).
[6] Steinmetz T. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients - results from the German Cancer Anaemia Registry / T. Steinmetz, U. Totzke, M. Schweigert, J. Mittermuller, S. Nawka, H. Tesch, M. Groschek, U. Soling, E. Hellebrand, A. Tsamaloukas // European Journal of Cancer Care. -2011. - Vol. 20(4). - P. 493-502. doi: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.
[7] Waters J.S., O'Brien ME, Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy / J.S. Waters, M.E. O'Brien, S. Ashley // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20(2). - P. 601-603. doi: 10.1200/JCO.2002.20.2.601.
[8] Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Medical Oncology. - 2008. - Vol. 25. - P. 12-21. doi: 10.1007/s12032-007-9000-8.
[9] Rukavitsin OA, ed. Hematology: national national guidelines. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. p. 143-149. (In Russ).
[10] Weiss G. Iron metabolism in the anemia of chronic disease // Biochimica et Biophysica Acta. -2009. -Vol. 1790 (№ 7). - P. 682-693. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.08.006.
[11] Bessmeltsev S.S., Romanenko N.A. Anemias in neoplastic diseases of the blood system: a guide for doctors. - M.: SIMK, 2017. p. 228.
[12] Park S. Iron deficient erythropoiesis might play key role in development of anemia in cancer patients // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - P. 40: 42803-42812. doi: 10.18632/oncotarget.5658.
[13] Van Santen S, Van Dongen-Lases EC, de Vegt F. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia / S. van Santen, E.C. van Dongen-Lases, F. de Vegt, C.M.M. Laarakkers, P. van Riel, A.E. van Ede, D. W. Swinkels // Arthritis & Rheumatology. - 2011. - Vol. 63. - P. 3672-3680.
[14] Worwood M, May A. Iron deficiency anemia and iron overload. In: Bain BJ, Lewis SM, Bates I, Laffan MA (eds). Dacie and Lewis Practical Haematology. 11th
[2] Ludwig H. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients / H. Ludwig, S. Van Belle, P. Barrett-Lee, G. Birgegard, C. Bokemeyer, P. Gascón, P. Kosmidis, M. Krzakowski, J. Nortier, P. Olmi, M. Schneider, D. Schrijvers // European Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P. 2293-306. doi: 10.1016/j.ejca.2004.06.019.
[3] Анемии. Под. ред. О. А. Рукавицына. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016, 256c.
[4] Сахин В.Т. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями / В.Т. Сахин, Е. Р. Маджанова, Е. В. Крюков, Казаков С.П., О. А. Рукавицын // Клиническая онкогематология. - 2017. - Т. 10, № 4. - С. 514519. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518.
[5] Стуклов Н.И., Козинец Г.И., Тюрина Н.Г. Учебник по гематологии. М.: Практическая медицина, 2018. 336 с.
[6] Steinmetz T. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients - results from the German Cancer Anaemia Registry / T. Steinmetz, U. Totzke, M. Schweigert, J. Mittermüller, S. Nawka, H. Tesch, M. Groschek, U. Soling, E. Hellebrand, A. Tsamaloukas // European Journal of Cancer Care. - 2011. - Vol. 20(4). - P. 493-502. doi: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.
[7] Waters J.S., O'Brien ME, Ashley S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy / J.S. Waters, M.E. O'Brien, S. Ashley // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20(2). - P. 601603. doi: 10.1200/JTO.2002.20.2.601.
[8] Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Medical Oncology. - 2008. - Vol. 25. - P. 12-21. doi: 10.1007/s12032-007-9000-8.
[9] Гематология: национальное руководство. Под ред. О. А. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С.143-149.
[10] Weiss G. Iron metabolism in the anemia of chronic disease // Biochimica et Biophysica Acta. - 2009. -Vol. 1790 (№ 7). - P. 682-693. doi: 10.1016/j.bbagen.2008.08.006.
[11] Бессмельцев С. С., Романенко Н.А. Анемии при опухолевых заболеваниях системы крови: руководство для врачей. - М.: СИМК, 2017. - 228 с. [Bessmeltsev S.S., Romanenko N.A. Anemias in neoplastic diseases of the blood system: a guide for doctors. - M.: SIMK, 2017. p. 228].
[12] Park S. Iron deficient erythropoiesis might play key role in development of anemia in cancer patients // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - P. 40: 42803-42812. doi: 10.18632/oncotarget.5658.
[13] Van Santen S, Van Dongen-Lases EC, de Vegt F. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia / S. van Santen, E.C. van
ed. Philadelphia: Churchill Livingstone. 2011. - P. 175-200.
[15] Wilson A, Yu H.T, Goodnough L.T, Nissenson A.R. Prevalence and outcome of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. The American Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 116(Suppl. 7A). - P. 50S-7S.
[16] Dallalio G, Means RT Jr. Effects of oxidative stress on human erythroid colony formation: Modulation by gamma-interferon. Journal of Laboratory and Clinical Medicine. - 2003. - Vol. 141. - №. 6. - P. 395-400.
[17] Libregts S.F. Chronic IFN-g production in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-1/ PU.1 axis / S.F. Libregts, L. Gutiérrez, A.M. de Bruin, F.M. Wensveen, P. Papadopoulos, W. van Ijcken, Z. Ozgür, S. Philipsen, M.A. Nolte // Blood. 2011. - Vol. 118. - № 9. - P. 2578-2588.
[18] De Lurdes Agostinho Cabrita. Risk factors for high erythropoiesis stimulating agent resistance index in pre-dialysis chronic kidney disease patients, stages 4 and 5 / A. de L.A. Cabrita, A. Pinho, A. Malho, E. Morgado, M. Faísca, H. Carrasqueira, A. Paula Silva, P. Neves // International Urology and Nephrology. 2011. - Vol. 43. - P. 835-840. doi: 10.1007/s11255-010-9805-9.
Dongen-Lases, F. de Vegt, C.M.M. Laarakkers, P. van Riel, A.E. van Ede, D. W. Swinkels // Arthritis & Rheumatology. - 2011. - Vol. 63. - P. 3672-3680.
[14] Worwood M, May A. Iron deficiency anemia and iron overload. In: Bain BJ, Lewis SM, Bates I, Laffan MA (eds). Dacie and Lewis Practical Haematology. 11th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone. 2011. - P. 175-200.
[15] Wilson A, Yu H.T, Goodnough L.T, Nissenson A.R. Prevalence and outcome of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. The American Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 116(Suppl. 7A). - P. 50S-7S.
[16] Dallalio G, Means RT Jr. Effects of oxidative stress on human erythroid colony formation: Modulation by gamma-interferon. Journal of Laboratory and Clinical Medicine. - 2003. - Vol. 141. - №. 6. - P. 395-400.
[17] Libregts S.F. Chronic IFN-g production in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-1/ PU.1 axis / S.F. Libregts, L. Gutiérrez, A.M. de Bruin, F.M. Wensveen, P. Papadopoulos, W. van Ijcken, Z. Ozgür, S. Philipsen, M.A. Nolte // Blood. 2011. - Vol. 118. - № 9. - P. 2578-2588.
[18] De Lurdes Agostinho Cabrita. Risk factors for high erythropoiesis stimulating agent resistance index in pre-dialysis chronic kidney disease patients, stages 4 and 5 / A. de L.A. Cabrita, A. Pinho, A. Malho, E. Morgado, M. Faísca, H. Carrasqueira, A. Paula Silva, P. Neves // International Urology and Nephrology. 2011. - Vol. 43. - P. 835-840. doi: 10.1007/s11255-010-9805-9.
Author contributions. Sakhin V. T. - research concept and design, literature review, writing the text, statistical data processing; Kryukov E. V.2, Gordienko A. V.2 Rukavitsyn O.A. - final editorial revision, and approval. Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Sakhin V.T. - SPIN ID: 4895-5411; ORCID ID: http://orcid.org/0000-0001-5445-6028
Research interests, number of main publications: internal medicine, hematology, cardiology, 16 publication (16 - in the Higher Attestation Commission)
Kryukov E.V. - ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-8396-1936
Research interests, number of main publications: internal medicine, more than 200 publication (200 - in the Higher Attestation Commission)
Gordienko A.V. - SPIN-ID: 5049-3501; ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-6901-6436
Research interests, number of main publications: internal medicine, cardiology, more than 250 publication (250 - in the Higher Attestation Commission)
Pisarevskaya O.N.- ORCID ID: http://orcid.org/0000-0001-5216-8321
Research interests, number of main publications: hematology; more than 10 publication (in the Higher Attestation Commission more than 2)
Rukavitsyn O.A. - ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1309-7265
Research interests, number of main publications: hematology, more than 100 publication (100 - in the Higher Attestation Commission)
Вклад авторов Сахин В.Т., Писаревская О.Н. - идея исследования и дизайн, написание текста, обзор литературы, сбор и статистическая обработка данных; Крюков Е.В., Рукавицын О.А., Гордиенко А.В. -одобрение и окончательная научная редакция
Заявление о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует. Сахин В.Т. - SPINID: 4895-5411; ORCIDID: http://orcid.org/0000-0001-5445-6028
Сфера научных интересов, число публикаций: внутренние болезни, гематология, кардиология; 16 публикаций (ВАК -16) '
Крюков Е.В. - ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-8396-1936
Сфера научных интересов, число публикаций: внутренние болезни; более 200 публикаций (ВАК - более 200) Гордиенко А.В. - SPIN ID: 5049-3501; ORCID ID: http://orcid.org/0000-0002-6901-6436
Сфера научных интересов, число публикаций: внутренние болезни, кардиология; более 250 публикаций (ВАК - более 250)
Писаревская О.Н. - ORCID ID: http://orcid.org/0000-0001-5216-8321
Сфера научных интересов, число публикаций: гематология; более 10 публикаций (ВАК - 2) Рукавицын О.А. - ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1309-7265
Сфера научных интересов, число публикаций: гематология; более 100 публикаций (ВАК - более 100)
For citation: Sakhin V.T., Kryukov E.V., Gordienko A.V., Pisarevskaya O.N., Rukavitsyn O.A. INFLUENCE OF INTERLEUKIN-1 ß, INTERFERON-GAMMA ON THE DEVELOPMENT OF ANEMIA OF CHRONIC DISEASES IN PATIENTS WITH MALIGNANT TUMORS // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2021. - Vol. 23. - №5. - C. 195-203. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-195-203.
Для цитирования: Сахин В.Т., Крюков Е.В., Гордиенко А.В., Писаревская О.Н., Рукавицын О.А. ВЛИЯНИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 в, ИНТЕРФЕРОНА-ГАММА НА РАЗВИТИЕ АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". - 2021. - Т. 23. - №5. - С. 195-203. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-195-203.
Введение. Анемия является одним из самых частых осложнений у больных со злокачественными новообразованиями.
Симптомы анемии могут наблюдаться у 40% пациентов с этой патологией. Нередко анемия является причиной первичного обращения пациента за медицинской помощью, может присоединиться в процессе лечения (хирургического, химиотерапевтического и/или облучения) и, наконец, анемия сопровождает большую часть пациентов, находящихся на паллиативном лечении. До 30% больных злокачественными новообразованиями имеет легкую анемию, около 9% — анемию средней степени тяжести, и около 1% — тяжелую анемию [1,2,3,4,5]. Развитие анемии у этой категории больных ассоциируется со снижением работоспособности, функциональной активности, когнитивной функции [6] и выживаемости [7]. Анемия, развивающаяся у пациентов со злокачественными новообразованиями является одним из частных случаев анемии хронических заболеваний (АХЗ), имеет сложный, многокомпонентный патогенез и включает в себя
такие факторы, как острую или хроническую кровопотерю вследствие повреждения опухолью окружающих тканей, метастатическую инфильтрацию костного мозга с угнетением эритропоэза, гемолиз, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, почечную недостаточность [8,9]. Также имеются немногочисленные исследования, в которых показано значение развития дефицита железа и повышенного образования провоспалительных цитокинов в патогенезе развития анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями [4,6,10]. Большая часть исследований посвящена изучению влияния на развитие анемии интелейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли альфа [4, 11]. Тогда как число работ, в которых изучалось значение ИЛ-1Р и ИНФ-у в патогенезе АХЗ у пациентов с солидными злокачественными новообразованиями достаточно ограничено. Актуальной темой исследований остается изучения взаимосвязи между
провоспалительными цитокинами и гепцидином - основным циркулирующим в крови регулятором всасывания железа и его
распределения в тканях [12]. Понимание механизмов патогенеза анемии хронических заболеваний, а также выделение ведущей причины анемии в каждом конкретном случае может способствовать ее более эффективной коррекции в том числе и методами таргетной терапии, направленной на блокирование действия провоспалительных цитокинов и гепцидина
Цель исследования: Изучить особенности секреции интерлейкина-lß (ИЛ-lß),
интерферона-у (ИНФ-у) у пациентов со злокачественными новообразованиями с анемией хронических заболеваний и без нее. Изучить влияние этих цитокинов на синтез гемоглобина, эритропоэз и некоторые показателя обмена железа. Предложить рабочий вариант классификации анемии хронических заболеваний на основании ведущего патогенетического фактора развития анемии.
Материал и методы исследования:
Обследованы 42 (27 пациентов с анемией - 19 мужчин, 8 женщин, средний возраст 65,1±8,1 лет, 15 без нее, 10 мужчин, 5 женщин, средний возраст 61,1±10,1 лет) пациента со II-IV стадией злокачественного новообразования, лечившиеся в 1586 Военном клиническом госпитале и Главном госпитале им. Н.Н. Бурденко Минобороны России с 2018г. по 2019г. Распределение по нозологии: 21 - рак легкого, 14 - рак толстой кишки, 7 - рак прямой кишки. Из 42 пациентов у 23 рак диагностирован впервые, у 19 пациентов верифицирован рецидив онкологического заболевания после комбинированного или комплексного лечения. Анемия хронических заболеваний диагностировалась на основании критериев, предложенных Van Santen and Worwood [13,14]: коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) >16%, ферритин > 100 нг/мл, С-реактивный белок (СРБ) > 10 мг/л.
Всем пациентам определяли в периферической крови число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина. Исследование проводилось на гематологическом анализаторе Sysmex XS-500i, производство Япония.
Определение уровня сывороточного железа (р.зн. - 8-32 мкмоль/л) (далее - железа),
общей железосвязывающей способности (ОЖСС, р.зн. - 44-76 мкмоль/л), ферритина (р.зн. - 20-250 мкг/л), высоко чувствительного С-реактивного протеина (СРБ, р.зн. - 0-35 мг/л) проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus Au 480», (производитель Beckman Coulter, США) в соответствии с инструкцией. Коэффициент насыщения трансферрина железом (феррозиновым методом), вычисляли по формуле: сывороточное железо, деленное на ОЖСС (р.зн. - 20-50%). Концентрацию трансферрина (р.зн. - 2,15-3,8 г/л) определяли на автоматическом анализаторе Siemens Admia 1200 (производитель Diamond Diagnostics, США) на основании инструкции.
Исследование концентраций
интерелейкин-ф (ИЛ-ф), интереферона-гамма (ИФН-у) выполнялось методом
иммуноферментного анализа на
полуавтоматическом анализаторе Stat Fax 2100 (производитель Awareness Technology Inc., США). Все измерения выполнялись согласно инструкции.
У количественных показателей рассчитывали среднее арифметическое (M) и межквартильный интервал (LQ-UQ),
стандартную ошибку среднего (m). Достоверность различий между несколькими несвязанными группами определяли с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Различия считали достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05. Для оценки взаимосвязи между двумя переменными использовали вычисление коэффициента корреляции Спирмена (r). Статистически значимым отличием коэффициента r от 0 признавали уровень p<0,05. Для статистической обработки результатов исследований создана база данных в программе MS Excel из пакета прикладных программ MS Office 2013 с последующей статистической обработкой в программе StatSoft Statistica 10.
Результаты исследований и их обсуждение.
Результаты сравнительного межгруппового анализа показателей общеклинического анализа крови представлены в таблице 1.
Показатель
1-я группа
контрольная группа p
Таблица 1
Сравнительный анализ показателей клинического анализа крови пациентов с анемией хронических заболеваний с контрольной группой больных без анемии, M(LQ-UQ)
АХЗ Б/А
Лейкоциты (109/л) 9,9(5,2-10,3) 5,7(3,6-8) p=0,2
Эритроциты (1012/л) 3,9(3,4-4,4) 4,3(3,8-4,7) p=0,0001
Гемоглобин (г/л) 105,6(91-118) 139(132-145) p=0,0001
Тромбоциты (109/л) 309(215-378) 213,2(171-281) p=0,12
Примечание: p - уровень значимости
Table 1
Comparative analysis of indicators of clinical blood analysis of patients with anemia of chronic diseases with a control group of patients without anemia, M (LQ - UQ)
Parameter 1-st group control group p
ACD no anemia
Leukocytes (109/l) 9,9(5,2-10,3) 5,7(3,6-8) p=0,2
Erythrocytes (1012/l) 3,9(3,4-4,4) 4,3(3,8-4,7) p=0,0001
Hemoglobin (g/l) 105,6(91-118) 139(132-145) p=0,0001
Platelets (109/l) 309(215-378) 213,2(171-281) p=0,12
Note: p - significance level (ACD - anemia of chronic diseases)
Пациенты с анемией в сравнении с пациентами без анемии имели более низкую концентрацию гемоглобина и число эритроцитов (р<0,05). Уровни лейкоцитов, тромбоцитов, в
исследуемых группах не имели статистически значимых отличий (р>0,05).
При проведении сравнительного анализа показателей обмена железа, СРБ получены следующие данные (таблица 2).
Таблица 2
Результаты сравнительного анализа показателей обмена железа, СРБ, гепцидина, ИЛ-1Р, ИНФ-у у пациентов с анемией хронических заболеваний с контрольной группой больных без анемии
M(LQ-UQ)
Показатель 1-я группа контрольная группа p
АХЗ Б/А
Железо (мкмоль/л) 11,2(3,2-13,3) 9,5(6,13-12,9) p=0,46
ОЖСС (мкмоль/л) 59,8(42-71) 73(67-79) p=0,36
КНТ (%) 15,9 (7,5-18,6) 12,4(8,3-16,4) p=0,3
Ферритин (мкг/л) 360,1(198,5-471,2) 76,6(31,4-121,7) p=0,01
Трансферрин (г/л) 2,2(1,6-2,8) 2,9(2,7-3,3) p=0,1
СРБ (мг/л) 42(17,5-63,4) 2,2(0,7-3,3) p=0,01
Гепцидин (нг/мл) 24,2(26,3-29,7) 12(3-24,7) p=0,03
ИЛ-1Р 4,16(3,5-3,9) 2,8(2,9-3,5) p=0,03
ИНФ-у 7,7(6,4-7,1) 5,3(5,3-6,4) p=0,04
Примечание: p - уровень значимости
Table 2
Results of a comparative analysis of the metabolic parameters of iron, CRP, hepcidin, IL-ip, INF-y in patients with anemia of chronic diseases with a control group of patients without anemia M (LQ - UQ)
Parameter 1-st group control group p
ACD no anemia
Iron (^mol/l) 11,2(3,2-13,3) 9,5(6,13-12,9) p=0,46
TIBC (umol/l) 59,8(42-71) 73(67-79) p=0,36
TSI (%) 15,9 (7,5-18,6) 12,4(8,3-16,4) p=0,3
Ferritin (^g/l) 360,1(198,5-471,2) 76,6(31,4-121,7) p=0,01
Transferrin (g/l) 2,2(1,6-2,8) 2,9(2,7-3,3) p=0,1
CRP (mg/l) 42(17,5-63,4) 2,2(0,7-3,3) p=0,01
Hepcidin (ng/ml) 24,2(26,3-29,7) 12(3-24,7) p=0,03
IL-1ß 4,16(3,5-3,9) 2,8(2,9-3,5) p=0,03
INF-y 7,7(6,4-7,1) 5,3(5,3-6,4) p=0,04
Note: p - significance level (ACD - anemia of chronic diseases, TIBC - total iron binding capacity, TSI -transferrin saturation index, IL-1ß - interleukin-lbetta, interferon gamma, CRP - C reactive protein)
Пациенты с анемией в сравнении с пациентами без анемии имели более высокую концентрацию ферритина, СРБ и гепцидина (р<0,05). Концентрации железа, ОЖСС, КНТ, трансферрина не имели статистически значимых отличий (р>0,05). Также у пациентов с анемией в
сравнении с контрольной группой выше концентрации ИЛ-ф и ИНФ-у (р<0,05).
При оценке взаимосвязей между цитокинами, гемоглобином, эритроцитами и показателями обмена железа получены следующие данные (таблица 3).
Таблица 3
Корреляционные связи между концентрациями ИЛ-10, ИНФ-у и гемоглобином, эритроцитами, гепцидином, показателями обмена железа (г - коэффициент корреляции Спирмена)
Показатель Эритроциты Гемо глобин Железо ОЖСС КНТ Ферритин Транс феррин СРБ Гепцидин
ИЛ-13 -0,26 -0,61 0,46 0,23 0,48 0,78 0,29 0,87 0,8
ИНФ-Y -0,68 -0,57 -0,02 -0,28 -0,58 0,57 -0,83 0,83 0,9
Примечание: все приведенные коэффициенты корреляции статистически значимы (p<0,05).
Table 3
Correlations between the concentrations of IL-ip, INF-y and hemoglobin, erythrocytes, hepcidin, parameters of iron metabolism (r - Spearman's correlation index)
Parameter Erythrocytes Hemoglobin Iron TIBC TSI Ferritin Transferrin CRP Hepcidi n
IL-1ß -0,26 -0,61 0,46 0,23 0,48 0,78 0,29 0,87 0,8
INF-Y -0,68 -0,57 -0,02 -0,28 -0,58 0,57 -0,83 0,83 0,9
Note: all correlation coefficients are statistically significant (p <0.05) (ACD - anemia of chronic diseases, TIBC - total iron binding capacity, TSI - transferrin saturation index, IL-1ß - interleukin-lbetta, interferon gamma, CRP - C reactive protein).
Для ИЛ-1Р выявлена умеренная корреляционная связь с концентрацией железа 0=0,46), КНТ (1=0,48), гемоглобина (г=-0,61) и сильная корреляционная связь с концентрациями гепцидина (г=0,8), ферритина (г=0,78), СРБ (г=0,87). Между ИЛ-ф и числом эритроцитов, ОЖСС и трансферрином выявлена слабая корреляционная связь.
Для ИНФ-у установлена умеренная корреляционная связь с эритроцитами (г=-0,68), гемоглобином (г=-0,57), КНТ (г=-0,57), ферритином (г=0,57) и сильная корреляционная связь с СРБ (г=0,83), гепцидином (г=0,9), трансферрином (г=-0,83). Между ИНФ-у и концентрацией железа, ОЖСС установлена слабая корреляционная связь.
Обсуждение полученных результатов. В группе больных с анемией диагностируется преимущественно анемия легкой степени тяжести. У пациентов из группы АХЗ выявлены наиболее высокие концентрации ИЛ-ф, ИНФ-у, ферритина, СРБ, что свидетельствует о более высокой интенсивности воспаления в этой группе в сравнении с пациентами контрольной группы и согласуется с результатами ранее выполненных исследований [4, 11].
По результатам проведенного корреляционного анализа показано различное влияние ИЛ-1Р и ИНФ-у на эритропоэз и синтез гемоглобина. На синтез гемоглобина оказывают негативное влияние и ИЛ-ф (г=-0,61) и ИНФ-у (г=-0,57). Тогда как негативное влияние на эритропоэз доказано только для ИНФ-у (г=-0,68).
Влияние исследуемых цитокинов на эритропоэз и синтез гемоглобина может реализовываться посредством действия этих цитокинов на параметры обмена железа и синтез гепцидина. По результатам корреляционного анализа доказано влияние ИЛ-1Р на концентрацию железа (г=0,46), КНТ (1=0,48), ферритина (г=0,78) а ИНФ-у на КНТ (г=-0,57), ферритин (г=0,57), трансферрин (г=-0,83).
Установленное влияние цитокинов на обмен железа, синтез гемоглобина и эритропоэз может реализовываться за счет различных механизмов. ИЛ-1 способствует усвоению железа макрофагами через опосредованный рецептором трансферрина эндоцитоз с помощью двухвалентного транспортировщика металла 1 [15]. ИНФ-у может быть одним из главных цитокинов, индуцирующих апоптоз эритроцитов через радикально-опосредованный механизм [16]. Кроме того, ИНФ-у подавляет экспрессию рецептора эритропоэтина в эритроидных предшественниках, препятствует их
дифференцировке, стимулируя экспрессию фактора транскрипции Ри.1, что снижает продолжительность жизни эритроцитов [17]. Установленная сильная корреляционная связь между ИЛ-1Р, ИНФ-у и гепцидином свидетельствует о важном значении этих цитокинов в стимуляции синтеза этого ключевого регулятора обмена железа.
Заключение: полученные результаты подтверждают сложный, многокомпонентный патогенез анемии хронических заболеваний у пациентов со злокачественными
новообразованиями, включающий в себя изменения обмена железа, нарушение эритропоэза и синтеза гемоглобина, увеличение синтеза провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1Р и ИНФ-у. На основании анализа ранее выполненных исследований определяется третий важный фактор патогенеза АХЗ -уменьшение синтеза и биологической активности эритропоэтина [18].
В широко используемой общей классификации анемий выделяются три основные клинические группы: «дефицитные» анемии (связанные с нехваткой железа, витамина В12 или фолиевой кислоты), анемии хронических заболеваний (сюда же входит анемия воспаления) и «гематологические» анемии [3]. Это разделение анемий представляется весьма полезным, так как позволяет сразу определить необходимого доктора — это, соответственно, врач общей практики, или врач, лечащий основное заболевание, или врач- гематолог. Таким образом, мы видим то значительное место, которое занимает анемия воспаления в общей совокупности анемий.
В связи с этим нами предлагается рабочий вариант классификации АХЗ на основании выделения основного патогенетического фактора анемии:
• АХЗ с преимущественным дефицитом железа;
• АХЗ с нарушениями регуляторных механизмов эритропоэза;
• АХЗ с недостаточной продукцией эритропоэтина;
Данная классификация предлагается с целью оптимизации и упрощения подходов к лечению АХЗ при различной патологии и в частности у пациентов со злокачественными
новообразованиями. Необходимо дальнейшее изучение патогенеза АХЗ с целью разработки эффективных методов ее коррекции в том числе и лекарственными препаратами таргетного действия, направленных на уменьшение синтеза или биологичекой активности
провоспалительных цитокинов и гепцидина. Выявлено плейотропное влияние цитокинов как на эритропоэз, синтез гемоглобина так и на обмен железа и синтез гепцидина. Это подтверждает актуальность дальнейшего поиска
терапевтического воздействия с целью уменьшения синтеза ИЛ-1Р и ИНФ-у у больных со злокачественными новообразованиями и анемией хронических заболеваний.
Corresponding Author: Valery Timofeevich Sakhin, PhD, Head of the Department of Reanimation and Intensive Care of the Cardiac Center 3 Central Military Clinical Hospital named after A.A. Vishnevsky Ministry of Defense of the Russian Federation, 142110, Moscow region, GO. Krasnogorsk, pos. Novy, d. 1. Russian Federation
E-mail: [email protected]
Ответственный за переписку: Сахин Валерий Тимофеевич - кандидат медицинских наук, начальник отделения реанимации и интенсивной терапии кардиоцентра ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» МО РФ, Московская область, ГО. Красногорск, пос. Новый
д. 1, Российская Федерация
E-mail: [email protected]
