CC BY
9«СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО И БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ РЕЗЕКЦИОННОГО МАТЕРИАЛА У БОЛЬНЫХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ И ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ НА ФОНЕ ХИМИОТЕРАПИИ НОВЫМИ И ПЕРЕПРОФИЛИРОВАННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ, ПРЕПАРАТАМИ ВТОРОГО И ТРЕТЬЕГО РЯДА»
Еримбетов К.Д.,
Национальный научный центр фтизиопульмонологии МЗ РК
Алматы, д.м.н., профессор Бектурсинов Б. У.,
Национальный научный центр фтизиопульмонологии МЗ РК
Алматы, магистр медицины Ибраев Ж.А.,
Национальный научный центр фтизиопульмонологии МЗ РК
Алматы, магистр медицины Аубакиров Е.А.,
Национальный научный центр фтизиопульмонологии МЗ РК
Алматы, торакальный хирург Тургумбаев Б.А.
Национальный научный центр фтизиопульмонологии МЗ РК
Алматы, врач эндоскопист
"COMPARATIVE ANALYSIS OF THE RESULTS OF MOLECULAR GENETIC AND BACTERIOLOGICAL STUDIES OF RESECTION MATERIAL OF PATIENTS WITH MDR AND XDR TB TREATED BY CHEMOTHERAPY WITH NEW AND REPURPOSED DRUGS, SECOND-
LINE AND THIRD-LINE DRUGS"
Yerimbetov K.,
National scientific center of phthisiopulmonology MoH RK
Almaty, MD, professor Bektursinov B.,
National scientific center of phthisiopulmonology MoH RK Almaty, master of medical sciences Ibrayev Zh.,
National scientific center of phthisiopulmonology MoH RK Almaty, master of medical sciences Aubakirov E.,
National scientific center of phthisiopulmonology MoH RK Almaty, doctoral student of medical sciences
Turgumbaev B.
National scientific center of phthisiopulmonology MoH RK
Almaty, endoscopist DOI: 10.5281/zenodo.7479743
АННОТАЦИЯ
Проведен сравнительный анализ результатов исследований резекционного материала у 66 оперированных больных туберкулезом с множественной широкой лекарственной устойчивостью на фоне схем химиотерапии новыми и перепрофилированными препаратами, препаратами второго и третьего ряда. Изучение резекционного материла проводились молекулярно-генетическим методами Gene-Xpert MTB/RIF, культуральными исследованиями на жидких средах методом Bactec и твердых средах методом Ливен-штей- Иенсена.
ABSTRACT
A comparative analysis was carried out of the results of studies of resection materials of 66 operated patients with MDR pulmonary tuberculosis treated with chemotherapy regimens with new and repurposed drugs, second-line and third-line drugs. The resection material was studied by molecular genetic methods Gene-Xpert MTB/RIF, culture studies on liquid media by the Bactec method and solid media by the Livenstein-Jensen method.
Ключевые слова: туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью, резекционный материал, микобактерии туберкулеза, химиотерапия.
Keywords: multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) tuberculosis, resection material, mycobacterium tuberculosis, chemotherapy.
Введение.
Одним из самых тяжелых и распространенных инфекционных заболеваний в мире является туберкулёз. Статистические показатели заболеваемости и смертности в результате распространения этой инфекции неуклонно растут. По прогнозу ВОЗ, в период 2000-2020 годы около 1 млрд. людей в мире будет инфицировано МБТ, 200 млн. заболеют и 35 млн. погибнут от туберкулёза, в основном по причине отсутствия действенной помощи. [1, 2, 3, 4, 5].
Информация из стран, основанная на надежных данных, позволяет предположить, что порядка 9% случаев туберкулеза с лекарственной устойчивостью по всему миру является туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ ТБ)
Ежегодно в мире насчитывается порядка 650 000 новых случаев заболевания с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ). Удельный вес больных с ШЛУ ТБ среди лекарственно-устойчивого туберкулёза составляет предположительно 58500 в год. Лишь небольшая доля этих случаев выявляется и получает надлежащее лечение, поскольку многие страны с низким доходом все еще не обладают достаточным диагностическим потенциалом для выявления туьберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (М/ШЛУ ТБ) [4].
Современный деструктивный туберкулёз в 6070% случаев вызывается лекарственно-устойчивыми штаммами МБТ и у 35-40% больных имеет прогрессирующее течение. [6, 7, 8, 9, 10].
По оценкам отечественных и зарубежных авторов отмечается глобализация проблемы лекарственной устойчивости: неуклонно увеличивается число случаев туберкулеза с первичной ШЛУ ТБ во всех странах мира.
Показатель клинического излечения больных с ШЛУ ТБ в три раза ниже, чем больных без лекарственной устойчивости, а летальность впервые выявленных больных туберкулёзом с ШЛУ ТБ в 2,5 раза выше, чем с чувствительными штаммами МБТ. [11].
Ограничение проведения адекватной химиотерапии при туберкулёзе легких с ШЛУ ТБ связано с развитием тотальной лекарственной устойчивости, побочных действий АБП.
Распределение больных
С 2015 года в Республике Казахстан для эффективного лечения больных с М/ШЛУ-ТБ внедрены новые схемы лечения с применением новых и перепрофилированных препаратов в индивидуальных режимах лечения (далее - ИРЛ).
По рекомендациям ВОЗ при данном режиме лечения, для улучшения исходов лечения, предполагается использование хирургических методов, которое включает резекционные способы оперативных вмешательств. [13,14,15,16,17,18,19,20]
В связи с этим, актуальным является изучение опыта эффективности схем химиотерапии (ИРЛ) из новых и перепрофилированных противотуберкулезных препаратов при использование хирургических методов лечения у больных с М/ШЛУ ТБ, на основе результатов исследований резекционного материала современными способами диагностики.
Цель исследования
1. Провести сравненительный анализ результатов молекулярно-генетического и бактериологического исследований резекционного материала у больных с множественной лекасртвенной устойчивостью с последующей оценкой эффективности химиотерапии новыми и перепрофилированными препаратами при индивидальном режиме лечения (ИРЛ), препаратами второго и третьего ряда у больных с М/ШЛУТБ
Для достижения поставленной цели исследования нами проведен сравнительный анализ результатов применения хирургических методов лечения у 66 больных с М/ШЛУТБ на фоне различных схем химиотерапии.
Анализируемые больные были разделены на 3 группы
1 группу составили 21 больных с М/ШЛУТБ которым выполнены хирургические вмешательства на фоне химиотерапии новыми и перепрофилированными препаратами (ИРЛ);
2 группу составили 30 больных с МЛУ ТБ у которых хирургическое лечение выполнено на фоне химиотерапии препаратами второго ряда (ПВР).
3 группу составили 15 больных с ШЛУТБ у которых хирургическое лечение выполнено на фоне химиотерапии препаратами третьего ряда (ПТР).
Распределение больных по полу представлены в таблице 1.
Таблица 1
Пол Группы
I II III
мужчины 13 (65%) 17 (56,7%) 10 (66,6%)
женщины 8 (35%) 13 (43,3%) 5 (33,4%)
Как видно из таблицы, в анализируемой пер- Во второй группе количество мужчин было
вой группе количество мужчин было 13(65%), жен- 17(56,7%), женщин- 13(43,3%). щин- 8(35%). В третьей группе количество мужчин было 10
(66,6%), женщин- 5 (33,4%).
Таблица 2
Распределение больных по возрасту _
Возраст I группа (n-21) II группа (n-30) Шгруппа (n-15)
18-29 лет 15 (72%) 14(46,7%) 3 (20%)
30-39 лет 3 (14%) 11(36,7%) 5 (33,3%)
40-59 лет 3 (14%) 5(16,6%) 2 (13,3%)
В большинстве случаев, в анализируемой I группе, были лица молодого возраста от 18 до 39 лет, удельный вес который составил 86%, от 40 и более было у 3(14%).
Во II группе МЛУ ТБ, лица молодого возраста от 18 до 39лет, удельный вес который составил 83,4%, от 40 и более было у 5(16,6%).
В III группе пациенты в возрасте от 18 до 39 лет составил 53,3%, от 40 до 65 лет у 2 (13,3%)//
По клиническим формам больные первой группы были распределены следующим образом: у подавляющего большинства в основной группе 18(85,7%) больных был с фиброзно- кавернозным
туберкулезом легких различной локализации, у 3(14,3%) диагностированы туберкуломы легких.
Во второй группе больных больше половины 17 (56,7%) больных были с туберкуломой легких, 10 (33,3%) больных с фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, остальные 2 (6,7%) с кавернозным туберкулезом и у 1 (3,3%) пациента выявлена казеома плевры.
В третьей группе 10(66%) случаев составили больные фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, 5 (33,4%) -больные с туберкуломами, (Таблица
3).
Таблица 3
Клинические формы Группы
I (n-21) II (n-30) II(n-15)
Фиброзно-кавернозный туберкулез 18 (85,7%) 10 (33,3%) 10 (66,6%)
Туберкулома 3 (14,3%) 17 (56,7%) 5 (33,4%)
Кавернозный туберкулез 2 (6,7%)
Казеома плевры 1 (3,3%)
Локализация специфического процесса в легких представлена в таблице 4.
Таблица 4
_Сторона поражения по рентгенологическим признакам._
Сторона поражения Группы
I (n-21) II (n-30) III(n-15)
Справа 14 (66,6%) 15 (50%) 7 (46,7%)
Слева 5 (23,8%%) 12 (40%) 6 (40%)
Двусторонний 2 (9,6%) 3 (10%) 2 (13,3%)
Как видно из таблицы 4, у большинства 14(66,6%) пациентов первой группы локализации процесса отмечено правостороннее поражение легких туберкулезным процессом, у 5(23,8%) больных было левостороннее, и у остальных 2(9,6%) двустороннее поражение.
По локализации процесса в I группе у 15(50%) пациентов отмечено поражение туберкулезным процессом правого легкого, у 12(40%) больных было левостороннее, и у остальных 3(10%) двустороннее поражение.
По локализации процесса в II группе у 7 (46,7%) пациентов отмечено поражение правого легкого, у 6 (40%) левостороннее, у остальных 2 (13,3%) двустороннее поражение.
Распространенность туберкулезного процесса в легких в первой группе больных была различна: поражение верхней доли легкого отмечено у 12(57,1%) больных, нижней доли легкого у 7(33,3%) больных, тотальное одностороннее поражение - у 2(9,6%) пациентов.
Распространенность во второй группе поражение верхней доли легкого отмечено у 23(76,7%) больных, нижней доли легкого у 6(20%) больных, тотальное одностороннее поражение - у 1(3,3%) пациента.
В третьей группе этот показатель составил поражение верхней доли легкого у 8(53,3%), нижней доли легкого у 5(33,4%) больных, тотальное одностороннее поражение - у 2(13,3%) пациентов.
Таблица 5
Регистрационные типы больных
группы новый случай рецидив переведен неудача лечения ЛИП другие
I 7(28%) 3(12%) 2(8%) 7(28%) 2(8%)
II 23(76,6%) 4(13,3%) 1(3,3%) 1(3,3%) 1(3,3%)
III 3(20%) 4(26,6%) 7(46,7%) 1(6,7%)
Как показано в таблице 5, регистрационные типы больных «новый случай» в первой группе составило 7(28%), во второй группе составило 23(76,6%) и 3 больных (20%) в III группе.
Рецидив заболеваний первой группе имели 3(12%), во II группе 4(13,3%) больных и у 4(26,6%) больных в III группе были отмечены рецидив специфического процесса.
Пациенты с типом «другие» с отрицательными бактериологическими данными имели место в первой группе в 2 случаях что составило 8% и у 1 больного во II группе, что составило 3,3%.
Больные с типом «неудача лечения» в I и в III группах составили по 7(28%) и 7(46,7%) случаев соответственно, во II - 1 больной, что составило 3,3%.
Больные, которые прерывали противотуберкулезное лечение больше 2 месяцев с последующим возобновлением лечение ПТП, как тип- «лечение после перерыва» встречались по одному случаю во II - 1 (3,3%) и в III группе- 1 (6,7%) случай.
Тип «переведен» только в двух случаях впервой группе что составило 8 %.
Из 21 больных анализируемой первой группы у 3(14,3%) выявлена устойчивость к 4 антибактериальным препаратам, у 2(9,5%) больных- к 5 ПТП, у 2(9,5%)- к 5 противотуберкулезным препаратам, у 4(19,0%)-к 7 ПТП и у 10(47,6%)пациентов -к 8 и более ПТП.
Согласно структуре у 67.0% больных имелась устойчивость к 7 и более ПТП.
Таким образом, по структуре ТЛЧ больные основной группы соответствуют определению
группы пациентов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.
Анализ структуры теста на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) показал, что устойчивость к одному противотуберкулезному препарату (ри-фампицину) имели 4(13,3%) больных, к 2 ПТП имели устойчивость- 2(6,7%) больных, к 3ПТП- 2( 6,7%), к 4ПТП-5(16,7%) пациентов, к 5-более ПТП-12(40,0%) больных из 30 пациентов второй группы.
Из анализа следует, во второй группе большинство (56,7%) пациентов группы имели устойчивость к 4 и более противотуберкулезным препаратам
При анализе структуры теста на лекарственную чувствительность в III группе из 15 больных у 3(20,0%) больных определена устойчивость к 6 АБП, у 3(20,0%) больных - к 7 ПТП, у 3 (20,0%)больных- к 8 ПТП и у 6(40%) больных к 8 и более противотуберкулёзным препаратам.
60,0% пациентов данной группы составляли больные с устойчивостью к 8 и более противотуберкулезным препаратам второго ряда. (Рисунок 3).
Всем больным 3 групп проведена контролируемая химиотерапия в соответствии с режимами лечения (таблица 6).
Таким образом у всех пациентов анализируемых групп ТЛЧ соовествовал туберкулезу с множественной и ширкой лекарственной устойчивостью.
После анализа ТЛЧ всех пациентов во всех группах проведены нижеследующие схемы лече-ния(таблица 6)
Таблица 6
Схема противотуберкулезной химиотерапии
группы Схема лечения в ИФ Схема лечения в ПФ (6 дней в неделю)
I (n=21) 18 Bdq(>6Mec.)-Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz(Cs
II (n-30) 8-12 Am (Cm, Km) Lfx/Ofx, Pto, Cs, PAS, Z Интенсивная фаза 8-12 месяцев 12 Lfx/Ofx, Pto, Cs, PAS, Поддерживающая фаза 12 месяцев.
III (n-15) 12-15 Am (Cm, Km) Mfx, Pto, Cs, PAS, Amx/Clv, Clr Интенсивная фаза 12-15 месяцев 15-18Mfx, Pto, Cs, PAS, Amx/Clv,Clr. Поддерживающая фаза 15-18 месяцев.
Как видно из таблицы в схеме лечения первой группы использованы новые и перепрофилированные препараты согласно рекомендациям ВОЗ.
Во втрой группе МЛУ ТБ в схемах лечения использованы препараты второго ряда.
В третьей группе в схемах лечения использованы препараты третьего ряда.
Пациенты принимали все препараты (суточную дозу) в контролируемом режиме в течение всего курса лечения.
Все больные анализируемых групп до оперативных вмешательств были абацилированы. У всех больных наступила конверсия мокроты.
При проведении контролируемой химиотерапии у всех больных строго соблюдалась оценка состояния больных в начале лечения, в период и после завершения лечения согласно графику мониторинга лечения.
На фоне проводимой химиотерапии с учетом клинико-рентгенологической динамики и бактериологических исследований мокроты больных в
анализируемых группах выполнены различные методы хирургических вмешательств.
В первой группе сегментарные резекции, лоб-эктомии выполнены у 17(81%) больных, пнев-монэктомия у 4(19%)
Во второй группе сегментарные резекции, лоб-эктомии выполнены у 28(93,4%) больных, пнев-монэктомия- у 1(3,3%), и у одного(3,3%) пациента выполнена удаление казеомы плевры.
В третьей группе сегментарные резекции, лоб-эктомии выполнены у 13(44%) больных, пнев-монэктомия у 2(4%).
Основным показанием к хирургическим вмешательствам во всех группах больных являлись наличие в легких обширных деструктивных изменений, наличие туберкулом с распадом и казеозные изменения плевры.
У всех больных в плане предоперационной подготовки и профилактики послеоперационных осложнений выполнялись бронхологические исследования легких, которые сопровождались забором
биопсии и бронхоальвеолярного смыва (БАС) с Проведенные исследования по изучению ре-
предполагаемых участков резекции для выполне- зекционных материалов в анализируемых 3 груп-ния лобэктомии, пульмонэктомии. пах больных показал следующие результаты:
В послеоперационном периоде весь резекци- • По молекулярно-генетическим методам:
онный материал подвергался патоморфологиче- Gene-Xpert MTB/RIF (Таблица 7). скому и бактериологическому исследованию. Результаты
Таблица 7
Сравнительные данные молекулярно-генетических методов и бактериологических исследований
Группы Резекционный материал
Xpert MTB/RIF Левенштейн-Иенсен (Л-И)
Пол Отр Пол Отр
I (n=21) 11 (52.3%) 10(47,7%) 6 (28,5%) 15 (71,5%)
II(n-30) 28 (93,3%) 2(6,7%) 3 (10%) 27 (90%)
III n-(15) 12 (80%) 3 (20%) 4 (26,7%) 11 (73,3%)
Как видно из таблицы результаты Xpert MTB/RIF в резекционном материале у 11(52,3%) из 21 абацилированных больных получающих ИРЛ дали положительный результат.
Сравнительный анализ с культуральным методом по Л-Й показал рост микобактерий туберкулеза (МТ) только у 6(28,5%) случаях. Данный результат показывает, что в 5(45,5%) случаях из 11 положительных методом Xpert MTB/RIF микобактерии туберкулеза были не жизнеспособными. (Р<0,001).
Во второй группе, получивших препараты второго ряда, в резекционном материале Xpert MTB/RIF результаты были положительными в 28(93,3%) случаях, при этом культуральное иссле-
дование методом Л-Й данного материала подтвердило наличие жизнеспособных МТ только в 3(10%) случаях из 30. (Р<0,001).
В третьей группе из 15 больных в резекционном материале в 80% случаях обнаружены ДНК МТ. При посеве на твердые среды по методу
Л-Й данного резекционного материала положительный результат отмечен только в 4(26,7%) случаях, что доказывает о нежизнеспособности МТ в резекционном материале у 8(66,7%) больных из 12 положительных результатов методом Xpert MTB/RIF. (Р<0,001).
• По культуральным методом на жидких средах системой Bactec MGIT (Таблица 8).
Таблица 8
Сравнительные результаты бактериологических исследовании системы BACTEC MGIT и
Группы Резекционный материал
BACTEC MGIT Ливенштейна- Иенсена
Пол Отр Пол отр
I(n-21) 5 (23,8%) 16 (76,2%) 6 (28,5%) 15 (71,5%)
II(n-30) 5 (16,7%) 25 (83,3%) 3 (10%) 27 (90%)
III(n-15) 5 (33,3%) 10 (66,7%) 4 (26,7%) 11 (73,3%)
Как видно из таблицы 8, у 5(23,8%) из 21 больных первой группы получивших ИРЛ обнаружен рост МТ в резекционном материале. Бактериологический посев данного материала на твердых средах по Л-Й показал рост МТ у 6(28,5%) больных. (Р<0,005).
Во второй группе больных получивших лечение ПВР положительный результат Bactec выявлен в 5(16,7%) случаях из 30 оперированных больных. Исследование данного материала методом Л-Й подтвердило жизнеспособность МТ только в 3(10%) случаях. (Р<0,005).
В третьей группе, получивших лечение препаратами третьего ряда у 5(33,3%) больных положительный результат получен методом Bactec, против 4(26,7%) случаев методом Л-Й. (Р<0,005).
Таким образом, сравнительный анализ молеку-лярно-генетических исследовании методом Xpert MTB/RIF резекционного материала в группах и методом Л-Й подтвердило об эффективности новых и перепрофилированных препаратов (Bdq, Cfz, Lzd, Dlm) включенных в режим ИРЛ в первой группе.
Это подтверждается отсутствием роста МТ в 71,5% случаях методом Л-Й в резекционном материале 21 больных данной группы .
Во второй группе больных с высокая эффективность адекватной химиотерапии ПВР подтвердилась отсутствием роста МТ при культуральном исследовании методом Л-Й в 90% случаях, несмотря на наличие высокого показателя положительных результатов Xpert MTB/RIF в резекционном материале.
В третьей группе оперированных больных адекватная химиотерапия препаратами третьего ряда с включением в схему лечения (Mfx, Cm (Am), Amx/Clv,) отрицательные результаты бакпосевов резекционного материала доказывают успешность лечения в 73,3% случаях.
Сравнительное изучение резекционного материала во всех трех анализируемых группах методом Bactec и посева по Левенштейном-Йенсеном не обнаружило достоверных различии (Р<0,005) по результатом исследовании и подтвердило эффективность адекватной химиотерапии по посевам Л-Й.
Выводы
1. Сравнительный анализ молекулярно-генетических исследовании методом Xpert MTB/RIF резекционного материала, подтвердило об эффективности новых и перепрофилированных препаратов в режиме ИРЛ в первой группе с М/ШЛУ ТБ отсутствием роста МТ методом Ливенштейна -Иенсена в 71,5% случаях, во второй группе больных эффективность препаратов второго ряда с отстутствием роста МТ в резекционном материале в 90% случаях, и в третьей группе, оперированных больных на фоне химиотерапии препаратами третьего ряда - в 73,3% случаях. (Р<0,001).
2. Сравнительное изучение резекционного материала во всех трех анализируемых группах методом Bactec и посева по Левенштейном-Йенсеном не обнаружило достоверных различии по результатом исследовании и подтвердило эффективность адекватной химиотерапии по посевам Л-Й. (Р<0,005).
3. Следовательно, назначение адекватной схемы химиотерапии из новых и перепрофиллированных противотуберкулезных препаратов больным с М/ШЛУТБ в соответствии с результатами тестов на лекарственную чувствительность, успех лечения достигается в 71,5%.
Литература
1. WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculoses / WHO. Geneva: Switzerland, 2006. - P. 38-46.
2. Хоменко, А.Г. Диагностика и лечение остропрогрессирующих форм туберкулеза. / А.Г. Хоменко, В.Ю. Мишин В.Ю.// Пробл. Туберкулеза. 1996. -№5.-С. 21-23.
3. Ященко, Б.П. Патоморфоз туберкулеза органов дыхания / Б.П. Ященко // Пробл. Туберкулеза. 1984. - № 6. - С. 5-8.
4. WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculoses //WHO/HTM/TB -2008.393
5. WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculoses //WHO/HTM/TB -2008.394
6. Статистический сборник по туберкулезу в РК, 2015г. С.5-6
7. Руководство по менеджменту случаев туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивости в РК. 2014г. С6
8. Статистический сборник по туберкулезу в РК, 2014г. С. 14-15
9. Руководство по лечению М/ШЛУТБ, Ал-маты, 2014 г. 1-3 С.
10. Статистический обзор по туберкулезу в РК 2016 г. С.15-16
11. Статистический обзор по туберкулезу в РК 2014 г.
12. Мишин, В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких. / В.Ю. Мишин // Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию хирургич. службы Челябинского областного противотуберку-лез. диспансера / под ред. Д.Б. Гиллера. Челябинск, 2001. - С. 38-45.
13. Новожилова, И.А. Значимость определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза для успешного лечения туберкулеза легких / И.А. Новожилова // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 4. - С. 29-31.
14. Перельман, М.И. Фтизиатрия: Национальное руководство / под ред. М.И. Перельман. М., 2007. - 123с.
15. Берикова Э.А., Жапаркулова М.А., Бекта-сов С.Ж., Абубакиров А.Я. Обзор эффективности лечения больных с лекарственной устойчивостью в условиях Национального центра проблем туберкулеза в 2014г. // Фтизиопульмонология. 2015.-№1-2(26).-С.36-37.
16. Степанова, Ю.А. Пневмоперитонеум в лечении распространённых деструктивных форм туберкулёза лёгких с лекарственной устойчивостью / Ю.А. Степанова Ю.А., В.Г. Бурджанадзе // Актуал. пробл. туберкулёза на совр. этапе: сб. науч. тр. М., 2004. - С 136-137.
17. Yerimbetov K., Abildaev T., Alenova A., Zetov A. The experience of surgical treatment of patients with pulmonary extensively resistant tuberculosis. Medical and Health Science Journal. 2011:5:84-87
18. Зетов А.Ш. Эффективность хирургического лечения больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью.// Вестник хирургии Казахстана. Алматы-2010. С.71.
19. Yerimbetov K.D., Abildaev T.Sh., Bektursi-nov B.U., Tursynbayeva A.S., Abdullina A.G. The Implementation of Silicone Implant and Valve Bron-choblocation at Collapsosurgical Treatment of Patients with extensively Resistant Tuberculosis (XDR TB)// International Journal Scientific Research. 2014.-P350-354
20. Michael Marrone, Giovanni Battista Migliori, Yerimbetov K.D, Giovanni Sotgiu., et.al. The role of surgery in the treatment of pulmonary TB and multi-drug-and extensively drug-resistant TB /World Health organization(WHO), Regional offis for Europe, 2014.
