CC BY
43
УДК 002.5:615.015-07-085
И.Г. Фелькер, О.В. Филинюк, Г.В. Янова, Л.Н. Буйнова, О.В. Анастасов
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И СПЕКТРА ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ МБТ
Сибирский государственный медицинский университет (Томск) Томская областная клиническая туберкулезная больница (Томск)
С целью выявления предикторов неудачного исхода противотуберкулезной терапии проведен сравнительный анализ данных рентгенологической картины, и спектра лекарственной устойчивости возбудителя, заболевания до лечения больных туберкулезом, легких, выделяющих множественно лекарственно-устойчивые M. Tuberculosis.
Ключевые слова: туберкулез легких, МЛУ, лечение, DOTS-PLUS
THE COMPARATIVE ANALYSIS OF THE DATA OF RADIOLOGICAL PICTURE AND SPECTRUM OF DRUG RESISTANCE M. TUBERCULOSIS IN PATIENTS SUFFERING FROM MDR-TB
I.G. Felker, O.V. Filinuk, G.V. Yanova, E.V. Nekrasov, L.N. Buinova, O.V. Anastasov
Siberian State Medical University, Tomsk Tomsk regional clinical tubercular hospital, Tomsk
For the purpose of revealing predictors failure outcome of antitubercular therapy we have executed, comparative analysis of the data of a radiological picture and spectrum, of drug resistance M. Tuberculosis in sputum of patients suffering from multidrug resistance tuberculosis before treatment.
Key words: pulmonary tuberculosis, MDR, treatment, DOTS-PLUS
В последние годы уровень заболеваемости туберкулезом (ТБ) в России остается на стабильно высоком уровне, что может быть обусловлено как рядом социально-экономических причин, так и глобальным распространением лекарственной устойчивости возбудителя заболевания [2, 4, 5]. Развитие резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) наблюдается в отношении всех известных в настоящее время противотуберкулезных препаратов (ПТП) [7, 10]. Особенно опасными являются МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), устойчивые к двум самым мощным противотуберкулезным препаратам - изониазиду и рифам-пицину, а появление суперустойчивых штаммов МБТ (такие штаммы устойчивы не только к рифам-пицину и изониазиду, но и ко всем фторхинолонам и, как минимум, к одному из трех инъекционных препаратов второй линии (капреомицину, канами-цину или амикацину) грозит качественно новым витком эпидемии туберкулеза в мире, так как в этом случае развивается ситуация, когда возможности химиотерапии практически исчерпаны [12]. С 2000 г. на территории Российской Федерации (Томская область) под эгидой Комитета Зеленого Света (ВОЗ) реализуется программа DOTS-PLUSl направленная на лечение пациентов с МЛУ ТБ. При лечении используется индивидуализированное назначение химиотерапии исходя из установленного спектра ЛУ МБТ. Пациенты получают не менее 5-6 ПТП с использованием препаратов первого и второго ряда, зарегистрированных на территории Российской Федерации, таких как, пиразинамид,
этамбутол, канамицин, капреомицин, амикацин, циклосерин, этионамид, офлоксацин, левофлок-сацин, моксифлоксацин, амоксиклав и ПАСК. По данным отчетов, эффективность лечения пациентов, пролеченных по программе DOTS-PLUS, колеблется в диапазоне от 61 до 77 %. При этом неудачи в лечении регистрируются в 3—14 % случаев [1, 6,
9, 11]. С целью выявления предикторов негативных исходов лечения нами были проанализированы данные бактериологического и рентгенологического методов обследования у пациентов с МЛУ МБТ до лечения, пролеченных по программе DOTS-PLUS с 2000 по 2008 гг.
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для анализа были использованы результаты рентгенологического и микробиологического методов обследований 200 пациентов, полученные в момент начала лечения пациентов по программе DOTS-PLUS. В исследование были включены как пациенты с впервые выявленным туберкулезным процессом, так и с повторными случаями заболевания. Лечение проводилось на базе Томской областной клинической туберкулезной больницы и Томского областного противотуберкулезного диспансера с сентября 2000 г. по сентябрь 2008 г. В основную группу были включены пациенты с неудачей в лечении (п = 100), в группу сравнения вошли эффективно пролеченные больные (п = 100). В ходе исследования пациенты, умершие не от туберкулеза, были исключены. Всем пациентам проведено полное клиническое, рентгенологическое и
микробиологическое обследование в соответствии с приказом № 109 МЗ РФ. Исследование мокроты на МБТ осуществлялось методами люминесцентной микроскопии и посева патологического материала на твердые питательные среды. Чувствительность к ПТП определяли методом абсолютных концентраций на среде Левенштейна — Йенсена. Массивным бактериовыделение считалось, если было обнаружено более 10 МБТ в поле зрения и более 100 колоний при посеве на питательную среду; умеренным — от 1 до 10 МБТ в поле зрения и рост от 20 до 100 колоний; скудным — выявление единичных микобактерий в препарате и рост от 1 до 20 колоний. Анализ данных рентгенологического обследования производился на основании рентгенограмм органов грудной клетки в прямой и боковой проекции, а также прямых и боковых томограмм. Рентгенологическая характеристика патологического процесса в легких регистрировалась по следующим характеристикам: распространенность поражения, интенсивность затемнения (малая, средняя, высокая); деструкция в легочной ткани: количество, четкость границ и размеры зон деструкции в легочной ткани (размеры полостных образований, определяемые по наибольшему диаметру, а при множественных деструкциях по диаметру наибольшей каверны); патология плевры (наличие в плевральной полости экссудата, а также плевральных спаек, шварт); бронхогенное обсеменение (наличие очагов бронхогенного обсеменения до 10 и более 10). Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи статистического пакета STATISTICA 6.0 Гог Windows. Данные представлены в виде X ± ст, где Х — среднее значение, а ст — стандартное отклонение. Проверку достоверности различий производили с использованием непараметрических критериев: и-критерия Манна — Уитни (сравнения данных пациентов основной и контрольной групп), W-критерия Вилкоксона (сравнения данных при исследовании динамики показателя внутри каждой группы). Заключение о достоверности различий номинальных переменных делали с использованием двустороннего точного теста Фишера. Различия считали достоверными при p < 0,05 [4, 11].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Возраст пациентов варьировал от 16 до 75 лет, мужчин в группе обследованных лиц было втрое больше, чем женщин (74 и 26 % соответственно). Традиционно в двух группах преобладала инфиль-тративная форма заболевания (35 и 47 %, р = 0,11). Обращает на себя внимание, что в основной группе пациентов с фиброзно-кавернозным туберкулезом было в четыре раза больше, чем в группе сравнения (36 и 9 % соответственно, р < 0,001). При этом у пациентов основной группы рецидив заболевания регистрировался значительно чаще, чем у больных с благоприятным исходом заболевания (23 и 10 % соответственно, p = 0,021), а доля пациентов с хронически текущим туберкулезным процессом составила 17 % (5 % во 2-й группе, p = 0,013). Общий
срок лечения пациентов по программе DOTS-PLUS в основной группе составил 465 дней (медиана 453), а у пациентов контрольной группы 597 дней (медиана 564; р < 0,001). При этом среднее количество дней стационарного лечения у пациентов с отрицательным исходом заболевания было 280,5 дня (медиана 195,0) с колебанием от 15 до 1411 дней, в среднем пациенты второй группы во время лечения по программе DOTS-PLUS провели в стационаре 254,6 дня (медиана 267,5) с колебанием от 5 до 716 дней (р = 0,44). При анализе рентгенологической характеристики туберкулезного процесса было установлено, что у 80 % пациентов, у которых было зарегистрировано неэффективное лечение, до начала противотуберкулезной терапии было выявлено субтотальное и тотальное поражение легочной ткани (у 18 % пациентов в контрольной группе, р < 0,001). Высокая интенсивность тенео-бразования в легочной ткани у каждого четвертого пациента в 1-й группе (р = 0,031) свидетельствовала о преобладании казеозно-экссудативного компонента воспаления в ней. Примечательно, что в группе сравнения почти каждый четвертый пациент не имел на рентгенограмме признаков деструкции легочной ткани (р = 0,007), либо диаметр зоны деструкции был менее 1 см (р = 0,037). У пациентов основной группы, напротив, почти в половине случаев были зарегистрированы сформированные каверны (р = 0,026), которые носили множественный характер (р = 0,042) и имели диаметр 4 — 6 см (р = 0,042). Оценивая наличие очагов отсева в легочной ткани, мы обнаружили, что у пациентов основной группы они носили множественный, а у пациентов контрольной группы — единичный характер (р < 0,001). Также они различались и по морфологическим характеристикам: так у пациентов первой группы чаще выявлялся полиморфизм очагов (р < 0,001), связанный с различными сроками их формирования в легочной ткани, что является отражением волнообразного течения туберкулезного процесса; на рентгенограммах больных, вошедших во вторую группу, очаги характеризовались малой и средней интенсивностью и нечетким контурами (р < 0,001). Анализ массивности бактериовыделения на начальном этапе лечения у пациентов основной и контрольной групп выявил статистически значимые различия. В основной группе у 52 % больных было обнаружено при микроскопии более 10 МБТ в поле зрения (р < 0,001), у 66 % пациентов — рост более 100 колоний при посеве (р < 0,001). В то время как скудное и умеренное бактериовыделение регистрировалось у подавляющего большинства пациентов группы контроля. Так, при люминесцентной микроскопии не удалось выявить МБТ у 26 % больных второй группы (р < 0,001), единичные МБТ были обнаружены у 6 % и бактериовыделение — у 34 %. При посеве на плотные питательные среды у 43 % пациентов группы сравнения регистрировался скудный рост МБТ (р = 0,002). При этом массивность бактериовыделения была ассоциирована с различными клиническими формами туберкулез-
ного процесса. На момент начала лечения по программе DOTS-PLUS у пациентов основной группы с инфильтративным туберкулезом легких умеренное и массивное бактериовыделение (микроскопия мазка мокроты) встречалось статистически чаще, чем у пациентов группы сравнения (р = 0,029; р < 0,001). Было выявлено, что у пациентов с диссеминированным туберкулезом, излеченных от МЛУ ТБ на начальном этапе, результаты микроскопии мокроты чаще были отрицательными (р < 0,001), а посевы мокроты на плотные питательные среды чаще регистрировали скудное бактериовыделение (р = 0,004), чем у пациентов с диссеминированным процессом из основной группы (рис. 1). Анализ ЛУ МБТ на начальном этапе лечения к
противотуберкулезным препаратам показал, что у пациентов основной группы статистически достоверно чаще регистрировалась резистентность МБТ к пиразинамиду ^) (14 и 2 % соответственно, р = 0,003), этамбутолу (Е) (56 и 35 % соответственно, р = 0,004), офлоксацину (Ой) (20 и 6 % соответственно, р = 0,005), этионамиду (ЕШ) (40 и 7 % соответственно, р < 0,001) и канамицину (К) (70 и 42 % соответственно, р < 0,001) чем у пациентов группы контроля. Для определения предикторной роли наличия ЛУ МБТ к определенным сочетаниям ПТП в патогенезе неудачного исхода лечения, были высчитаны отношения шансов (ОШ) и 95 % доверительный интервал (ДИ) (табл. 1). Наличие резистентности к комбинации препаратов первого ряда,
ИТЛ
—У~ ДТЛ
----Y---
ФКТЛ
КП
Туберкулома
I II
ВГЛУ
А
ИТЛ
—Y ДТЛ
----Y---
ФКТЛ
КП
Туберкулома
ВГЛУ
Б
Рис. 1. Результаты массивности бактериовыделения методом микроскопии мазка (А) и посева мокроты (Б) больных МЛУ ТБ (до начала терапии). Примечание: I - основная группа (неэффективное лечение), II - контрольная группа (эффективное лечение). ИТЛ - инфильтративный туберкулез легких, ДТЛ - диссеминированный туберкулез легких. ФКТЛ - фиброзно-кавернозный туберкулез легких, КП - казеозная пневмония, ВГЛУ - туберкулез внутригрудных лимфатических узлов.
II
II
II
Таблица 1
Оценка рисков негативного исхода лечения больных туберкулезом легких в зависимости от спектра лекарственной устойчивости МБТ к ПТП
Спектр лекарственной устойчивости МБТ P ОШ 95% ДИ
HRS, HR <0,001 0,19 0,09-0,39
HRSE, HRSEZ, HRS Pas 1,0 1,11 0,45-2,75
HRSK, HRSEK, HRSKPas, HRSEZK 0,006 0,29 0,12-0,69
HRS Eth, HRSEK Eth, HRSEZK Eth, HRSEZ Eth 0,001 4,20 1,71-10,27
HRSK Cap Pas, HRSEK Cap, HRSK Cap 0,05 2,16 1,05-4,44
HRSE K Cap Ofl Pas, HRSK Eth Cap Ofl, HRSK OFL Pas, HRSEK Eth Cap Ofl <0,001 3,92 1,50-10,23
к К и ЕШ чаще встречается у пациентов основной группы (р = 0,001) и повышало риск негативного исхода лечения более чем в четыре раза (ОШ 4,2; ДИ 1,71 — 10,27). Резистентность МБТ с комбинациями ПТП первого и второго ряда с одновременной устойчивостью к Ой также увеличивает риск неудачи в лечении почти в четыре раза (ОШ 3,92; ДИ 1,50 — 10,23). При этом устойчивость МБТ к тем же комбинациям ПТП, но без Ой, с обязательной резистентностью к Сар, увеличивало вероятность неблагоприятного исхода более чем в два раза (ОШ 2,16; ДИ 1,05 — 4,44). В то же время, устойчивость МБТ к сочетанию Н, R и Н, R, S чаще регистрировалась у пациентов группы контроля (р < 0,001).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, наличие у пациентов рецидива или хронического течения туберкулезного процесса существенно влияет на отрицательный исход лечения по программе DOTS-PLUS. Рентгенологическими предикторами неэффективности лечения больных с МЛУ ТБ являются обширные двусторонние деструктивные поражения легких с наличием полиморфных очагов бронхогенного обсеменения и выраженным фиброзным компонентом. Бактериовыделение у пациентов МЛУ ТБ с «неудачей» в лечении на начальном этапе характеризовалось большей массивностью, также регистрировалась сочетанная резистентность МБТ к ПТП первого и второго ряда, с обязательным включением этионамида, офлоксацина и канамицина, которая повышала риск неэффективного лечения почти в четыре раза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Диагностика, химиотерапия, хирургия лекарственно-устойчивого туберкулеза органов дыхания: практич. руководство / под ред. А.К. Стре-лиса, А.А. Стрелиса. — Томск: Красное Знамя, 2007. - 256 с.
2. Кузьмина Н.В., Мусатова Н.В., Мельников Е.В. Течение и эффективность лечения диссеминированного туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2009. — № 2. — С. 38-42.
3. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. Пособие для био-логич. спец. вузов. — М.: Высш. школа, 1980. — 293 с.
4. Мишин В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких // Пульмонология. — 2008. — № 3. — С. 5 — 14.
5. Паролина Л.Е. и др. Причины неэффективности лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у лиц с единичными деструкциями // Сиб. мед. журн. — 2008. — № 1. — С. 71—75.
6. Bhargava A., Jain Y. The revised national tuberculosis control programme in India: Time for revision of treatment regimens and rapid up scaling of DOTS-Plus initiative // Natl Med. J. Ind. — 2008. — N 21. — Р. 27 — 31.
7. Gheorghe M., Rodica M. Evaluation of a multidrug resistant ТВ in children with HIV infection // Europ. Resp. J. — 2004. — Suppl. 48, Vol. 28. — P. 2712.
8. Harris M., Taylor G. Medical statistics made easy. — London: Taylor and Francis, 2006. — 114 p.
9. Singla R. et al. Seven-year DOTS-Plus pilot experience in India: results, constraints and issues // Internat. J. Tub. Lung Dis. — 2009. — N 13. — P. 976 — 981.
10. Srivastava G., Agarawal S. Impact of HIV infection on drug resistance pattern of antituberculosis drugs in PTB cases in Eastern Uttar Pradesh (India) // Europ. Resp. J. — 2004. —Suppl. 48, Vol. 28. — P. 2706.
11. Tahaoglu K. et al. The treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Turkey // N. Engl. J. Med. — 2001. — N 345. — Р. 170 — 174.
12. Zager M.E., McNerney R. Multidrug-resistant tuberculosis // BMC Infect. Dis. — 2008. — Vol. 8. — P. 10.
Сведения об авторах
Фелькер Ирина Геннадьевна - очный аспирант кафедры фтизиатрии и пульмонологии (634057, г Томск, ул. 79 Гвардейской дивизии, д. 9вб кв. 25; тел.: +79234185691)
Филинюк Ольга Владимировна - к.м.н., доцент кафедры
Янова Галина Владимировна - к.м.н., главный врач ОгУз «ТОКТБ», ассистент кафедры Буйнова Людмила Владимировна - к.м.н., доцент кафедры Анастасов Олег Валерьевич - ассистент кафедры
