Научная статья на тему 'Сравнительное исследование препаратов Де-Нол и Новобисмол в схемах эрадикации у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями'

Сравнительное исследование препаратов Де-Нол и Новобисмол в схемах эрадикации у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
10117
329
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
H. PYLORI / "УСИЛЕННАЯ" ТЕРАПИЯ / ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ / РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛАРИТРОМИЦИНУ / ВИСМУТ ТРИКАЛИЯ ДИЦИТРАТ / НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ / REINFORCED THERAPY / ERADICATION THERAPY / FIRST-LINE THERAPY / CLARITHROMYCIN RESISTANCE / BISMUTH SUBCITRATE / ADVERSE EVENTS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Симаненков В.И., Захарова Н.В., Савилова И.В.

Цель. Оценить эффективность и безопасность «усиленной» (reinforced) терапии для эрадикации H. pylori. Методы. С 2013-2014 гг. было обследовано 40 пациентов. В исследование включались мужчины и женщины 18-65 лет. Пациенты были рандомизированы методом случайной выборки в 2 группы по 20 человек в каждой. Все пациенты получали ИПП 40 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2раза в день, амоксициллин 1000мш 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат (ВТД) 240 мг 2 раза в день 10 дней. Первая группа пациентов получала ВТД в виде Де-Нола, вторая Новобисмола. Контроль эрадикации проводился 13С мочевинным дыхательным тестом и иммунохроматографическим анализом качественного определения антигена H. pylori в фекальных образцах через 6-8 недель после окончания лечения. Результаты. В общем 34 пациента завершили лечение. Два пациента (по 1 человеку из каждой группы) были потеряны для наблюдения. Четыре пациента (по 2 человека в каждой группе) не прошли полный курс лечения в связи с развитием нежелательных явлений. В целом по протоколу (per-protocol РР) и по показателю «намерение лечиться» (intention-to-treat ITT) эффективность эрадикации составила 97,1 % (95 % ДИ, 88,9 % -100,0 %) и 82,5 % (95 % ДИ, 69,4 % 92,5 %) соответственно. Уровень эрадикации (ITT анализ) составил 85 % (95 % ДИ, 66,5-96,9) в группе с Де-Нолом и 80 % (95 %ДИ: 60,2-94,1) в группе с Новобисмолом (P = 0,68), результаты PP анализа 100 % (95 % ДИ, 94,5-100,0) и 94,1 % (95 % ДИ: 78,3-99,9), соответственно (P = 0.31). Обсуждение. Назначение «усиленной» терапия позволяет достичь высокого уровня эрадикации у пациентов с H.pylori ассоциированными заболеваниями. Оба препарата висмута (Де-Нол и Новобисмол), эффективны и безопасны при применении.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

COMPARATIVE STUDY OF DE-NOL AND NOVOBISMOL IN REGIMENS ERADICATION IN PATIENTS WITH H. PYLORI - ASSOCIATED DISEASES

Aims. The aim of this study is to assess efficacy and safety of reinforced H.pylori eradication therapy. Methods. During 2013-2014, 40 outpatients were examined. The study included men and women 18-65 y.o. They have been devided in to 2 group by randomized choice (20 patients in each group). Patients were treated with the reinforced H.pylori eradication therapy: PPI (40 mg, / q12h), clarithromycin (500mg / q12h), amoxicillin (1000 mg / q12h), bismuth subcitrate (240mg / q12h) for 10 days. The first group given bismuth subcitrate De-Nol, the second group given Novobismol. Eradication was confirmed by a 13C-urea breath test and monoclonal stool antigen test 6-8 weeks after therapy. Results. A total of 34 patients underwent eradication treatment. Two were lost to follow-up (one patient in each group), four patients (two patients in each group) did not complete treatment due to adverse events. The eradication rates were 97,1 % (95 % CI, 88,9 % -100,0 %) by per-protocol (PP) and 82,5 % (95 % CI, 69,4 % 92,5 %) by intention-to-treat (ITT) in the two groups. The ITT analyses resulted in rates of 85 % (95 % CI, 66,5-96,9) for the 10-d reinforced therapy with De-Nol and was 80 % (95 %CI: 60,2-94,1) for the 10-d reinforced therapy with Novobismol (P = 0,68), while the PP analyses resulted in 100 % (95 % CI, 94,5-100,0) and 94,1 % (95 %CI: 78,3-99,9), respectively (P = 0.31). Conclusion. The reinforced H.pylori eradication therapy (10-day high-dose PPI bismuth-containing standard triple therapy) achieves a significantly high eradication rates in patients with H. pylori associated diseases. Both drugs (De-Nol and Novobismol) are both effective and safe for the first-line eradication of H.pylori.

Текст научной работы на тему «Сравнительное исследование препаратов Де-Нол и Новобисмол в схемах эрадикации у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями»

Захарова

Наталья Валерьевна Zakharova Natalya Valerievna

E-mail:

nvzakharova@mail.ru

Симаненков Владимир Ильич д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.

Захарова Наталья Валерьевна д.м.н., профессор кафедры терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.

Савилова Инна Викторовна аспирант кафедры терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России

Simanenkov Vladimir Ilyich Professor, MD, PhD Head of Department of therapy and clinical pharmacology State funded institution of higher professional education «North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov» of the Ministry of Healthcare of the Russia Zakharova Natalya Valerievna Professor, MD, PhD Department of therapy and clinical pharmacology State funded institution of higher professional education «North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov» of the Ministry of Healthcare of the Russia Savilova Inna Victorovna MD, post-graduate student at the Department of therapy and clinical pharmacology State funded institution of higher professional education «North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov» of the Ministry of Healthcare of the Russia

Цель. Оценить эффективность и безопасность «усиленной» (reinforced) терапии для эрадикации H. pylori.

Методы. С 2013-2014 гг. было обследовано 40 пациентов. В исследование включались мужчины и женщины 18-65 лет. Пациенты были рандомизированы методом случайной выборки в 2 группы по 20 человек в каждой. Все пациенты получали ИПП 40 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2раза в день, амоксициллин 1000мш 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат (ВТД) 240 мг 2 раза в день 10 дней. Первая группа пациентов получала ВТД в виде Де-Нола, вторая — Новобисмола. Контроль эрадикации проводился 13С мочевинным дыхательным тестом и иммунохроматографическим анализом качественного определения антигена H. pylori в фекальных образцах через 6-8 недель после окончания лечения.

Результаты. В общем 34 пациента завершили лечение. Два пациента (по 1 человеку из каждой группы) были потеряны для наблюдения. Четыре пациента (по 2 человека в каждой группе) не прошли полный курс лечения в связи с развитием нежелательных явлений.

В целом по протоколу (per-protocol — РР) и по показателю «намерение лечиться» (intention-to-treat — ITT) эффективность эрадикации составила 97,1% (95% ДИ, 88,9% -100,0%) и 82,5% (95% ДИ, 69,4% — 92,5%) соответственно. Уровень эрадикации (ITT анализ) составил 85% (95% ДИ, 66,5-96,9) в группе с Де-Нолом и 80% (95%ДИ: 60,2-94,1) в группе с Новобисмолом (P = 0,68), результаты PP анализа — 100% (95% ДИ, 94,5-100,0) и 94,1% (95% ДИ: 78,3-99,9), соответственно (P = 0.31).

Обсуждение. Назначение «усиленной» терапия позволяет достичь высокого уровня эрадикации у пациентов с H.pylori — ассоциированными заболеваниями. Оба препарата висмута (Де-Нол и Новобисмол), эффективны и безопасны при применении.

Ключевые слова: H. pylori, «усиленная» терапия, терапия первой линии, резистентность к кларитромицину, висмут трикалия дицитрат, нежелательные явления.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 113 (1):66-71

Резюме

Summary

Aims. The aim of this study is to assess efficacy and safety of reinforced H.pylori eradication therapy.

Methods. During 2013-2014, 40 outpatients were examined. The study included men and women 18-65 y.o. They have been devided in to 2 group by randomized choice (20 patients in each group). Patients were treated with the reinforced H.pylori eradication therapy: PPI (40 mg,/q12h), clarithromycin (500mg/q12h), amoxicillin (1000 mg/q12h), bismuth subcitrate (240mg/q12h) for 10 days. The first group given bismuth subcitrate — De-Nol, the second group given Novobismol. Eradication was confirmed by a 13C-urea breath test and monoclonal stool antigen test 6-8 weeks after therapy.

Results. A total of 34 patients underwent eradication treatment. Two were lost to follow-up (one patient in each group), four patients (two patients in each group) did not complete treatment due to adverse events. The eradication rates were 97,1% (95% CI, 88,9% -100,0%) by per-protocol (PP) and 82,5% (95% CI, 69,4% — 92,5%) by intention-to-treat (ITT) in the two groups. The ITT analyses resulted in rates of 85% (95% CI, 66,5-96,9) for the 10-d reinforced therapy with De-Nol and was 80% (95%CI: 60,2-94,1) for the 10-d reinforced therapy with Novobismol (P = 0,68), while the PP analyses resulted in 100% (95% CI, 94,5-100,0) and 94,1% (95%CI: 78,3-99,9), respectively (P = 0.31).

Conclusion. The reinforced H.pylori eradication therapy (10-day high-dose PPI bismuth-containing standard triple therapy) achieves a significantly high eradication rates in patients with H. pylori — associated diseases. Both drugs (De-Nol and Novobismol) are both effective and safe for the first-line eradication of H.pylori.

Keywords: H. pylori, reinforced therapy, eradication therapy, first-line therapy, clarithromycin resistance, bismuth subcitrate, adverse events.

Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 113 (1):66-71

С момента открытия Helicobacter pylori (H. pylori) и его роли в патогенезе язвенной болезни и гастрита прошло более 30 лет [1]. Накоплен научно-практический опыт, позволяющий всесторонне оценить проблему хеликобактерной инфекции: очерчен круг H. pylori-ассоциированных заболеваний, достигнут консенсус в отношении показаний к эра-дикации микроорганизма, приняты и регулярно обновляются национальные рекомендации по ведению пациентов с H. pylori-инфекцией [2-4].

Несмотря на чувствительность микроорганизма in vitro к большинству антимикробных препаратов, в схемах эрадикации используется лишь ограниченный набор антибиотиков в устоявшихся комбинациях и режимах дозирования (кларитроми-цин — К, амоксициллин — А, метронидазол — М, тетрациклин — Т и левофлоксацин — Л) [2-4]. Такой взвешенный ограничительный подход позволяет снизить побочный экологический эффект — «параллельный ущерб» в отношении не только в H. pylori, но и других патогенов. Принципиальным вопросом при выборе и прогнозировании эффективности схемы эрадикации является уровень резистентности H. pylori к кларитромицину [2]. При резистентности, превышающей 20 %, стартовая антихеликобактерная терапия не обеспечивает приемлемого уровня эффективности 85-90 % [5].

Исследование уровня резистентности H. pylori, проведенное нами ранее в сотрудничестве с Научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, позволило сделать вывод о высокой первичной резистентности

микроорганизма к кларитромицину (25 %) среди обследованной группы больных c диспепсией в Санкт-Петербурге. Такой уровень резистентности позволяет объяснить неудовлетворительные результаты применения «классической» семидневной триплексной терапии (ИПП-К-А) х7 [6]. Альтернативной в сложившейся ситуации может служить «классическая» двухнедельная четырех-компонентная схема эрадикации с висмутом (ВТД) трикалием дицитратом (ИПП-Т-М-ВТД) х14 [4]. Однако, такое лечение сопряжено с низкой приверженностью пациентов в силу длительного приема большого количества таблеток (20 таблеток только тетрациклина в сутки) и плохой переносимостью, в связи с развитием нежелательных явлений [5, 6].

Учитывая собственный негативный опыт использования «классической» квадротерапии и рекомендации экспертов по повышению эффективности эрадикации, для лечения пациентов нами была предложена модифицированная схема на основе «классической» тройной терапии. Изменения триплексной терапии заключались в следующем: двойная (высокая) доза ИПП, добавление препарата висмута и увеличение продолжительности курса с 7 до 10 дней: (2хИПП+К+А+ВТД) х10 дней.

На базе кафедры терапии и клинической фармакологии Северо-Западного медицинского университета им.И.И. Мечникова,ссентября2013 г.по июнь2014 г.было проведено инициативное исследование "Reinforced".

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность «усиленной» (reinforced) терапии для эрадикации H. pylori.

Рисунок 1.

Дизайн исследования

Задачи исследования:

• рассчитать эффективность эрадикации «усиленной» схемой при соблюдении протокола и по показателю «намерение лечиться».

• сравнить частоту достижения эрадикации при назначении различных торговых наименований препаратов ВТД в составе «усиленной» терапии у пациентов с Н. ру1оп-ассоциированными заболеваниями.

Материалы и методы исследования

Проведение исследование было одобрено локальным этическим комитетом в соответствие с принципами Хельсинской декларации. Перед началом

сравнить частоту возникновения нежелательных явлений при назначении различных торговых наименований препаратов ВТД в составе «усиленной» терапии у пациентов с H. pylori-ассоци-ированными заболеваниями. оценить приверженность пациентов к лечению «усиленной» схемой эрадикации. оценить динамику клинической симптоматики после курса эрадикации H. pylori.

лечения все пациенты, вовлеченные в данное исследование, дали письменное информированное согласие на участие в нем.

Пациенты соответствовали следующим критериям включения:

• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, подписавшие информированное согласие на лечение «усиленной» схемой (2хИПП+К+А+ВТД).

• Пациенты с диагнозом язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной

Критерии невключения:

• Пациенты, ранее получавшие антимикробную терапию для эрадикации H. pylori.

• Антибактериальная терапия в предшествующие 90 дней (до исследования) и на момент забора материала.

• Прием ИПП и/или препаратов висмута в течение двух недель, предшествовавших данному исследованию.

Протокол исследования

Всем пациентам проводилась клиническая оценка заболевания, физикальный осмотр, эндоскопическое исследование желудка (ЭГДС). Для проведения ЭГДС использовался гастроскоп Pentax EG-2990i. Идентификация H. pylori до начала лечения проводилась с помощью инвазивных методик: с гастро-биоптатами быстрый уреазный тест (H.pylori UFT 300 Quick Test, Biohit HealthCare, Финляндия), ПЦР

кишки, функциональная диспепсия и/или хронический гастрит.

Инфицирование H. pylori, подтвержденное как минимум двумя методами.

Сопутствующая терапия ингибиторами или индукторами изоформ цитохрома CYP2C19 и CYP3A4. Беременность, планируемая беременность или кормление грудью.

Злоупотребление алкоголем, психические расстройства, наркомания.

Участие в любых других клинических исследованиях на момент проведения данного.

и бактериологический метод (лаборатория НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Санкт-Петербург). Для контроля эффективности лечения использовались неинвазивные методики: 13С моче-винный уреазный дыхательный тест и иммунохрома-тографический анализ качественного определения антигена H. pylori в фекальных образцах «H. pylori fecal one step» через 6-8 недель после окончания терапии.

Все пациенты n=40 Группа с Де-Нолом n=20 Группа с Новобисмолом n=20 Достоверность различий между группами, р

Диарея 11 (27,5%) 4 (20%) 7 (35%) 0.28

Горечь во рту 10 (25%) 5 (25%) 5 (25%) 1,00

Тошнота 8 (20%) 5 (25%) 3 (20%) 0,43

Кожные высыпания

1 (2,5%)

1 (5%)

0,31

Таблица 1.

Частота развития побочных эффектов.

0

Все пациенты n=40 Группа с Де-нолом n=20 Группа с Новобисмол n=20 Достоверность различий между группами, р

ITT

Частота эрадикации, % 82, 5 (33/40) 85 (17/20) 80 (16/20) 0,68

ДИ 95% 69,4-92,5 66,5-96,9 60,2-94,1

MITT

Частота эрадикации, % 86,8 (33/38) 89,5% (17/19) 84,2%(16/19) 0,63

ДИ 95%, % 74,4-95,5 71,5- 98,7 64,7-96,6

PP

Частота эрадикации, % 97,1 (33/34) 100 (17/17) 94,1 (16/17) 0,31

Таблица 2.

Эффективность эрадикации

ДИ 95%

88,9-100,0

94,5-100,0

78,3-99,9

Все пациенты получали «усиленную» высоко-дозовую кислотосупрессивную терапию с висмутом (2хИПП+К+А+ВТД) х10 дней. В качестве ИПП использовался рабепразол в двойной дозе — по 40 мг 2 раза в день. Суточные дозы кларитромицина и амоксициллина не отличались от рекомендованных для триплексной терапии (2 раза в день по 500 мг и 1000 мг соответственно). ВТД назначался по 240 мг 2 раза в день. Таким образом, пациенты принимали все препараты одновременно 2 раза в день без ограничений, связанных с приемом пищи.

Пациенты были рандомизированы методом случайной выборки в 2 группы по 20 человек в каждую. Всем пациентам выдавались одинаковые торговые наименования рабепразола, кларитромицина и амоксициллина. Группы лечения различались только по торговому наименованию висмута. Первая группа пациентов получала ВТД в виде Де-Нола,

Результаты исследования

В исследование включено 40 пациентов, соответствовавших всем требованиям протокола (рисунок 1).

Демографические характеристики групп

В исследование принимали участие 40 пациентов (средний возраст составил 42,6±12,7 лет, 75 % женщин, 38 % страдали язвенной болезнью). Группы были сопоставимы по возрасту и полу, сопутствующей патологии. В группу с Де-Нолом вошло 15 (75 %) пациентов с диагнозом функциональная диспепсия

Клиническая симптоматика

На момент включения пациентов в исследование абдоминальные боли беспокоили 6 (30 %) человек в группе с Де-Нолом и 8 (40 %) человек в группе с Новобисмолом. Диспепсические явления отмечались у 17 (85 %) пациентов в группе с Де-Нолом, и у всех пациентов в группе с Новобисмолом.

После лечения практически у всех больных отмечена положительная динамика клинической симптоматики. Болевой синдром сохранился только у одного пациента с ЯБДПК в группе

Astellas Pharma Europe B. V. (Нидерланды), вторая — Новобисмола, Фармпроект (Россия).

На протяжении всего исследования проводилась оценка общей переносимости, фиксировались любые нежелательные эффекты.

Критериями эффективности лечения служили клиническая ремиссия и эрадикация H. pylori.

Статистический анализ данных включал элементы описательной статистики (количество пациентов, средние и стандартные ошибки и др.). Была оценена эффективность препаратов и проведена оценка нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов. Достоверность различий оценивали с использованием непараметрического анализа Chi-square. Различия считали достоверными при p <0,05. Статистический анализ выполнялся с помощью программного пакета IBM® SPSS® Statistics, версия 21.0.

(ФД) и 5 (25 %) человек с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК). В группе с Новобисмолом пациенты с ФД и ЯБДПК распределились поровну (50 % и 50 %). У всех пациентов инфицирование H. pylori подтверждалось как минимум 2 методами.

с Де-Нолом, остальные отмечают исчезновение болей на 3-5 сутки. К концу 10-ти дневной терапии явления диспепсии значительно уменьшились и отмечались у 6 (35 %) в группе с Де-Нолом и у 5 (29 %) пациентов в группе с Новобисмолом. Астенический синдром до лечения беспокоил 6 (20 %) пациентов в группе с Де-Нолом и 10 (50 %) пациентов в группе с Новобисмолом. После терапии астения сохранялась у 6 больных, по 3 (17,6 %) человека в каждой группе.

Переносимость «усиленной» терапии

Побочные эффекты были зарегистрированы у всех пациентов. Пациенты отметили потемнение каловых масс (100 %), диарею (27,5 %), горечь во рту (25 %), и тошноту (20 %) (таблица 1). Все указанные побочные явления были незначительно или умеренно выражены. Диарея до 3-4 раз в сутки и изменение формы кала (в основном 5-6 тип по Бристольской шкале) чаще не доставляли пациентам значительного дискомфорта. После прекращения лечения побочные эффекты исчезали в среднем к 5 дню. Четыре пациента (по 2 человека в каждой группе) не прошли полный курс лечения. Пациенты самостоятельно приняли решение о прекращении приема

Эффективность эрадикации

Назначение «усиленной» терапии обеспечило эффективную эрадикацию у 33 пациентов из 40 с H. pylori-ас-социированными заболеваниями. Четыре пациента (по 2 человека в каждой группе) не прошли полный курс лечения. Два пациента (по 1 человеку из каждой группы) были потеряны для наблюдения, прием хотя бы одной дозы препарата оценить было невозможно. Контроль эффективности проведен у 34 больных.

В целом по протоколу (per-protocol — РР) и по показателю «намерение лечиться» (intention-to-treat — ITT) эффективность эрадикации составила 97,1 % (95 % ДИ, 88,9 % -100,0 %) и 82,5 % (95 % ДИ, 69,4 % — 92,5 %) соответственно (таблица 2). При анализе по группам, эрадикация была достигнута у 17 пациентов

препаратов, несмотря на умеренно выраженные побочные явления. Черный стул на фоне приема препаратов висмута пациенты расценили, как кровотечение или угрозу развития кровотечения.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В группе Де-Нола диарея встречалась в 20 % случаев, в группе Новобисмола — 35 %. Горечь во рту отмечалась у 5 пациентов в каждой группе (25 %), тошнота встречалась в 25 % случаев в группе Де-Но-ла и в 20 % случаев в группе Новобисмола. У одного пациента (2,5 %) из группы Де-Нола были выявлены кожные высыпания по типу крапивницы на локтевых сгибах, что, по всей видимости, было обусловлено приемом амоксициллина.

из 20 в группе с Де-Нолом (ITT 85 %; 95 % ДИ 66,596,9 %) и у 16 из 20 пациентов в группе с Новобисмо-лом (ITT 80 %; 95 % ДИ 60,2-94,1 %), достоверных различий между группами не выявлено (р=0,68).

В настоящее время для оценки эффективности терапии принято рассчитывать модифицированный показатель ITT — MITT. MITT анализ учитывает только тех пациентов, которые получили хотя бы одну дозу препарата. По показателю MITT эффективность эрадикации в целом составила 86,8 % (95 % ДИ,

74.4 %-95,5 %). В группе с Де-Нолом — 89,5 % (95 % ДИ,

66.5 %-96,9 %), в группе с Новобисмолом — 84,2 % (95 % ДИ, 60,2 %-94,1 %), достоверных различий по этому показателю между группами также не выявлено (p=0,63).

Обсуждение полученных результатов

Эффективность эрадикационной терапии зависит не только от генетических особенностей пациента (полиморфизм CYP2C19, MDR1, IL-1ß, пол), но и прежде всего от штамма хеликобактера. Уровень резистентности H. pylori к кларитромицину является определяющим фактором исхода лечения. Резистентность, превышающая 15-20 % приводит к снижению эффективности стандартной тройной терапии ИПП-К-А с 90 % до 35-70 % [5, 7]. Неудачи лечения имеют драматические последствия не только для больного (необходимость проведения повторного 14 дневного курса антимикробной терапии с негативным влиянием на микроэкологию), но и для макроэкологии с позиции «параллельного ущерба». После неэффективной эрадикации вторичная резистентность хеликобактера к кларитромицину приближается к 60 %, резистентность к двум группам антибиотиков превышает 40 %. [8]. В связи с риском формирования резистентности после «провала» эрадикации в настоящее время приняты новые критерии эффективности эрадикации (per protocol): отличная >95 %, хорошая >90 %, приемлемая 85-89 %, неприемлемая <85 [5].

Эрадикация H. pylori в условиях известной высокой резистентности к кларитромицину представляет большие трудности. Консенсуса по данному вопросу нет. Основные направления — увеличение длительности терапии до 14 дней и количества антибиотиков. Даже такой подход не гарантирует 100 % успех, повышая риск возникновения побочных явлений. Широкое применения левофлоксацина в схемах эрадикации закономерно привело к высокой резистентности к фтор-хинолонам не только H. pylori, но и формированию

резистентности респираторных патогенов. В связи с этим актуален поиск схемы эрадикации на основе модификации «классической» триплексной терапии.

Исследование «Reinforced» показало 97 % эффективность эрадикации (РР) для «усиленной» схемы (2хИПП+К+А+ВТД) х10 дней.

Включение в схему кларитромицина при высокой резистентности не является парадоксальным. Так, кларитромицин входит и в последовательную («sequential»), и в одновременную («сoncomitant») и даже в гибридную («hybrid») и разнонаправленную супер-терапию («miscellaneous super») при известной высокой резистентности H. pylori [5, 9, 10]. Целесообразность применения кларитромицина объясняется способностью данного макролида разрушать межклеточный матрикс биопленки H. pylori, обеспечивая реализацию антимикробного эффекта амоксициллина. Важным аргументом в пользу применения кларитромицина является его пенетрация в желудочные ямки, слизь и слизистую оболочку желудка, создавая там высокие тканевые концентрации, превышающие плазменные и минимальную ингибирующую для хеликобактера с промежуточной резистентностью к макролидам. Кроме того, при сочетании антибиотиков с высокими дозами ИПП на фоне повышение рН желудка, происходит понижение минимальной ингибирующей концентрации, как для амоксициллина, так и для кларитромицина, позволяя, в ряде случаев, преодолевать резистентность [6, 11]. Высокие дозы ИПП и увеличение продолжительности лечения рекомендованы Маастрихтским соглашением IV пересмотра и Российской

Гастроэнтерологической Ассоциацией как способы, увеличивающие частоту эрадикации [2, 4].

В условиях высокой резистентности к кларитро-мицину, особое значение приобретают препараты висмута [4, 12, 13]. Теоретическими предпосылками к их включению в схему эрадикации являются способность ВТД уничтожить как вегетативные, так и кокковые формы H. pylori. ВТД оказывает бактерицидное действие: образует комплекс с белками бактериальной стенки, что приводит к нарушению проницаемости мембраны и цитолизу бактерий за счет окислительного стресса. ВТД препятствует адгезии H. pylori к эпителиоцитам, подавляет подвижность бактерий, ингибирует различные ферменты микроорганизма (уреазу, каталазу, липазу, фосфолипазу) [14, 15]. К этому препарату отсутствует природная и не формируется приобретенная резистентность

H.pylori. ВТД в сочетании с другими антибиотиками, в частности с кларитромицином и амоксициллином, повышает вероятность эрадикации [2, 16, 17].

Дополнительным позитивным эффектом ВТД является цитопротективное действие на слизистую оболочку ЖКТ. В желудке препарат образует нерастворимые соединения — висмута оксихлорид и цитрат, а также хелатные соединения с белковым субстратом, которые в виде пленки защищают эпителиоциты от действия соляной кислоты, пепсина и желчных кислот [15, 16]. ВТД также стимулирует синтез простагландинов,

Литература

I. Marshall B. J., Warren J. R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984 Jun 16;1 (8390):1311-5.

2. Malfertheiner P, MegraudF, O'Morain C, et at. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV / Florence Consensus Report. Gut. 2012 May; 61 (5): 646-64.

3. Fock KM, Katelaris P, Sugano K, et at. Second Asia-Pacific Conference. Consensus Guidelines for Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol. 2009 Oct; 24 (10):1587-600.

4. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л., Шептулин А. А. и комитет экспертов. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн. гастроэнт. гепатол., колопроктол. 2012;22 (1): 87-89

5. Graham DY, Lee YC, Wu MS. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:177-86.e3

6. Захарова Н. В. Helicobacter pylori-ассоциированные хронические гастриты (патогенез, возможности дифференцированной терапии). Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования». Санкт-Петербург, 2009.

7. Megraud F. Antimicrobial Resistance and Approaches to Treatment // Helicobacter pylori in the 21st Century / Ed. by Sutton P., Mitchell H.— Wallingford, UK: CABI, 2010.

8. Boltin D. at at. Trends in secondary antibiotic resistance of Helicobacter pylori 2007-2014 — has the tide turned? J Clin Microbiol. 2014; Nov 26.pii: JCM.03001-14

9. Sierra F, Forero JD, Rey M, Botero ML, Cárdenas A. Pilot study: miscellaneous therapy is highly successful for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:1165-1171.

10. Zullo A, Scaccianoce G, De Francesco V, Ruggiero V, DAmbrosio P, CastoraniL, et al. Concomitant, sequential,

увеличивает секрецию бикарбонатов и слизи, аккумулирует эпидермальный фактор роста в зоне эрозив-но-язвенных дефектов, способствует формированию кровеносных сосудов, подавляет активность пепсина и пепсиногена, то есть обеспечивает основные условия для репаративных процессов. Препараты висмута хорошо переносятся и не вызывают серьезных побочных эффектов. FDA относит препараты висмута к безрецептурным и считает их безопасными [17, 18, 19].

На основании проведенного исследования можно сделать вывод о том, что «усиленная» схема (2хИПП+К+А+ВТД) х10 дней хорошо переносится. Оба препарата висмута (Де-Нол и Новобисмол), эффективны и безопасны при применении. Прием препарата сопровождается окрашиванием каловых масс в черный цвет, что требует разъяснения пациенту для повышения приверженности лечению.

Для получения доказательств эффективности и безопасности, предложенной «усиленной» терапии, необходимы дальнейшие исследования с включением большего количества пациентов. Однако, проведенная работа показывает возможный вектор поиска оптимальных стратегий без расширения классов антимикробных препаратов для сохранения эффективности антибиотиков. Нами проводится дальнейшее исследование для оценки эффективности «усиленной» терапии у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями.

and hybrid therapy for H. pylori eradication: a pilot study. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013. Dec;37 (6):647-50.

11. Erah P, Goddardb A, Barretta D, P. et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1997;39:5-12.

12. Дехнич Н. Н., Захарова Н. В., Кузьмин-Крутецкий М.И. и др. Резолюция экспертного совещания «Тактика ведения пациента с инфекцией Helicobacter pylori. От простого к сложному» // Клин. микробиол. и антимикробная хим. — 2014.— Т. 16. — № 3.— С. 176-180.

13. Резолюция первого совета 9 декабря 2013г «Алгоритм ведения пациентов с хроническим хеликобактерным гастритом» / Рос. журн. гастроэнт. гепатол., колопроктол. 2014;22 (2): 87-89

14. Marshall B. J. et al. Antibacterial action of bismuth in relation to Campylobacter pyloridis colonization and gastritis.Digestion 1987;37 (Suppl. 2):16-30.

15. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. Медпрактика-М. Москва, 2003, стр. 342-356

16. Lee SP et al. The mode of action of colloidal bismuth subci-trate.//Scand J Gastroenterol.— 1991.— Vol. 185.— P. 1-6

17. Маев И.В, Самсонов А. А., Андреев Д. Н. и др. Эволюция представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт IV, Флоренция, 2010). // Вестник практического врача — 2012.— спецвыпуск № 1.— С. 23-30.

18. Ford A. C., Malfertheiner P., Giguere M. et al. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis // World J. Gastroenterol.— 2008.— Vol. 14.— P. 7361-7370.

19. Pacifico, L, Osborn, J. F., Anania, C. et al. Bismuth-based therapy for Helicobacter pylori eradication in children. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2012. — Vol. 35.— P. 1010-1026.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.