CC BY
120
Б >
сг
So Ь £
<1 * а
(0 Е 2|
a
ID
■Є
РИФАКСИМИН В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ HELICOBACTER PYLORI І
и
ИНФЕКЦИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ «
S X S
<
S X
Нижевич А. А.1, Щербаков П. Л.2, Ахмадеева Э. Н.1, Хасанов Р. Ш.3 5
1 Башкирский Государственный медицинский университет, г. Уфа
2 ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ, Москва
3 Республиканская детская клиническая больница, г. Уфа
Нижевич Александр Альбертович 450057, Уфа-57, а /я 4894 Тел.: 8 (347) 252 2228 E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Цель данной работы: изучение эффективности антибиотика рифаксимина в комплексном лечении H. pylori у детей в Республике Башкортостан. Под наблюдением находился 41 ребенок в возрасте от 12 до 17 лет (средний возраст — 14,5 ± 1,4 года; 27 девочек/14 мальчиков) с H. pylori-инфекцией.
Диагноз пилорического хеликобактериоза устанавливался гистобактериоскопически с помощью окраски по Giemsa в комбинации с уреазным тестом. Все дети получали согласно программе исследования следующее лечение: Де-Нол — 1 таблетка 3 раза в сутки (сроком на 14 дней) + Макмирор 15 мг/кг 2 раза в сутки/фуразолидон — 10 мг/кг в сутки в 3-4 приема (сроком на 10 дней) + альфа-нормикс (рифаксимин) 400 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки (сроком на 10 дней). Контроль эрадикации осуществлялся спустя 4-6 недель после завершения лечения с помощью дыхательного теста. Эра-дикация H. pylori достигнута у 35 детей (85,4%). Комплаенс был равен 100%, тяжелых побочных реакций отмечено не было. Intention-to-treat тест и per protocol analysis при вероятности безошибочного прогноза 95% продемонстрировали величину 35/41 (75,4-96,4). Вывод: комбинация рифаксимина с субцитратом висмута и нитрофурановыми препаратами способна в течение 10 дней обеспечить адекватные показатели эрадикации H.pylori, предписанной Маастрихтским консенсусом III.
Ключевые слова: дети; Helicobacter pylori; рифаксимин; коллоидный висмута субцитрат; нифура-тель; хронический гастрит.
SUMMARY
Aim: To provide a pilot study of empiric rifaximin, bismuth subcitrate, furazolidone/nifuratel triple therapy for H. pylori gastritis in childhood.
Materials and methods: Forty one pediatric outpatients (27 females, mean age 14.5 ± 1.4 ys) with H. pylori-associ-ated chronic gastritis who underwent endoscopy for dyspeptic symptoms received the combination of bismuth subcitrate (8/mg/kg/day, q. d. s.) for 14 days, rifaximin (800mg/day) for 10 days and furazolidone (10 mg/kg/day, q. d. s.) or nifuratel (15 mg/kg/two times daily) for 10 days. H. pylori status was determined before the treatment by modified Giemsa staining/urease test and after the treatment (in 4-6 weeks) by ammonia breath test.
Results: H. pylori was eradicated in 35 children (85.4%; 95%CI: 75.4-96.4 ITT and PP tests). There were no serious adverse reactions and were no withdrawals due to any side effects.
Conclusion: The combination of rifaximin, bismuth subcitrate and furazolidone/nifuratel was an effective and tolerable regimen for initial H. pylori eradication.
Keywords: children; Helicobacter pylori; rifaximin; colloidal bismuth subcitrate; nifuratel; chronic gastritis.
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы во многих клинических исследованиях отмечено снижение эффективности традиционных схем эрадикационной терапии H. pylori как минимум на 20% [1; 2]. Этот феномен связан
со многими причинами. Среди них рост устойчивости штаммов хеликобактерий к метронидазолу и макролидным антибиотикам, нарушение ком-плаенса, вызванное аллергическими реакциями,
1-Л
со
№01/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
•О
со
связанными с системным действием антибиотиков и антибиотико-ассоциированной диареей, обусловленной синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике и др. [3; 4]. Сложившаяся ситуация диктует необходимость поиска новых лекарственных средств, эффективно подавляющих рост H. pylori и наряду с этим не формирующих (или медленно формирующих) лекарственную устойчивость бактерий, а также обладающих высоким профилем безопасности. В связи с этим внимание гастроэнтерологов привлекла сравнительно новая группа лекарственных средств, относящихся к дериватам рифамицина [5]. Наряду с высокой эффективностью препараты этой группы, как правило, не формируют лекарственной устойчивости культур H. pylori ни у детей, ни у взрослых [6]. Наибольший интерес у специалистов вызвал препарат рифаксимин (4-деокси-4'-метилпиридо-[1'2'-1'2'] -имидазо- [5,4-C] рифамицин). Мишенью для воздействия препарата является ДНК-зависимая РНК полимераза бактерий, ингибирование которой супрессирует инициацию образования цепочки РНК во время синтеза. Препарат не обладает интестинальной абсорбцией после перорального приема и практически не обнаруживается в крови и моче, поскольку выводится путем фекальной экскреции [7]. По антибактериальной активности в отношении культур H. pylori in vitro рифаксимин (РМ) занимает промежуточное положение между амоксицилли-ном и солями висмута [8]. Активность препарата практически не зависит от величины pH среды и не подавляется антисекреторными препаратами [9]. Проведенные многочисленные исследования не обнаружили штаммы H. pylori, первично резистентные к РМ, в то время как штаммы, резистентные к кларитромицину, сохраняли чувствительность к РМ in vitro [5; 10]. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с использованием РМ в качестве монотерапии показатель эрадикации достигал 40%, а при комбинации с кларитромицином (dual-therapy) — 73% [11]. Все вышеизложенное позволяет рассматривать РМ как один из наиболее перспективных препаратов альтернативных традиционным схемам тройной терапии, эффективность которых в РФ на сегодня достаточно низка [2; 3]. Целью данной работы явилось изучение эффективности РМ в комплексном лечении H. pylori у детей в Республике Башкортостан. Ранее исследования по применению РМ для лечения H. pylori-инфекции в детском возрасте не проводились, несмотря на наличие показаний и отсутствие ограничений к применению препарата для детей старше 12 лет. Исследование было санкционировано этическим комитетом клиники и Башкирского государственного медицинского университета.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под наблюдением находился 41 ребенок в возрасте от 12 до 17 лет (средний возраст — 14,5 ± 1,4 года; 27 девочек/14 мальчиков) с ранее не леченной
H. pylori-инфекцией. Все дети обратились в консультативную поликлинику Республиканской детской клинической больницы Уфы в связи с симптомоком-плексом хронических диспепсических расстройств. Все дети подвергались стандартному клиническому исследованию: общий анализ крови и мочи, ультразвуковая сонография органов брюшной полости, анализ мочи на амилазу, копрологическое исследование, биохимический анализ крови с печеночным профилем, фиброгастроскопия. Пациенты, получавшие в течение трех недель до проведения эндоскопии ан-тациды, соли висмута, антибиотики, в исследование не включались. Фиброгастроскопия выполнялась при помощи эндоскопов Olympus GIFXP 20, Olympus GIF XP E и Olympus GIF PQ 20 (Япония). Во всех случаях были взяты биопсийные образцы из антрального отдела слизистой оболочки желудка для гистологического исследования и диагностики H. pylori. Диагноз пилорического хеликобактериоза устанавливался гистобактериоскопически с помощью окраски по Giemsa с масляной иммерсией в комбинации с уреазным хелпил-тестом (АМА, Санкт-Петербург). Все дети получали согласно программе исследования следующее лечение: Де-Нол — 1 таблетка 3 раза в сутки (сроком на 14 дней) + Макмирор 15 мг/кг 2 раза в сутки/ фуразолидон — 10 мг/ кг в сутки в 3 - 4 приема (сроком на 10 дней) + альфа-нормикс (рифаксимин) 400 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки (сроком на 10 дней). Контроль эрадикации осуществлялся спустя 4-6 недель после завершения лечения с помощью дыхательного «Хелик-теста» (АМА, Санкт-Петербург).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
При проведении эндоскопического исследования у 32 детей был обнаружен хронический эритема-тозный гастрит/гастродуоденит, у 8 — нодулярный хронический гастрит, у одного пациента — множественные острые «неполные» эрозии антрального и пилорического отделов желудка, диаметром 1- 2мм. Эрадикация H. pylori достигнута у большинства пациентов в группе (35 детей — 85,4%). Оставшимся 6 детям проведен повторный курс лечения в режиме квадротерапии, состоящей из Де-Нола, а-нормикса, рабепразола (Париет) в дозе 1 мг/кг в сутки, а также амоксициллина в дозе 50 мг/кг (сроком на 14 дней). Все дети были успешно излечены. Переносимость лечения почти во всех случаях была превосходной, за исключением двух детей, получавших фуразолидон (оба ребенка отмечали умеренную слабость и снижение аппетита). Тем не менее эти явления не помешали детям полностью завершить курс лечения. Практически у всех пациентов (100%) отмечалось почернение стула за счет образования сульфида висмута. Комплаенс был, таким образом, равен 100% в режиме терапии как первой, так и второй линии. Расчет показателя intention-to-treat для пациентов, получивших терапию первого ряда (при вероятности безошибочного прогноза 95%), продемонстрировал величину 35 /41 (75,4 - 96,4).
В связи с отсутствием детей — нарушителей протокола результаты теста per protocol analysis были идентичны.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Обобщая вышеизложенные данные, мы можем сделать предварительное заключение о высокой эффективности схемы лечения, включающей препарат рифаксимин, для лечения пациентов детского возраста в режиме первой линии терапии пилорического хеликобактериоза. Препарат сохранял эффективность и у пациентов, получавших повторный курс лечения.
Это первое исследование, посвященное изучению РМ при пилорическом хеликобактериозе у детей. Использованная нами комбинация препаратов, несомненно, обладает высоким синергизмом антибактериальной активности в отношении H. pylori in vivo и характеризуется отличной переносимостью. Этот аспект особенно важен в педиатрических исследованиях, изначально ограничивающих подходы к лечению детей необходимостью базировать проводимое лечение в первую очередь на его безопасности для пациента.
Ранее нами [12] была показана высокая эффективность комбинации солей висмута, нитрофу-рановых препаратов и амоксициллина в лечении H. pylori-инфекции у детей. К сожалению, переносимость данного варианта комбинации лекарственных препаратов была существенно хуже, нежели при замене в схеме лечения амоксициллина на РМ, продемонстрированной в данном исследовании. Схема с использованием РМ, предложенная нами в представленной работе, как мы уже указывали выше, обеспечивает высокий комплаенс, прекрасно
переносится и не демонстрирует ни токсических, ни аллергических реакций. На хорошую переносимость РМ-содержащих схем лечения H. pylori-инфекции указывали и наши зарубежные коллеги, также не отметившие каких-либо побочных явлений, связанных с применением РМ при лечении пилорического хеликобактериоза у взрослых [13].
Рекомендуемая нами продолжительность курса лечения РМ (10 дней) обусловлена рекомендациями Маастрихтского консенсуса III (2005) и «беспрецедентной безопасностью препарата» [14]. Комбинация РМ с субцитратом висмута и нитрофурановыми препаратами способна в течение 10 дней обеспечить адекватные показатели эрадикации H. pylori, предписанной Маастрихтским консенсусом III. На десятидневной продолжительности курса лечения настаивают и наши европейские коллеги [14].
Подводя итог вышеизложенному, мы считаем комбинацию рифаксимин + субцитрат висмута + нитрофурановые препараты хорошей альтернативой современным рутинным схемам лечения H. pylori-инфекции в режиме терапии первого ряда. Комбинация РМ с ра-бепразолом, амоксициллином и коллоидным субцитратом висмута может быть использована в перспективе в качестве терапии второго ряда после проведения широкомасштабных мультицентровых исследований.
Авторы выражают благодарность коллегам: профессору В. У. Сатаеву и главному детскому патологоанатому Министерства здравоохранения Республики Башкортостан И. Н. Огородниковой за неоценимую помощь в работе
Б >
а
So L £
О га
£ -V а
га е 2| а га ■&
Б
га
й
<и
т
S
X
S
<
ЛИТЕРАТУРА
1. Scarpignato C. Towards the ideal regimen for Helicobacter pylon eradication: the search continues // Dig. Liver. Dis. — 2004. — Vol.
36. — P. 243-247.
2. Щербаков П.Л., Корсунский А. А., Филин В. А. и др. Новые подходы к диагностике и лечению инфекции H. pylori у детей // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2001. — Т. 11, Прил. 13. — С. 116-118.
3. Nakayama Y., Graham D. Helicobacter pylori infection: diagnosis and treatment // Expert Rev. Anti-infect. Ther. — 2004. — Vol. 2 — P. 599-610.
4. Хомерики Н. М., Хомерики С. Г. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции // Consilium medicum. — 2005. — № 2 (прил.). — С. 22-25.
5. Holton J., Vaira D., Menegatti M. et al. The susceptibility of Helicobacter pylori to the rifamycin, rifaximin // J. Antimicrob. Chemother. — 1995. — Vol. 35. — P. 545-549.
6. Fujimura S., Kato S., Kawamura T. et al. In vitro activity of rifampicin against Helicobacter pylori isolated from children and adults // J. Anti-microb. Chemother. — 2002. — Vol. 49. — P. 541-543.
7. Venturini A. P. Pharmacokinetics of L/105, a new rifamycin, in rats and dogs, after oral administration // Chemotherapy. — 1983. — Vol. 29. — P. 1-3.
8. Scarpignato C., Pelosini I. Bismuth compounds for eradication of Helicobacter pylori: pharmacology and safety // Progr. Basic. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol. 11. — P. 87-126.
9. Scarpignato C. Pelosini I. Antisecretory drugs for eradication of Helicobacter pylori: antibacterial activity and synergism with antimicrobial agents // Progr. Basic. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol. 11. — P. 136-180.
10. QuesadaM., Sanfeliu I., Junqvera F. et al. Evaluation of Helicobacter pylori susceptibility to rifaximin // Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 27. — P. 393-396.
11. Pretolani S., Bonvicini F., Brocci E. et al. Effect of rifaximin, a new non-absorbed antibiotic, in the treatment of Helicobacter pylori infection // Acta Gastroenterol. Belg. — 1993. — Vol. 56. — P. 144A.
12. Nijevitch A. A., Shcherbakov P.L., Sataev V. U. et al. Helicobacter pylon eradication in childhood after failure of initial treatment: advantage of quadruple therapy with nifuratel to furazolidone // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — P. 881-887.
13. Dell'Anna A., Azzarone P., Ferrieri A. A randomized openly comparative study between rifaximin suspension versus rifaximin pills for the eradication of Helicobacter pylori // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 1999. — Vol. 3. — P. 105-110.
14. Gasbarrini A., Gasbarrini G., Pelosini I. et al. Eradication of Helicobacter pylori: are rifaximin-based regimens effective // Digestion. — 2006. — Vol. 73, Suppl. 1. — P. 129-135.
со
