CC BY
34
УДК 616.12-089-053.3-06:616-005.1-08-059
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕТОДОВ КОРРЕКЦИИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ
Николай Петрович ЛЕОНОВ, Александр Михайлович КАРАСЬКОВ, Олег Всеволодович СТРУНИН
Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. академика Е.Н. Мешалкина Минздрава России 630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15
Цель работы - сравнительное исследование методов коррекции геморрагического синдрома у новорожденных и детей раннего возраста при кардиохирургических операциях в результате проспективного исследования. Материал и методы. Отобрано 120 больных, которые методом «конвертов» рандомизированы на две равные группы: с применением цель-ориентированной терапии и с применением стандартной гемостатической терапии. Проведено статистическое сравнение клинических и лабораторных данных. Результаты и их обсуждение. Доказано, что применение цель-ориентированной терапии снижает тяжесть полиорганной недостаточности в 2 раза, объем общей кровопотери - на 34,5 % (на 10 мл/кг), частоту развития коагулопатии - на 21,6 %, частоту (на 20-30 %) и объемы (на 50-60 %) использования гемостатических препаратов и гемокомпонентов, уменьшает длительность послеоперационного периода на 30 % и 30-дневную смертность на 15 % по сравнению со стандартным протоколом гемостатической терапии. Примененный протокол цель-ориентированной терапии может быть рекомендован к клиническому использованию у кардиохирургических больных данной возрастной группы при кровотечениях.
Ключевые слова: кровотечения, геморрагический ориентированная терапия, тромбоэластография.
Кровотечение занимает 3 место среди причин смертности кардиохирургических больных. В кардиохирургии используется 30 % национального запаса компонентов крови. Важными факторами, определяющими интенсивность послеоперационной кровопотери, являются хирургическая техника, длительность искусственного кровообращения (ИК), возраст пациента, степень гипотермии, наличие выраженной застойной сердечной недостаточности до операции [28, 30]. Известно, что постперфузионный период у детей до 1 года жизни с врожденными пороками сердца (ВПС) сопровождается выраженными нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, которые определяют тяжесть развития геморрагических осложнений [4, 7]. Необоснованная трансфузия большого объема компонентов крови приводит к осложнениям (легочная и почечная недостаточность), а также к коагуло-патии разведения. Это доказано у детей при использовании эритромассы [23], а также большого объема свежезамороженной плазмы (СЗП) и тромбомассы [16].
синдром, новорожденные, дети раннего возраста, цель-
На сегодняшний день отсутствует единый подход к оценке состояния гемостаза у детей раннего возраста и особенно новорожденных с ВПС в периоперационном периоде. На данный момент существуют два алгоритма гемостатической терапии: «эмпирический», частично основанный на стандартном наборе гемостатических тестов (коагулограмма, агрегатограмма, содержание тромбоцитов, активированное время свертывания (АСТ)), и цель-ориентированная терапия, основой которой являются данные тромбоэласто-графии (ТЭГ). Многочисленные исследования использования ТЭГ для цель-ориентированной терапии во взрослой кардиохирургии показывают снижение стоимости лечения на 50 % за счет уменьшения применения гемокомпонентов, сокращения кровопотери, частоты реторакотомий [8, 21, 25]. Нами не найдены рандомизированные проспективные исследования по сравнению применения модифицированных трансфузионных алгоритмов, включающих данные тромбоэла-стографии у детей раннего возраста в кардиохирургии (до 1 года) с другими гемостатическими
Леонов Н.П. - аспирант, врач-анестезиолог-реаниматолог детского отделения реанимации и интенсивной терапии, е-mail: NikoLeonov@ya.ru Караськов А.М. - д.м.н., проф., академик РАН, директор
Струнин О.В. - д.м.н., врач-анестезиолог-реаниматолог, зав. детским отделением реанимации и интенсивной терапии
протоколами лечения. Имеются статьи, посвященные выявлению референтных пределов ТЭГ у пациентов разных возрастных групп, в том числе новорожденных [10, 12]. Встречаются данные, посвященные поиску предикторов крово-потери с использованием данных ТЭГ, у детей для исследования системы гемостаза при искусственно кровообращении (ИК) [20]. Существуют англоязычные рекомендации о возможности применения модифицированного протокола ге-мостатической терапии у детей с ВПС [9, 26]. А также имеется описание применения цель-ориентированной терапии в других областях медицины: в травматологии [1], при пересадке печени [27], в нейрохирургии [15] и гематологии [2]. Целью нашей работы является сравнение эффективности стандартной гемостатической терапии и цель-ориентированной терапии у новорожденных и детей раннего возраста с ВПС в результате проспективного рандомизированного исследования.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Настоящее проспективное исследование одобрено этическим комитетом Новосибирского НИИ патологии кровообращения (ННИИПК) и проведено в детском отделении анестезиологии и реаниматологии с декабря 2013 по декабрь 2015 г. Пациентами являлись новорожденные и дети раннего возраста с ВПС, которые проходили лечение в клинике института. Перед включением пациентов в исследование получено согласие родителей пациентов на участие в нем. Критериями включения были возраст до 1 года, масса от 2,5 до 8 кг, первичная оперативная коррекция, отсутствие шока и инотропной поддержки, отсутствие необходимости искусственной вентиляции легких (ИВЛ), отсутствие пневмонии и сепсиса, нормальные показатели биохимии крови - почечных (креатинин, мочевина) и печеночных проб (АлАТ, АсАТ), отсутствие анамнестических данных о гематологической патологии и факта применения гемостатических препаратов и антикоагулянтов в дооперационном периоде.
Был проведен расчет объема выборки. В среднем по данным Федеральной службы государственной статистики за период с 2000 по 2012 г. рождаемость составила 1 575 000 человек в год. Известно, что каждый 8 ребенок из 1000 рождается с ВПС, таким образом, количество детей с ВПС составило в среднем 12 600 человек в год. Учитывая опыт нашей клиники, примерно 50 % из них будут прооперированы в условиях искусственного кровообращения, т.е. примерно 6300 человек в год. При доверительной вероятности
90 % и доверительном интервале 5 % требуемый объем выборки составляет 265 человек.
Для установления доли новорожденных и детей раннего возраста (до 1 года) со значимым кровотечением, требующим интенсивной терапии после кардиохирургических операций с ИК, в 2011 г. проведено пилотное исследование 300 больных. Выявлено, что 48 % пациентов требуют дополнительной терапии гемостатиками и ге-мокомпонентами в первые сутки после операции из-за продолжающегося кровотечения и прогрес-сирования коагулопатии. В дальнейшем большой объем кровопотери и массивная гемостатическая терапия приводят к увеличению тяжести синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) и длительности ИВЛ [5]. Практической целью настоящего исследования является уменьшение количества таких пациентов до 20 %. Использована формула расчета выборки: п = [А + В]2 х [(р1 х х (1 - р1) + (р2 х (1 - р)))]/р - р2]2, где р1 = первая частота, в данном случае 0,48; р2 = вторая частота, в данном случае 0,2; А - коэффициент уровня значимости, в данном случае 5 % - 1,96; В - коэффициент мощности, в данном случае 90 % - 1,28. Расчеты показали, что в каждой группе должно быть 55 человек. Решено было включить в исследование 120 человек - по 60 в каждую группу. Для того чтобы группы были демографически сравнимы, каждую группу формировали из 30 новорожденных и 30 детей раннего возраста. В дальнейшем методом «конвертов» пациенты распределялись на две группы: основную (с цель-ориентированной гемостатической терапией) и контрольную (со стандартным протоколом лечения геморрагического синдрома). Родителям пациентов не предоставлялась информация о результатах проведенной рандомизации.
Анестезиологическое обеспечение операций выполнялось по единому принятому в клинике протоколу. Индукция осуществлялась фентани-лом или кетамином, после чего проводилась назо-трахеальная интубация. В дальнейшем использовалась комбинированная анестезия фентанилом, севораном, миоплегия поддерживалась пипе-курония бромидом. Аминокапроновая кислота (ЕАКК) вводилась на предперфузионном этапе в дозе 2 мл/кг, добавлялась в контур аппарата ИК 2 мл/кг, а также в дозе 2 мл/кг использовалась в постперфузионном периоде. В экстракорпоральном контуре использовались отмытые донорские эритроциты для поддержания необходимого уровня гемотокрита и гемоглобина. Объемная скорость перфузии составляла 2,5-3 л/(мин х м2). Гепаринизация осуществлялась до канюляции магистральных сосудов (3 мг/кг), а также гепарин вводился в контур ИК из расчета 50 мг/л.
В постперфузионном периоде проводилась нейтрализация гепарина из расчета 1:1,5. Адекватность гепаринизации и нейтрализации гепарина во время и после операции оценивалась по показаниям величины АСТ в соответствии с протоколом клиники. Всем пациентам проводилась процедура модифицированной ультрафильтрации [6].
Для исследования системы гемостаза были взяты пробы крови (объемом 3 мл в цитратную пробирку) на следующих этапах: 1-й этап - до оперативного вмешательства, 2-й этап - сразу после основного этапа операции (через 20 мин после введения протамина), 3-й этап - через 24 ч после операции. Проведено изучение плазменного (активированное парциальное тромбопла-стиновое время (АПТВ), протромбиновый тест с расчетом международного нормализованного отношения (МНО), тромбиновое время (ТВ), содержание фибриногена, АСТ) и тромбоцитарного гемостаза (содержание тромбоцитов, агрегацион-ная активность тромбоцитов при индукции АДФ и адреналином), систем естественных антикоагулянтов (активность антитромбина III) и протеина С) и фибринолиза (активность плазминогена, содержание D-димера и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК)). Эти стандартные лабораторные тесты выполнялись в специализированной лаборатории гемостаза ННИИПК с использованием стандартных методик.
На каждом этапе и у каждого больного одним исследователем выполнялась ТЭГ с каолином (использовались обычные кюветы и кюветы с гепариназой) на аппарате Haemoscope TEG 5000 (Haemonetics, США) в соответствии с рекомендациями производителя. Использовались стандартные методика и реактивы (Medtel, Австралия). В сравнительное исследование включены следующие показатели ТЭГ: интервал R (отражает время до начала образования фибрина), интервал K и угол а (отражают процесс взаимодействия тромбоцитов и фибриногена, а также процесс формирования фибрина), максимальная амплитуда (отражает максимальную прочность сгустка - показатель тромбоцитарной функции и прочности фибрина), коагуляционный индекс CI (вычисляемый параметр, объединяющий предшествующие четыре измерения), процент фибринолиза в течение 30 минут Ly30. Дополнительно при необходимости контроля тесты ТЭГ были выполнены повторно.
Гемотрансфузионная терапия назначалась только по согреванию до 35 °С при наличии интенсивного кровотечения. Интенсивным кровотечением считали наличие кровопотери от 1,5 мл/кг за 3-минутный период либо субъектив-
ное отсутствие сгустков в хирургической ране. При отсутствии кровотечения гемостатическую терапию не проводили. Нужно отметить, что с июня 2013 по июнь 2014 г. в связи с проведением карантинизации гемокомпонентов службой крови в России использование криопреципитата было временно ограничено. В это время вместо криопреципитата мы использовали СЗП. Все данные лабораторных тестов интерпретировались одним исследователем, непосредственно не связанным с проведением гемотрансфузионной терапии. Результаты сообщались лечащему анестезиологу, дежурным реаниматологу и хирургу в виде рекомендаций.
Таким образом, после основного этапа операции пациенты из контрольной группы при кровотечении получали СЗП 20 мл/кг. При интенсивном кровотечении использовался концентрат протромбинового комплекса - протромлекс 50-75 ЕД/кг. Также при наличии продолжающегося кровотечения и данных лабораторных гемо-статических тестов в постоперационном периоде в палате реанимации (ОРИТ) больные получали дополнительную дозу протамина 1-1,5 мг/кг (при АСТ более 15 % от нормы), СЗП (при удлинении МНО в 1,5 раза от нормы, содержании фибриногена менее 1 г/л, трансфузия продолжалась до практически полной остановки кровотечения, плановая доза 15-20 мл/кг), криопреципитат (при содержании фибриногена менее 1 г/л -0,5 дозы/кг), тромбомассу (при содержании тромбоцитов менее 50 х 109/л, 0,3-0,5 дозы/кг), дополнительные 2 мл/кг ЕАКК всегда при продолжающемся кровотечении эмпирически.
Пациентам из основной группы все гемоста-тики назначались только при наличии кровотечения и лабораторных показаний [1, 9, 11, 20, 24, 26, 27] согласно протоколу, представленному в табл. 1. Отмытые эритроциты назначались всем больным в постперфузионном периоде при снижении содержания гемоглобина менее 100 г/л, а также при острой необходимости увеличения газотранспортной емкости крови.
При проведении исследования учитывались: общая кровопотеря, наличие значимой кровопо-тери в первый час пребывания в ОРИТ (более 2,5 мл/кг/ч), объем и характер гемотрансфузион-ной и крововосполняющей терапии за 2 суток, длительность ИВЛ, срок пребывания в ОРИТ, частота реанимационных мероприятий за 7 суток после операции и 30-дневная смертность. Помимо этого оценивалось наличие коагулопатии на 2 сутки согласно диагностической шкале Japanese Association for Acute Medicine [14] и СПОН на 7 сутки согласно диагностической шкале PELOD [18].
Таблица 1
Протокол цель-ориентированной терапии в основной группе
Название препарата Показания
Протамин 1-1,5 мг/кг внутривенно Интервал R, полученный в кювете с гепариназой, в 2 раза и более меньше, чем интервал R в обычной кювете
СЗП в дозе 15-20 мл/кг внутривенно Удлинение интервала R в кювете с гепариназой > 10,5 мин; либо при отсутствии криопреципитата при наличии угла а < 40°, уровне фибриногена < 1 г/л (трансфузию СЗП продолжали до нормализации показателя R на уровень дооперационного)
Криопреципитат 0,5 дозы/кг внутривенно Уровень фибриногена < 1 г/л и угол а < 40°
Тромбоконцентрат 0,3-0,5 дозы/кг внутривенно Уровень тромбоцитов менее 50 х 109/л и максимальная амплитуда < 40 мм
Протромлекс 50-75 ЕД/кг внутривенно R > 15 мин, угол а > 40°, содержание фибриногена > 1 г/л
ЕАКК в дозе 2 мл/кг внутривенно Показатель Ly30 > 3 %
Согласно протоколу исследования составлена база данных в виде количественных и качественных признаков. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалось абсолютное число и относительная величина в процентах. Применялся анализ таблиц сопряженности, где оценивали значение статистики Пирсона х2 с поправкой Йейтса (при пявлений = 5-9 в одной из ячеек), достигнутый уровень значимости (р) и коэффициент ф - показатель силы связи. При пявлений < 5 использован точный критерий Фишера. Проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для описания полученных данных использованы медиана (Ме), 25 и 75 % процентили (Р25, Р75). Данные, имеющие нормальное распределение, были проанализированы с использованием ¿-критерия Стьюдента. Парное межгрупповое сравнение количественных показателей, имеющее асимметричное распределение, производилось с помощью и-критерия Манна-Уитни. Анализ выживаемости выполнялся путем построения таблиц дожития с графическим изображением кривых выживаемости по методу Каплана-Майера, для сравнения которых применялся логранговый критерий и обобщенный критерий Уилкоксона (критерий Гехана). Статистические гипотезы считались подтвержденными при уровне значимости р < 0,05.
Включено в исследование 138 пациентов -72 новорожденных и 66 детей раннего возраста. В процессе отбора были исключены 18 детей (12 новорожденных и 6 детей раннего возраста): у 11 был выявлен инфекционный синдром, у двоих - геморрагическая болезнь новорожденных, у четверых - выраженная тромбоцитопения при поступлении в клинику института, у одного пациента - тромбофилия (мутация гена протром-
бина G20210A). Нозологическая характеристика исследуемых следующая: транспозиция магистральных сосудов (п = 38); атрезия/критический стеноз легочной артерии (п = 10); синдром гипоплазии левых отделов сердца (п = 7); коаркта-ция (атрезия/гипоплазия дуги) аорты с дефектом межжелудочковой перегородки (п = 5); стеноз митрального клапана (п = 1); частичный аномальный дренаж легочных вен в верхнюю полую вену, ассоциированный с дефектом межпредсердной перегородки (п = 4); полная форма атриовентри-кулярного канала (п = 18); общий аортальный ствол (п = 1); тетрада Фалло (п = 6); дефект межжелудочковой перегородки, ассоциированный с дефектом межпредсердной перегородки, открытым артериальным протоком (п = 30).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты сбора и обработки демографических и клинических данных групп исследования представлены в табл. 2. Только показатели времени окклюзии аорты в группах (Ж = 0,96, р = 0,17 для основной группы; Ж = 0,96, р = 0,26 для контрольной группы) имели нормальное распределение. Остальные показатели в группах имели ненормальное распределение (р < 0,05).
Сравнение демографических и клинических данных показало, что основная и контрольные группы сопоставимы по полу, расе, массе тела, возрасту на момент исследования, времени ИК, времени окклюзии аорты, доле циркулятор-ных арестов, а также температурному режиму. Также группы сопоставимы по доле пациентов со значимым послеоперационным кровотечением в первый час в ОРИТ (кровопотеря более 2,5 мл/кг/ч). Исследуемые группы значимо различаются: по уровню общей кровопотери - в основной группе ее объем был меньше на 34,5 %
Таблица 2
Демографические и клинические данные пациентов
Показатель Основная группа, п = 60 Контрольная группа, п = 60 Статистический анализ
Пол: мужской/женский, п (%) / п (%) 32 (53,3) / 28 (46,7) 33 (55) / 27 (45) х2 = 0,03, р > 0,05; Ф = 0,02
Раса: монголоиды/европеоиды, п (%) / п (%) 42 (70) / 18 (30) 40 (66,7) / 20 (33,3) X2 = 0,15, р > 0,05; ф = 0,04
Масса тела на момент обследования, кг 4,9 (3,6; 6,2) 4,3 (3,3; 6,0) и = 608,5, р = 0,41
Возраст на момент исследования, мес. 4,0 (0,3; 7,0) 3,0 (0,3; 5,0) и = 601,5, р = 0,37
Время ИК, мин 103 (65; 141) 108 (81; 137) и = 612, р = 0,43
Время окклюзии аорты, мин 63 (30; 80) 60 (45; 71) г = -0,32, р = 0,75
Число пациентов с циркуляторным арестом, п (%) 5 (8,3) 7 (11,7) х2 = 0,09, р > 0,05; ф = 0,06 (УС)
Температурный режим ИК, °С 32 (27; 33) 31 (25; 33) и = 640,5, р = 0,63
Общая кровопотеря, мл/кг 19 (14; 28) 29 (21; 46) и = 356,5, р = 0,00
Число больных со значимой крово-потерей в первый час в ОРИТ, п (%) 22 (36,7) 25 (41,7) х2 = 0,32, р > 0,05; ф = 0,05
Число больных с коагулопатией (по JAAM 2 сут.), п (%) 10 (16,7) 23 (38,3) X2 = 7,1, р < 0,01; ф = 0,24
Оценка СПОН по PELOD (7 сутки) 11 (10; 21) 21 (12; 22) и = 371, р = 0,00
Число пациентов с реанимационными мероприятиями, п (%) * 7 (11,7) 22 (36,7) Х2(УС) = 8,91, р < 0,01; Ф = 0,3
ИВЛ, ч 55 (24; 98) 82(42; 128) и = 477,5, р = 0,03
Срок пребывания в ОРИТ, дней 7 (3; 8) 10 (8; 12) и = 380,5, р = 0,00
30-дневная смертность, п (%) 3 (5) 12 (20) ^ = 0,01, р < 0,05; Ф = 0,23
* Реанимационные мероприятия были определены как неотложная эндотрахеальная реинтубация, возникающие прикроватные хирургические процедуры или срочное хирургические вмешательства (реторакотомия, установка ЭКМО, СЛР, установка торакостомических трубок, начало ЗПТ).
(на 10 мл/кг меньше), по тяжести СПОН на 7 сутки после операции - в основной группе она была в 2 раза меньше, а также по частоте коагулопатии в раннем послеоперационном периоде, в основной группе она регистрировалась реже на 21,6 %. Важной, по-нашему мнению, находкой явилось значимое различие групп по частоте реанимационных мероприятий после операции (на 25 % меньше в основной группе), длительности ИВЛ (на 33 % меньше в основной группе), срокам пребывания в ОРИТ (на 30 % меньше в основной группе) и 30-дневной смертности (на 15 % меньше в основной группе).
Данные стандартных лабораторных тестов и ТЭГ, проведенных в основной и контрольной группах на этапах исследования, представлены в табл. 3 и 4. Только показатели количества тромбоцитов на третьем этапе исследования имели нормальное распределение - Ж = 0,95, р = 0,1 для контрольной группы и Ж = 0,97, р = 0,36 для основной группы. Все остальные данные в группах на этапах исследования имели ненормальное распределение (р < 0,05). На первом (до операции) и
втором (сразу после основного этапа операции) этапах значимых различий в показателях стандартных тестов гемостаза не выявлено. На третьем этапе обнаружены значимые различия между основной и контрольной группами в тестах внутреннего (АПТВ 0150 и = 450,5, р = 0,00) и внешнего (МНО - и = 270,5, р = 0,00) путей активации свертывания, уровне фибриногена (и = 462, р = 0,00), гемоглобина (и = 502,5, р = 0,01), количестве тромбоцитов (г = -2,3, р = 0,02), а также в величине АСТ (и = 1236, р = 0,00).
Все показатели ТЭГ имели ненормальное распределение на всех этапах исследования (р < 0,05). На первом и втором этапах значимых различий между группами в показаниях ТЭГ не было. На третьем этапе выявлены значимые различия между основной и контрольной группами по следующим показателям ТЭГ: интервал R (и = 658,5, р = 0,00), интервал К (и = 1183,5, р = 0,00), угол а (и = 1205, р = 0,00), максимальная амплитуда (и = 926, р = 0,00), коагуляцион-ный индекс С1 (и = 1093,5, р = 0,00), а также «индекс гепаринизации» И/А (и = 1308,5, р = 0,01).
о s
СП
Таблица 3
Показатели стандартных лабораторных тестов
Показатель I этап II этап III этап
Основная группа, /7 = 60 ' Контрольная группа, п = 60 Основная группа, /7 = 60 ' Контрольная группа, /7 = 60 Основная группа, /7 = 60 ' Контрольная группа, /7 = 60
АПТВ, с 46 (39; 55) 45 (41; 55) 50 (44; 66) 56 (45; 67) 41 (38; 47) * 46 (42; 53,5)
MHO 1,0 (0,9; 1,2) 1,0 (0,9; 1,2) 1,4 (1,2; 1,5) 1,5 (1,2; 1,6) 1,1 (1; 1,2) * 1,3 (1,2; 1,4)
ТВ, с 18 (17; 21) 18 (17; 21) 21 (19; 23) 21 (18; 23) 17,1 (16; 19,2) 18,2 (16,5; 21,3)
Содержание фибриногена, г/л 2 (1,4; 2,2) 2(1,6; 2,4) 1,2 (0,8; 1,6) 1 (0,7; 1,8) 2,9 (2,2; 3.3) * 2,1 (0,8; 2,8)
Активность плазминогена, % 61 (53; 72) 60 (54; 73) 55 (47; 69) 50 (42; 60) 51 (45; 65) 53 (42; 70)
Содержание D-димера, мкг/мл 0,4 (0,3; 0,9) 0,4 (0,3; 0,8) 0,5 (0,3; 0,9) 0,5 (0,3; 1,1) 0,5 (0,3; 0,94) 0,6 (0,4; 1,2)
Содержание РФМК, мг/100 мл 6,5 (4,5; 10) 7,0 (4; 11) 5,5 (4; 7,5) 6 (4,5; 9) 9(6,5; 13) 10 (6; 16)
Активность протеина С, % 48 (36; 62) 51 (40; 64) 55 (45; 72) 52 (43; 62) 58 (51; 70,3) 55 (45; 66)
Активность антитромбина III, % 69 (63; 84) 68 (57; 83) 63 (54; 80) 65 (50; 73) 70 (59; 85) 66 (46,4; 86)
Содержание тромбоцитов, х 109/л 329 (278; 387) 343 (250; 408) 148 (95; 170) 141 (78; 165) 147(119; 178) * 133 (73; 158)
ААТ при индукции АДФ, % 60 (43; 65) 55 (41; 72) 25 (6; 42) 20 (6; 38) 50 (37; 62) 46 (35; 56)
ААТ при индукции адреналином, % 53 (18; 66) 45 (12; 72) 9 (2; 15) 5 (2; 10) 18 (10; 35) 20 (10; 43)
Содержание гемоглобина, г/л 126(114; 140) 132 (117; 142) 149 (139; 158) 141 (128; 154) 148 (133; 154)* 135 (126; 143)
ACT, с 93 (87; 102) 94 (86; 105) 125 (111; 135) 125 (110; 138) 104 (96; 111)* 111 (103; 120)
Примечание. ААТ - агрегационная активность тромбоцитов: значимо при р < 0,05.
здесь и в табл. 4 * - отличие от величины соответствующего показателя контрольной группы статистически
Таблица 4
Показатели тромбоэластографии
Показатель I этап II этап III этап
Основная группа, /7 = 60 ' Контрольная группа, /7 = 60 Основная группа, /7 = 60 ' Контрольная группа, /7 = 60 Основная группа, /7 = 60 ' Контрольная группа, /7 = 60
R 6,5 (4,5; 8,0) 6,8 (5,3; 8,0) 11 (9; 15,6) 11,5 (9; 14,8) 7,5 (6; 8,8) * 10 (8,8; 11,2)
К 1,6 (1,2; 2,2) 1,8 (1,2; 2,2) 4,2 (3,5; 7,2) 4,4 (3,7; 6,9) 2,9 (2,4; 3,6) * 3,3 (3; 4)
Угол а 65 (57; 72) 64 (60; 72) 44 (38; 49) 41 (34,2; 50) 55 (46; 58,4) * 49,5 (38,8; 53)
Максимальная амплитуда 62 (60; 67) 62,6 (60; 66) 43 (38; 47) 43 (34,7; 47,4) 53,5 (49,7; 57,6) * 47,7 (44,6; 49,3)
CI -0,4 (-2,0; 1,7) -0,5 (-2; 1,2) -7,3 (-12,7; -5,2) -7,6 (-12; -5,8) -3,1 (-5,1;-1,8) * -5,2 (-7,5; -3,5)
Ly30 0,7 (0,1; 1,6) 0,6 (0,2; 1,5) 0 (0; 0) 0 (0; 0,3) 0,4 (0; 0,8) 0,5 (0; 1,3)
R/rh - - 1,1(1; 1,1) 1,1(1; 1,2) 1,1 (1; 1,2) * 1,2(1; 1,4)
о
-•J
Примечание. Шг11 - соотношение времени Я в обычной кювете к времени Я в кювете с гепариназой (г11), названное нами «индексом гепаринизации».
Таблица 5
Гемотрансфузионная терапия
Показатель Основная группа, п = 60 Контрольная группа, n = 60 Статистический анализ
Объем эритромассы в АИК, мл/кг 41,0 (31,3; 57,1) 42,5 (33,3; 55,0) и = 652, р = 0,73
Объем эритромассы после операции / число пациентов, мл/кг / п (%) 0,0 (0,0; 5,3) / 16 (26,7) 10,0 (5,6; 25,0) / 28 (46,7) и = 381, р = 0,00; X2 = 5,17, р < 0,05; ф = 0,21
Объем СЗП в АИК / число пациентов, мл/кг / п (%) 12,5 (5,6; 19,1) / 46 (76,7) 13,3 (6,1; 27,9) / 45 (75,0) и = 597,5, р = 0,35; X2 = 0,05, р > 0,05; ф = 0,02
Объем СЗП после операции / число пациентов, мл/кг / п (%) 11,8 (4,8; 15,6) / 45 (75,0) 21,1 (14,0; 35,0) / 56 (93,3) и = 328, р = 0,00; ^ = 0,01, р < 0,05; ф = 0,25
Объем тромбомассы после операции / число пациентов, мл/кг / п (%) 0,0 (0,0; 0,0) / 8 (13,3) 0,0 (0,0; 7,8) / 26 (43,3) и = 496, р = 0,04; X2 = 11,7, р < 0,01; ф = 0,33
Объем криопреципитата после операции / число пациентов, мл/кг / п (%) 0,0 (0,0; 0,0) (0; 0) / 13 (21,7) 0,0 (0,0; 23,5) / 26 (43,3) и = 496,5, р = 0,04; X2 = 6,4, р < 0,05; ф = 0,23
Число пациентов, у которых применялись концентраты факторов свертывания (протромплекс, новосевен), % 17 (28,3) 29 (48,3) X2 = 5,1, р < 0,05; ф = 0,21
Объем ЕАКК, мл/кг 5,2 (4,7; 5,9) 7,4 (6,0; 8,6) и = 279, р = 0,00
Соотношение доз гепарина и протамина 0,6 (0,5; 0,7) 0,4 (0,4; 0,7) и = 488,5, р = 0,03
Примечание. АИК - аппарат искусственного кровообращения.
Особенности гемотрансфузионной терапии в исследуемых группах представлены в табл. 5. Данные имели ненормальное распределение, поэтому применены методы непараметрической статистики для анализа различий между группами.
Группы не имели значимых различий в объемах и частоте использования отмытых эритроцитов и СЗП для первичного заполнения контура ИК во время кардиохирургических операций. Установлено, что после основного этапа операции частота использования в основной группе
1,00-,
I 0,95-
0 '
1
g 0,90ч
I 0,85-
I
f 0,80-
Й
0,75
Основная группа
р = 0,01266
Контрольная группа ш 111 ■■+.........+................+
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Время, дней
о завершенные случаи + цензурированные случаи
Рис. Кривые выживаемости пациентов основной и контрольной групп
отмытых эритроцитов и концентратов факторов свертывания была меньше на 20 %, СЗП - на 18,3 %, криопреципитата - на 21,6 %, тромбо-массы - на 30 %. Установлено, что в основной группе введение антифибринолитиков (ЕАКК) было меньше на 29,7 %, а протамина - на 33,3 % по сравнению с контрольной группой. Сравнение израсходованного объема гемокомпонентов после основного этапа операции в основной и контрольной группах показало, что в основной группе израсходовано меньше эритромассы (на 57 %), СЗП (на 53,3 %), тромбомассы (на 60,7 %) и криопреципитата (на 54,1 %).
Кривые выживаемости пациентов основной и контрольной групп, а также результаты их сравнения представлены на рисунке. Судьба пациентов отслеживалась до выписки из стационара. Доказано, что применение цель-ориентированной терапии увеличивает выживаемость пациентов на 15 % (р = 0,18 для логрангового критерия, р = 0,13 для обобщенного критерия Уилкоксона) по сравнению со стандартным протоколом гемо-статической терапии.
ОБСУЖДЕНИЕ
Не было различий между группами по показателям ТЭГ и стандартных тестов гемостаза на дооперационном этапе и сразу после операции. Показатели тестов гемостаза до операции укладываются в общепринятые нормы для новорож-
денных и детей до 1 года [3, 10, 12]. Выявленные по результатам стандартных тестов у части больных гипофункция тромбоцитов, небольшой дефицит контактных факторов активации, дефицит естественных антикоагулянтов, а также дефицит фибринолитического потенциала крови может быть обусловлен функциональной незрелостью, наличием порока сердца. Показатели гемостаза после операции соответствовали состоянию больных, перенесших обширную хирургическую травму, умеренную гипотермию, искусственное кровообращение и гемодилюцию и характеризовалось тромбоцитопенией со значительным угнетением тромбоцитарной активности, дефицитом внутреннего и внешнего механизма коагуляци-онного звена гемостаза, гипофибриногенемией, дефицитом естественных антикоагулянтов [4, 7].
В дальнейшем (через 24 ч) выявлены значимые различия между группами - в группе цель-ориентированной терапии отмечено большее уменьшение выраженности данных проявлений и возвращение их к дооперационным показателям, а в группе со стандартным протоколом гемоста-тической терапии отмечены более выраженные дефицит внутреннего и внешнего механизма коагуляции, сохранение более глубокой гипофи-бриногенемии, тромбоцитопении [19]. Многие исследования связывают такие изменения с тяжелым послеоперационным кровотечением [13, 22]. Также в группе со стандартным протоколом коррекции геморрагического синдрома был значимо ниже уровень гемоглобина, что свидетельствует о более обильном и длительном кровотечении в данной группе по сравнению с группой цель-ориентированной терапии. Ни на одном из этапов исследования в группах не был выявлен гиперфи-бринолиз. По-видимому, роль гиперфибринолиза в потенцировании послеоперационной кровоточивости у детей раннего возраста кардиохирур-гического профиля преувеличена [24, 29].
Через 24 ч после операции в группах отмечена значимо разная величина АСТ и «индекса ге-паринизации» - в группе со стандартным протоколом эти показатели были выше, и это несмотря на больший объем применения протамина в этой группе. Эти факты свидетельствуют о низкой эффективности применения протамина при стандартном протоколе гемостатической терапии: во-первых, часто анестезиолог не ждет, а временами не повторяет тест АСТ, а просто вводит дополнительную дозу протамина при кровотечении; во-вторых, в условиях гипофибриногенемии и тромбоцитопении АСТ может быть увеличено, а применение избыточной дозы протамина может приводить к значимым нарушением тромбоци-тарного звена гемостаза, ухудшая взаимодействие
тромбоцитарных рецепторов GPIb и фактора Виллебранда, тем самым приводя к увеличению кровоточивости. Необоснованное избыточное использование протамина также обсуждается многими исследователями [17]. Нужно отметить, что стандартная гемостатическая терапия, проводимая после основного этапа операции, основана в большей степени на опыте анестезиолога, так как контроль всех нужных показателей стандартных лабораторных тестов возможен лишь через 1,52 ч после взятия проб, объем которых может составлять от 2 до 4 мл крови. В операционной доступно лишь оперативно получить информацию о показателях АСТ и количестве тромбоцитов. Поэтому при возникновении кровотечения гемо-статическая терапия носит избыточный характер и зачастую не обоснована. В результате, несмотря на высокую частоту и объем гемостатической терапии при значимом кровотечении, коррекция его может быть малоэффективна и небезопасна для пациента [16, 23].
Применение протокола цель-ориентированной терапии, включающего показатели ТЭГ, позволяет получить полное документированное представление о состоянии системы гемостаза больного (первичные результаты в течение 1520 мин), используя всего 1 мл крови. Важным условием является наличие тромбоэластографа в непосредственной близости от больного и наличие знаний и опыта работы с тромбоэластогра-фом у лечащего врача. При помощи ТЭГ можно выявить любую типовую проблему гемостаза: избыточную гепаринизацию, дефицит факторов свертывания крови, фибриногена, недостаточность активности тромбоцитов, гиперфибрино-лиз. Гемостатики назначаются по строгим показаниям, а не эмпирически, как при стандартном протоколе. В результате объем и частота использования гемокомпонентов значительно меньше, а кровотечение и явления коагулопатии купируются быстрее, чем при использовании стандартного протокола гемостатической терапии. Таким образом, такая терапия эффективнее, что доказывают многочисленные исследования, выполненные у взрослых больных [8, 21, 25].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное нами исследование подтверждает эффективность цель-ориентированной ге-мостатической терапии при кровотечениях у новорожденных и детей раннего возраста после кардиохирургических операций в условиях ИК и может быть рекомендовано к применению у детей данной возрастной группы. Для его эффективного использования необходимо: нахождение
тромбоэластографа в непосредственной близости от больного (т.е. в палате ОРИТ непосредственно), а также умение его использовать сотрудниками ОРИТ; использование проб крови, стабилизированных цитратом натрия (1:9); постановка проб должна осуществляться в пределах не позднее 10-15 мин с момента забора крови; на пре-аналитическом этапе должна быть исключена контаминация гепарина из промывочных растворов. Необходимо применять гемостатическую терапию только после согревания больного при наличии интенсивного кровотечения со значимой кровопотерей и лабораторных показаний. При продолжающемся интенсивном кровотечении и нормальных показателях лабораторных тестов необходимо ставить вопрос о поиске хирургического источника кровотечения, а не использовать гемостатики.
ВЫВОДЫ
Применение цель-ориентированной терапии у новорожденных и детей раннего возраста снижает объем общей кровопотери на 34,5 % (на 10 мл/кг), тяжесть СПОН в 2 раза, частоту регистрации коагулопатии в раннем послеоперационном периоде на 21,6 %, длительность ИВЛ на 33 %, сроки пребывания в ОРИТ на 33,3 %, частоту реанимационных мероприятий после операции на 25 %, 30-дневную смертность на 15 % и увеличивает выживаемость пациентов (р = 0,18 для логрангового критерия, р = 0,13 для обобщенного критерия Уилкоксона) по сравнению со стандартным протоколом гемостатической терапии.
Применение цель-ориентированной терапии уменьшает частоту применения отмытых эритроцитов и концентратов факторов свертывания на 20 %, СЗП на 18,3 %, криопреципитата на 21,6 %, тромбомассы на 30 %, антифибринолитиков на 29,7 % и протамина на 33,3 %. Также значительно снижаются объемы используемых эритромас-сы (на 57 %), СЗП (на 53,3 %), тромбомассы (на 60,7 %) и криопреципитата (на 54,1 %) по сравнению со стандартным протоколом гемостатиче-ской терапии.
Описанный в исследовании протокол цель-ориентированной терапии может быть рекомендован к клиническому использованию у новорожденных и детей до 1 года при послеоперационных кровотечениях после операций на сердце.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Буланов А.Ю. Роль тробоэластографии в трансфузионной терапии посттравматической коа-гулопатии // Трансфузиология. 2011. 12. (4). 47-55.
2. Буланов А.Ю., Городецкий В.М. Тромбоэла-стографическая оценка системы гемостаза и эффективность ее коррекции перед оперативными вмешательствами у больных с заболеваниями системы крови // Гематология и трансфузиология. 2012. 57. (5). 36-42.
3. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М., 2005. 227 с.
4. КозарЕ.Ф., ПлющМ.Г., СамсоноваН.Н., Климович Л.Г. Состояние гемостаза у больных врожденными пороками сердца до и после хирургической коррекции // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. (6) 27-30.
5. Леонов Н.П., Караськов А.М., Струнин О.В. и др. Влияние кровопотери на степень тяжести полиорганной недостаточности у детей раннего возраста c врожденными пороками сердца, оперированных в условиях гипотермического искусственного кровообращения // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012. (5) 71-74
6. Фуражков Д.А., Свалов А.И., Захаров Е.В. и др. Методы ультрафильтрации как способ регуляции гидробаланса при коррекции транспозиции магистральных артерий у новорожденных детей // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2014. (3). 24-26.
7. Чарная А.В. Патогенез нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях: ав-тореф. дис. ... д-ра биол. наук. М., 2007.
8. Anderson L., Quasim I., Soutar R. et al. An audit of red cell and blood product use after the institution of thromboelastometry in a cardiac intensive care unit // Transfusion Med. 2006. 16. (1). 31-39.
9. Andropoulos B., Stayer S.A., Russell I.A. Anesthesia for congenital heart disease. Wiley-Blackwell, 2008. 512 p.
10. Chan K.L., Summerhayes R.G., Ignjatovic V et al. Reference values for kaolin-activated throm-boelastography in healthy children // Anesth. Analg. 2007. 105. 1610-1613.
11. Chapman M.P., Moore E.E., Ramos C.R. et al. Fibrinolysis greater than 3% is the critical value for initiation of antifibrinolytic therapy // J. Trauma Acute Care Surg. 2013. 75. (6). 961-967.
12. Edwards R.M., Naik-Mathuria B.J., Gay A.N. et al. Parameters of thromboelastography in healthy newborns // Am. J. Clin. Pathol. 2008. 130. 99-102.
13. Faraoni D., Willems A., Savan V et al. Plasma fibrinogen concentration is correlated with postoperative blood loss in children undergoing cardiac surgery // Eur. J. Anaesthesiol. 2014. 31. 317-326.
14. Gando S., Iba T., Eguchi Y. et al. A multicenter, prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients: comparing current criteria // Crit. Care Med. 2006. 34. (3). 625-631.
15. Goobie S.M., Soriano S.G., Zurakowski D. et al. Hemostatic changes in pediatric neurosurgical patients
as evaluated by thrombelastograph // Anesth. Analg. 2001. 93. 887-892.
16. Khan H., Belsher J., Yilmaz M. et al. Fresh-frozen plasma and platelet transfusions are associated with development of acute lung injury in critically ill medical patients // Chest. 2007. 131. (5). 1308-1314.
17. Khan N.U., Wayne C.K., Barker J., Strang T. The effects of protamine overdose on coagulation parameters as measured by the trombelastograph // Eur. J. Anaestesiol. 2010. 27. 624-627.
18. Leteurtre S., Martinot A., Duhamel A. et al. Development of a pediatric multiple organ dysfunction score: use of two strategies // Med. Decis. Making. 1999. 19. (4). 399-410.
19. Miller B.E., Guzzetta N.A., Tosone S.R., Levy J.H. Rapid evaluation of coagulopathies after cardiopulmonary bypass in children using modified thromboelastography // Anesth. Analg. 2000. 90. 13241330.
20. Moganasundram S., Hunt B.J., Sykes K. et al. The relationship among thromboelastography, hemo-static variables, and bleeding after cardiopulmonary bypass surgery in children // Anesth. Analg. 2010. 110. 995-1002.
21. Nuttall G.A., Oliver W.C., Santrach P.J. et al. Efficacy of a simple intraoperative transfusion algorithm for nonerythrocyte component utilization after cardiopulmonary bypass // Anesthesiology. 2001. 94. 773-778.
22. Orlov D., McCluskey S.A., Selby R. Platelet dysfunction as measured by a point-of-care monitor is an independent predictor of high blood loss in cardiac surgery // Anesth. Analg. 2014. 118. 257-263.
23. Ranucci M., Carlucci C. Duration of red blood cell storage and outcomes in pediatric cardiac surgery: an association found for pup prime blood // Crit. Care. 2009. 13. (6). ID R207.
24. Ranucci M., Simioni P. Point-of-care tests for severe hemorrhage. A manual for diagnosis and treatment. Springer Switzerland, 2016. 211 p.
25. Shore-Lesserson L., Manspeizer H.E., DePe-rio M. et al. Thromboelastography-guided transfusion algorithm reduces transfusions in complex cardiac surgery // Anesth. Analg. 1999. 88. 312-319.
26. Tirosh-Wagner T., Strauss T., Rubinshtein M. et al. Point of care testing in children undergoing cardiopulmonary bypass // Pediatr. Blood Cancer. 2011. 56. 794-798.
27. Wang S.C., Lin H.T., Chang K.Y. et al. Use of higher tromboelastogram transfusion values is not associated with greater blood loss in liver transplant surgery // Liver Transpl. 2010. 18. 1254-1258.
28. Williams G.D., Bratton S.L., Ramamoorthy C. Factors associated with blood loss and blood product transfusions: A multivariate analysis in children after open-heart surgery // Anesth. Analg. 1999. 89. 57-64.
29. Williams G.D., Bratton S.L., Nielsen N.J. et al. Fibrinolysis in pediatric patients undergoing cardiopulmonary bypass // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1998. 12. 633-638.
30. Wolf M., Maher K., Kanter K. et al. Early postoperative bleeding is independently associated with increase surgical mortality in infants after cardiopulmonary bypass // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2014.148. 631-636.
COMPARATIVE STUDY OF METHODS FOR CORRECTION OF HEMORRHAGIC SYNDROM IN NEWBORNS AND INFANTS AT THE CARDIAC SURGERY
Nikolai Petrovich LEONOV, Alexandr Mikhailovich KARASKOV, Oleg Vsevolodovich STRUNIN
Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology n.a. academician Ye. Meshalkin of Minzdrav of Russia
630055, Novosibirsk, Rechkunovskaya str., 15
Purpose of the study. Comparative study of methods for correction of hemorrhagic syndrome in newborns and infants was carried out at cardiac surgery as a result of a prospective study. Materials and methods. 120 patients were selected and randomized using the method of «envelopes» into two equal groups: using goal-oriented therapy and standard hemostatic therapy. Statistical comparisons of clinical and laboratory data were performed. Results and discussion. We have proved that the use of goal-oriented therapy twice reduces the severity of organ failure, reduces the severity of the hemorrhagic syndrome by 35 %, decreases the frequency of use (by 20-30 %) and volumes (by 50-60 %) of hemostatic drugs and blood products, shortens the duration of post-operative period by 30 % and increases the survival rate by 15 % as compared to the standard protocol of hemostatic therapy. The used protocol of the goal-oriented therapy can be recommended for clinical use in cardiac patients of this age group with bleeding.
Key words: bleeding, hemorrhagic syndrome, newborns, infants, goal-oriented therapy, thromboelastography.
Leonov N.P. - postgraduate student, anesthesiologist-intensivist of intensive care unit, e-mail: NikoLeonov@ya.ru
Karaskov A.M. - academician of RAS, doctor of medical sciences, professor, director
Strunin O.V. - doctor of medical sciences, anesthesiologist-intensivist, head of the intensive care unit
