CC BY
54БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ
© Коллектив авторов, 2011 УДК 616.89(045)
Для корреспонденции
Коган Борис Михайлович - доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории нейрохимии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России»
Адрес: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (495) 637-16-13 E-mail: center@serbsky.ru
Б.М. Коган, И.Н. Винникова, О.В. Гузенко, А.З. Дроздов, А.С. Дмитриев, Т.С. Филатова
Сравнительное исследование экскреции катехоламинов у больных с депрессивными проявлениями в рамках шизотипического и психогенных расстройств
#
A comparative study of the excretion of catecholamines in patients with depressive manifestations associated with schizotypal and psychogenic disorders
B.M. Kogan, I.N. Vinnikova, O.V. Guzenko, A.Z. Drozdov, A.S. Dmitriev, T.S. Filatova
A study was made of diurnal variations in urinary excretion of dioxyphenylalnine (D OPA), dopamine (DA), noradrenaline (NA), adrenaline (A), dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) in patients with asteno-depressive, hystero-depressive and anxiety-depressive syndromes in the context of schizotypal and psychogenic disorders. No significant discrepancies in the level of DOPA, A and DOPAC in the urine among patient groups were detected. A higher mean group diurnal excretion of DA and NA was revealed in patients with schizotypal disorder in comparison to similar indicators for patient group with psychogenic affective disorders. These variations may reflect pathogenetic differences in the progression of psychopathological processes. Key words: catecholamines, dopamine, noradrenaline, schizophrenia, affective disorders
ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии
им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России», Москва
The Serbsky State Research Centre of Social and Forensic Psychiatry, Moscow
Была изучена суточная экскреция диоксифенилаланина (ДОФА), дофамина (ДА), норадреналина (НА), адреналина (А), диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) у больных с астенодепрессивным, истеродепрессивным и тревожно-депрессивным синдромами в рамках шизотипического и психогенных расстройств. Не было обнаружено достоверных различий в уровнях ДОФА, А и ДОФУК в моче между группами пациентов. У больных с шизотипическим расстройством была выявлена достоверно более высокая среднегрупповая суточная экскреция ДА и НА по сравнению с аналогичными показателями группы больных с психогенными аффективными нарушениями. Указанные отличия могут отражать патогенетические различия протекания психопатологических процессов.
Ключевые слова: катехоламины, дофамин, норадреналин,
шизофрения, аффективные расстройства
В настоящее время считается твердо уставленным, что патогенез аффективных расстройств в значительной степени связан с нарушениями центральной моноаминовой нейромедиации [1, 6, 7, 13]. Наиболее вероятной исходной причиной проявления расстройств эмоционального фона является недостаточность (истощение меди-аторного пула) норадреналиновой и серотониновой медиаторных систем [1]. Это положение подтверждается рядом хорошо доказанных фактов. Среди прочих можно указать на установленные изменения моноаминового обмена и нарушения моноаминового синаптического аппарата при аффективных расстройствах. Кроме того, практически все типы антидепрессивных средств являются препаратами, усиливающими нейропередачу указанных типов [1, 7]. Считается, что недостаточность норадренергической медиации ведет к преимущест-
68
Российский психиатрический журнал № 4, 2011
#
Б.М. Коган, И.Н. Винникова, О.В. Гузенко и др.
венно астеническим депрессивным проявлениям, а серотониновая недостаточность более тесно связана с тревожными вариантами депрессий, хотя это несколько упрощенная модель наблюдающихся перестроек обмена моноаминов [1].
Вместе с тем не вызывает сомнений, что патогенез психотических шизофренических расстройств включает как одно их ключевых звеньев гиперактивность кортикомезолимбической дофаминовой системы головного мозга [3, 8, 10]. Все нейролептические препараты обладают свойством блокады D2-дофаминовых постсинаптических рецепторов, и степень выраженности антагонистических свойств отчасти коррелирует с антипсихотическими эффектами медикаментозных средств [3]. У больных шизофренией также наблюдаются закономерные изменения дофаминового обмена, связанные с изменением клинической картины болезни [5, 8, 11].
Дофамин и норадреналин, являясь медиаторами относительно независимых медиаторных систем головного мозга, в то же время составляют единый метаболический пул катехоламинов, причем дофамин является предшественником норадреналина, а последний - адреналина.
Изучение метаболизма катехоламинов в мозге осложняется наличием периферических катехола-миновых систем и трудностями выделения именно мозгоспецифических изменений. Тем не менее имеются закономерности, позволяющие в определенной степени оценивать уровень метаболизма медиаторов в мозговых системах по периферическим показателям [1, 4, 9].
В свете представленных фактов интересно рассмотреть различия экскреторных паттернов кате-холаминового обмена у больных со схожими нарушениями депрессивного спектра в рамках чисто аффективных расстройств и у больных с шизофреническим радикалом. Интерес представляют как теоретические вопросы участия катехоламинов в патогенезе шизофрении и аффективных расстройств, так и прикладные аспекты поиска биологических показателей, помогающих разграничить аффективные нарушения в рамках различных нозологических образований. До настоящего времени попыток целенаправленного клинико-биохимичес-кого исследования больных со схожими структурами депрессивных нарушений и верифицированными различиями по наличию или отсутствию шизофренического процесса не проводилось.
Целью настоящего исследования являлась проверка гипотезы о различном состоянии катехо-ламинового метаболизма у лиц с депрессивными расстройствами различного генеза, а также поиск возможных параклинических параметров, имеющих перспективу быть использованными для дифференциально-диагностических целей.
Материал и методы
В настоящей работе были обследованы 40 больных с астенодепрессивным, истеродепрессивным и тревожно-депрессивным синдромами, из которых у 17 пациентов данные клинические проявления наблюдались в рамках психогенных расстройств (по МКБ-10 рубрики F.41.2 «Смешанное тревожное и депрессивное расстройство» и F.43.2 «Расстройство приспособительных реакций») и у 23 пациентов - в рамках шизотипичес-кого расстройства (рубрика МКБ-10 F.21.3 «Псевдоневротическая шизофрения»). Больные находились в отделениях МКПБ № 1 им. Н.А. Алексеева. Нейрохимическое исследование проводилось при поступлении пациентов до назначения психофармакотерапии. В исследование не включали больных с психотической симптоматикой в рамках депрессий, со стойкими суицидальными тенденциями, с длительностью текущей фазы более 6 мес. Также исключались из исследования больные с выраженными признаками органической дисфункции головного мозга, эндокринной патологией, серьезными соматическими расстройствами, больные с наркоманиями и алкоголизмом.
Контрольную группу составили 19 практически психически и соматически здоровых лиц, примерно соответствующих по полу и возрасту обследованным больным. Исключали из обследования лиц, принимавших алкоголь менее чем за 3-е суток перед сбором мочи.
Определение содержания свободных форм норадреналина (НА), адреналина (А) и дофамина (ДА), предшественника катехоламинов диоксифенилаланина (ДОФА) и одного из основных метаболитов дофамина диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) в суточной моче проводили с помощью методик с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором [2].
Результаты и обсуждение
Полученные результаты можно интерпретировать двояко. Во-первых, у всех обследованных больных отмечается сильная тенденция к снижению уровня предшественника катехоламинов -ДОФА и еще более выраженное, достоверное уменьшение суточной экскреции НА - основного медиатора центральной норадреналиновой системы и медиатора симпатического отдела вегетативной нервной системы (см. табл. 1). Далеко не очевидно, что у больных с депрессиями будет проявляться подобное снижение, однако в ряде работ это уменьшение было однозначно документировано [1]. Можно предположить, что подобное синхронное изменение экскреции ДОФА и особенно НА связано с развитием относительного дефицита норадреналиновых медиаторов, что и отражается в
Российский психиатрический журнал № 4, 2011
69
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ
Таблица 1. Средний уровень содержания катехоламинов, ДОФА и ДОФУК в суточной моче у больных с шизоаффективными расстройствами, аффективными расстройствами и у представителей контрольной группы, мкг/сут
Показатель Шизофрения Невротические проявления Контрольная группа
ДОФА 26,7±9,7 27,3±8,9 42,3±10,1
Дофамин 162,6±17,9** 127,1±12,4++ 198,2±22,0
Норадреналин 26,0±2,3*, ++ 21,4±2,0++ 39,6±5,8
Адреналин 4,71 ±0,8 4,12±0,7 3,97±1,1
ДОФУК 554,0±75,8+ 499,4±80,3 405,9±42,7
* - р<0,05 по сравнению с группой невротических расстройств; ** - р<0,001 по сравнению с группой невротических расстройств; + - р<0,05 по сравнению с контрольной группой; ++ - р<0,001 по сравнению с контрольной группой.
Таблица 2. Коэффициенты корреляции между значениями экскреции катехоламинов, ДОФА и ДОФУК в группе лиц с невротическими расстройствами
Показатель А НА ДА ДОФУК ДОФА
А 1,00
НА 0,27 1,00
ДА 0,27 0,17 1,00
ДОФУК 0,24 0,53 (р=0,028) 0,51 (р=0,037) 1,00
ДОФА 0,53 (р=0,03) 0,62 (р=0,008) -0,02 0,37 1,00
Здесь и в табл. 3 расшифровку сокращений см. в тексте.
#
проявлении депрессивного статуса у данной категории пациентов.
Во-вторых, нам удалось зафиксировать достоверные различия в средних показателях экскреции катехоламинов между двумя группами больных с депрессиями. Если содержания в суточной моче предшественника катехоламинов (ДОФА), адреналина, одного из основных метаболитов дофамина (ДОФУК) практически не различались, то уровни самого дофамина и норадреналина были существенно выше в группе больных с шизофреническими проявлениями (см. табл. 1). В настоящее время хорошо известно об изменениях в метаболизме дофамина при шизофрении, причем особое внимание уделяется основному метаболиту дофамина -гомованилиновой кислоте (ГВК). Нередко уровень этого метаболита в крови у больных шизофренией повышен, что может указывать на увеличение активности мозговых дофаминовых систем, причем в ряде случаев наблюдаются определенные корреляционные связи между уровнем ГВК и выраженностью негативных симптомов или степенью когнитивных нарушений [5, 11, 12]. Менее однозначные результаты получены при изучении уровня данного метаболита ДА в моче, однако и данном случае могут наблюдаться закономерные изменения экскреции на фоне отмены терапии нейролептиками, коррелирующие с клиническим статусом больных [11].
ДОФУК является вторым по значимости метаболитом дофамина, и его экскреция при шизофрении изучалась значительно меньше. В настоящей работе показано, что имеется существенная тенденция
к превышению уровня ДОФУК в группе больных шизофренией относительно группы с психогенными расстройствами, однако она не достигает достоверных значений. Вместе с тем наблюдается достоверное увеличение средней экскреции ДОФУК именно у больных шизофренией относительно контрольных показателей (см. табл. 1). Исходя из данных о сочетанном увеличении и дофамина, и ДОФУК можно утверждать, что наличие шизофренического процесса отражается на экскреции дофамина и ДОФУК. Вероятно, наблюдаемые нами феномены могут объясняться гиперактивностью центральных дофаминовых систем у больных шизофренией.
Подтверждают аномальность дофаминового обмена у больных шизофренией данные по корреляционным соотношениям между показателями экскреции. В частности, если у больных с депрессивными синдромами невротического уровня наблюдается вполне естественная сильная положительная связь между уровнями дофамина и ДОФУК в моче (табл. 2), то в группе больных шизофренией эта корреляция имеет даже отрицательный характер (табл. 3). ДОФУК является одним из основных метаболитов дофамина, и в нормальных условиях значения экскреции должны в той или иной степени соответствовать друг другу, чего не наблюдается в случае больных шизофренией.
Таким образом, в настоящей работе показано, что различия в метаболизме катехоламинов между группами больных с депрессивными синдромами в рамках шизотипического расстройства и аффективных нарушений психогенного уровня существуют и что они могут отражать патогенетические
70
Российский психиатрический журнал № 4, 2011
#
Б.М. Коган, И.Н. Винникова, О.В. Гузенко и др.
Таблица 3. Коэффициенты корреляции между значениями экскреции катехоламинов, ДОФА и ДОФУК в группе лиц с шизофренией
Показатель А НА ДА ДОФУК ДОФА
А 1,00
НА 0,58 (p=0,004) 1,00
ДА -0,001 0,17 1,00
ДОФУК 0,04 0,28 -0,21 1,00
ДОФА 0,34 0,15 0,30 0,02 1,00
различия протекания психопатологических процессов. Следует продолжить работу для поиска более надежных маркеров наличия шизофренического радикала (например, желательно изучить в рамках дизайна настоящего исследования экскрецию ГВК
и других метаболитов дофамина), однако даже из представленных данных очевидно, что в сложных клинических случаях особое внимание должно уделяться больным с высокими величинами экскреции и дофамина, и ДОФУК.
Сведения об авторах
ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России» (Москва):
Коган Борис Михайлович - доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории нейрохимии E-mail: center@serbsky.ru
Винникова Ирина Николаевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения по разработке принципов лечения в судебной психиатрии E-mail: irvina1@yandex.ru
Гузенко Оксана Владимировна - младший научный сотрудник отделения по разработке принципов лечения в судебной психиатрии E-mail: irvina1@yandex.ru
Дроздов Александр Зосимович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий клинико-биохими-ческой лабораторией E-mail: alex00582@yandex.ru
Филатова Татьяна Сергеевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории нейрохимии
Телефон: (495) 637-15-06
Дмитриев Андрей Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением по разработке принципов лечения в судебной психиатрии E-mail: info@serbsky.ru
Литература
1. Дмитриева Т.Б., Дроздов А.З., Коган Б.М. Клиническая ней-рохимия в психиатрии. - М., 1998.
2. Коган Б.М, Дроздов А.З., Маньковская И.В., Филатова Т.С. Определение свободных и конъюгированных форм катехоламинов, 3,4-диоксифенилаланина, 3,4-диоксифенилук-сусной кислоты в моче и плазме крови с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии // Клин. лаб. диагностика. - 1995. - № 3. - С. 25-28.
3. Раевский К.С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга // Психиатрия и психофармакотер. - 2000. - № 5. - С. 132-134.
4. Чехонин В.П., Баклаушев В.П., Коган Б.М. и др. Катехоламины и их метаболиты в мозге и моче у крыс с эксперименталь-
Российский психиатрический журнал № 4, 2011
ным паркинсонизмом // Бюл. экспер. биол. - 2000. - Т. 130, № 8. - С. 223-227.
5. Beuger M, van Kämmen D.P., Kelley M.E. et al. Dopamine turnover in schizophrenia before and after haloperidol withdrawal. CSF, plasma, and urine studies // Neuropsychopharmacology.
- 1996. - Vol. 5, N 1. - P. 75-86.
6. Caldecott-Hazard S., Morgan D.G., DeLeon-Jones F. et al. Clinical and biochemical aspects of depressive disorders: II. Transmitter/receptor theories // Synapse. - 1991. - Vol. 9, N 4. - P. 251-301.
7. Chopra K., Kumar B., Kuhad A. Pathobiological targets of depression // Expert Opin. Ther. Targets. - 2011. - Vol. 15, N 4. - P. 379-400.
71
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ
8. Davis K.L., Kahn R.S., Ko G, Davidson M. Dopamine in 11. Maas J.W., Contreras S.A., Miller A.L. et al. Studies of schizophrenia: a review and reconceptualization // catecholamine metabolism in sch izophrenia/psycho-Am. J. Psychiatry. - 1991. - Vol. 148, N 11. - P. 1474-1486. sis-I // Neuropsychopharmacology. - 1993. - Vol. 8, N 2. -
9. Eisenhofer G, Kopin I.J., Goldstein D.S. Catecholamine P. 97-109.
Metabolism: A Contemporary View with Implications for 12. Morimoto K., Miyatake R., Nakamura M. et al. Delusional
Physiology and Medicine // Pharmacol. Rev. - 2004. - Vol. 56. - disorder: molecular genetic evidence for dopamine psychosis //
P. 331-349. Neuropsychopharmacology. - 2002. - Vol. 26, N 6. -
10. Kegeles L.S., Abi-Dargham A, Frankle W.G. et al. Increased P. 794-801.
synaptic dopamine function in associative regions of the 13. van Praag H.M., Asnis G.M., Kahn R.S. et al. Monoamines
striatum in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. - 2010. - and abnormal behaviour. A multi-aminergic perspective //
Vol. 67, N 3. - P. 231-239. Br. J. Psychiatry. - 1990. - Vol. 157. - P. 723-734.
#
72 Российский психиатрический журнал № 4, 2011
