Сравнительное экспериментальное изучение психотропных свойств новых производных глютаминовой кислоты - соединений РГПУ-135 и ргпу-202 Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615:547.466.6

БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН

2-2007

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНЫХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛЮТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ - СОЕДИНЕНИЙ РГПУ-135 И РГПУ-202

В. В. Епишина, О. В. Меркушенкова

Кафедра фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей ВолГМУ

Общемедицинская значимость проблемы поиска новых веществ с психотропной активностью определяется как большим спектром побочных эффектов у имеющихся психотропных лекарственных средств (действуют неизбирательно, вызывают зависимость и т. д.) [4], так и широкой распространенностью психических и неврозопо-добных расстройств в общей популяции, тенденцией к их затяжному течению и хронификации, их способностью провоцировать соматическую патологию [1, 3].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить психотропные свойства новых производных глютаминовой кислоты - соединений РГПУ-135 и РГПУ-202.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на 48 крысах-самцах линии Вистар, массой 160-180 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и пище, при естественном световом режиме. Для изучения психотропной активности соединений были использованы стандартные психофармакологические тесты: "открытое поле" (ОП) [6], "приподнятый крестообразный лабиринт" (ПКЛ) [6], методика "условная реакция пассивного избегания" (УРПИ) [5, 6], "тест экстраполяционного избавления" (ТЭИ) [2].

Соединения вводились животным в эквимо-лярной концентрации в дозах, составляющих 1/10 от молекулярной массы: РГПУ-135 - 25,95 мг/кг, РГПУ-202 - 27,35 мг/кг. Поскольку исследуемые вещества обладают неполной водной растворимостью, с целью создания равномерной взвеси их разводили в 5 %-м растворе лецитина. Растворы соединений приготовлялись ex tempore (непосредственно перед употреблением). Контрольные животные получали аналогичный раствор лецитина в эквивалентном объеме. Введение соединений и раствора лецитина контрольным животным проводилось однократно перорально за 45 минут до выполнения поведенческих тестов.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием U-кри-терия Манна-Уитни, рангового однофакторного

анализа Крускала-Уоллиса, критерия Дана для

2

множественных сравнений, критерия % .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В тесте "открытое поле" (рис. 1, 2) РГПУ-135 статистически значимо увеличивает двигательную активность, число актов груминга, статистически недостоверно повышает ориентировочно-исследовательскую активность, а также уменьшает число заходов животных в центральную зону ОП. При этом у животных, получавших РГПУ-135, превалировал кратковременный груминг (3-5 с), отражающий степень эмоционального напряжения. Совокупность эффектов, проявляемых соединением РГПУ-135 в ОП, указывает на наличие у него психостимулирующего действия с преимущественно локомоторным компонентом.

РГПУ-202 достоверно снижает двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, увеличивает число актов продолжительного грумин-га (>15 с), трактуемого как поведение комфорта, что может свидетельствовать о наличии у него седа-тивного действия. Кроме того, на фоне общего выраженного снижения двигательной активности РГПУ-202 достоверно снижало число заходов в центр ОП животных, что, однако, не позволяет исключать наличие у него анксиолитических свойств.

В тесте ПКЛ (рис. 3) РГПУ-135 достоверно повышает у животных количество выходов в открытые рукава, не оказывая при этом статистически значимого влияния на продолжительность пребывания в них, что подтверждает наличие у данного соединения способности стимулировать двигательную активность, выявленную в тесте ОП. Соединение РГПУ-202 в ПКЛ достоверно увеличивало у животных как количество посещений открытых рукавов, так и время, проведенное в них, что говорит о наличии у него анксиолитического эффекта.

Соединение РГПУ-135 не оказывало статистически значимого влияния на показатели тестов УРПИ и ТЭИ, что дает возможность предполагать отсутствие влияния на когнитивную и мнестическую функцию у данного соединения. Соединение РГПУ-202 по сравнению с показателями контрольной группы животных увеличивало латентный период первого захода в темный отсек в тесте УРПИ (табл. 1) и снижало количество заходов в него на этапах воспроизведения навыка (через 7 и 14 суток после обучения), при этом на 14-е сутки изменения были статистически достоверны. Данные факты указывают на способность РГПУ-202 улучшать мне-стическую функцию у животных, т. е. оказывать ноотропное действие.

2-2007

БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН

контроль РГПУ 135 РГПУ 202

о о

ш >х X X

У (б

X о

5

о ас ч 1Г

в> 5

о X о. с я

16 X

2 к

0)

£ К

X

&

о.

ф

о

5

25

20

15

10

контроль РГПУ 135 РГПУ 202

а б

Рис. 1. Влияние соединений на локомоторное и исследовательское поведение животных в тесте ОП:

а - двигательная активность животных; б - суммарная ориентировочно-исследовательская активность животных; * - р<0,05 - данные достоверны по отношению к показателю контрольной группы животных (непараметрический (/критерий Манна-Уитни)

5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

контроль РГПУ 135 РГПУ 202

0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0

Нж * *«

пж пж пж пж пж пж пж пж пж

:««г

контроль РГПУ 135 РГПУ 202

Рис. 2. Влияние соединений на эмоциогенные компоненты поведенческой активности в тесте ОП:

а - груминг; б - количество выходов в центр "открытого поля"; * - р<0,05 - данные достоверны по отношению к показателю контрольной группы животных ( непараметрический (-критерий Манна-Уитни).

3

у

О с о

5

контроль РГПУ 135 РГПУ 202

контроль РГПУ 135 РГПУ 202

Рис. 3. Влияние соединений на поведение животных в тесте ПКЛ:

- количество выходов животных в открытые рукава; б - время проводимое животными в открытых рукавах; * - р<0,05 - данные достоверны по отношению к показателю контрольной группы животных (непараметрический (-критерий Манна-Уитни)

5

0

*

*

а

а

а

БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН 2-2007 I

Таблица 1

Влияние соединений на обучаемость, способность к сохранению н воспроизведению памятного следа у животных в тесте УРПИ

Значения показателей, M±m

Группы (N=7) Этап обучения рефлексу избегания Этапы воспроизведения рефлекса избегания после обучения

24 ч 7 сут. 14 сут.

ЛП КЗ ЛП КЗ n/N, % ЛП КЗ n/N, % ЛП КЗ n/N, %

Контроль 23± 5,73 1,16± 0,16 178± 0 0,16± 0,16 1/7 (14,3 %) 166± 14,0 0,16± 0,16 1 (14,3%) 123,33± 15,84 0,66± 0,42 2 (28,6%)

РГПУ-135 14,16± 2,00 1,5± 0,22 150,16± 16,37 1± 0,63 2 (28,6 %) 147,83± 18,34 0,83± 0,54 2 (28,6 %) 95,83± 17,67 1,5± 0,67 3 (42,9%)

РГПУ-202 23± 6,81 1,33± 0,21 168,4± 19,2 0,16± 0,16 1 (14,3 %) 180± 0 0 0 (0 %) 173,66± 16,33* 0,16± 0,16* 1 (14,3 %)*

Примечание. ЛП - латентный период первого захода в темный отсек (с); КЗ - количество заходов в темный отсек; n/N -количество животных в группе, посетивших темный отсек (n) из обшего числа (N); % - процент животных в группе, посетивших темный отсек; * - p<0,05; ** - p<0,01 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (ранговый одно-факторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений, критерий /2).

В ТЭИ (табл. 2) наличие ноотропной активности у соединения РГПУ-202 не подтвердилось, поскольку достоверного влияния на показатели теста выявлено не было. В связи с этим влияние соединения РГПУ-202 на память и когнитивные процессы требует дальнейшего изучения.

Таблица 2

Влияние соединений на мнестическую функцию у животных в ТЭИ

Группа (n 7) Показатели, M±m

ЛП подныривания

Обучение навыку избавления Воспроизведение навыка избавления через 24 ч д%

Контроль 21,5±4,29 8,25±1,48 61,62

РГПУ-135 33,5±6,4 7,5±1,62 66,28

РГПУ-202 33±8,68 10±1,31 53,48

Примечание. ЛП - латентный период поднырива-ния, с; Д % - процент изменения латентного периода подны-ривания на этапе воспроизведения навыка по отношению к латентному периоду подныривания на этапе обучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам проведенных психофармакологических тестов выявлено наличие психотропной активности у соединений РГПУ-135 и РГПУ-202.

При этом установлено, что соединение РГПУ-135 оказывает психоактивирующее действие с преимущественно локомоторным компонентом, а соединение РГПУ-202 проявляет анксиоседативный и ноотропный эффекты, что указывает на перспективность дальнейшего углубленного изучения их психотропных свойств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Александровский Ю. А. Психические расстройства в общемедицинской практике и их лечение. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 238 с.

2. Бондаренко Н. А., Плескачева М. Г., Бондарен-ко Ник. А. // Териофауна России и сопредельных территорий (VII съезд Териологического общества): мат-лы Междунар. совещания 6-7 февраля 2003 г., Москва. - М., 2003. - С. 51-60.

3. Джекобсон Дж. Л., Джекобсон Алан М. Секреты психиатрии: пер. с англ. / Под общ. ред. акад. РАМН П. И. Сидорова. - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 576 с.

4. Джордж Арана, Джеральд Розенбаум. Фармакотерапия психических расстройств: пер. с англ. Ю. Бородиной, Е. Гальцева, М. Якубы / Под. ред. С. Кабанова. - М.: БИНОМ, 2004. - 416 с.

5. Калюжный А. Л., Литвинова С. В., Шульговский В. В. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2005. - Т. 139, № 1. - С. 15-19.

6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р. У. Хабриева. -2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.