CC BY
12|1СсИа'Д|?[ССТЙЯ| <g> Check for updates I
Сравнительная оценка влияния агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа семаглутида и ингибитора натрий зависимого ко-траспортера глюкозы эмпаглифлозина на диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией, ожирением и сахарным диабетом 2 типа
*Азимова М.Р., Жернакова Ю.В., Саидова М.А., Чазова И.Е.
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова» Минздрава России, ул. 3-я Черепковская, д. 15а, г. Москва 121552, Российская Федерация
Аннотация
Цель исследования: провести сравнительный анализ влияния 24 недельной терапии агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) семаглутидом и ингибитором натрий зависимого переносчика глюкозы 2-го типа (иНГЛТ) эмпаглифлозином на структурно-функциональные состояния левых отделов сердца и выраженность эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ) у пациентов с АГ, ожирением и СД 2 типа.
Материалы и методы: в исследование последовательно был включен 91 пациент (40,7% женщин и 59,3% мужчин) в возрасте от 44-65 лет с СД 2 типа (уровень гликированного гемоглобина > 6,5%) и ожирением (окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин). Все пациенты получали стандартную антигипертензивную и гиполипидемическую терапию, кроме того, все пациенты находились на монотерапии метформином в дозе 1000-2000 мг/сут (за время наблюдения терапия не менялась). Всем пациентам проводились антропометрические измерения, для оценки структурно-функциональных параметров ЛЖ проводилась ЭхоКГ методом трансмитральной и тканевой миокардиальной допплерографии с определением толщины ЭЖТ. После предварительного обследования все пациенты были рандомизированы на две группы: 1-ой группе была назначена терапия семаглутидом с начальной дозой 0,25 мг и постепенной титрацией каждые 4 недели до 1,0 мг, 2-ой группе был назначен эмпаглифлозин в дозе 10 или 25 мг. Через 24 недели всем пациентам повторно проведено обследование. Результаты: лечение семаглутидом и эмпаглифлозином улучшало структурно-функциональное состояние левых отделов сердца — снижало массу миокарда ЛЖ, индекс массы миокарда Лж, индекс объема ЛП, улучшало большинство показателей диастолической функции ЛЖ (соотношение Е/А, диастолического наполнения ЛЖ, скоростных показателей движения фиброзного кольца от латеральной и митральной стенок ЛЖ) у пациентов с АГ, ожирением и СД 2 типа. Кроме того, в группе семаглутида выявлено выраженное уменьшение толщины ЭЖТ в систолу с 0,76 см [0,56; 0,8] до 0,71 см [0,5; 0,74] (р<0,001), чего не наблюдалось в группе эмпаглифлозина. По-видимому, положительное влияние семаглутида и эмпаглифлозина на состояние левых отделов сердца достигается разными механизмами. В 1-й группе за счет уменьшения ИММЛЖ, толщины ЭЖТ, во 2-й за счет снижения преднагрузки на ЛЖ и уменьшения давления наполнения ЛЖ, что приводит к улучшению процессов релаксации.
Заключение: у лиц с СД 2 типа и ССЗ или высоким риском их развития необходимо назначение современных классов сахароснижающих препаратов с учетом их влияния на сердечно-сосудистый прогноз, а в некоторых случаях рассмотрения необходимости комбинации этих препаратов. Ключевые слова: сахарный диабет, артериальная гипертония, диастолическая дисфункция, ожирение, аГПП-1, иНГЛТ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствииконфликта интересов. Статья поступила в редакцию / The article received: 30.03.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 30.05.2022
Для цитирования: Азимова М.Р., Жернакова Ю.В., Саидова М.А., Чазова И.Е. Сравнительная оценка влияния агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа семаглутида и ингибитора натрий зависимого ко-траспортера глюкозы эмпаглифлозина на диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией, ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Системные гипертензии. 2022;19(1):39-48. https://doi.org/10.38109/2075-082X-2022-1-39-48
Информация об авторах:
*Автор, ответственный за переписку: Азимова Марина Ризвановна, аспирант отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. Академика Е.И. Чазова» Минздрава России; ул. 3-я Черепковская, д. 15а, г. Москва 121552, Российская Федерация; ешэИ: azimovamak@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7092-8689 Жернакова Юлия Валерьевна, https://orcid.org/ученый секретарь Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. Академика Е.И. Чазова» Минздрава России; ул. 3-я Черепковская, д. 15а, г. Москва 121552, Российская Федерация; тел.: +7(495) 414-63-00; еmail: juli001@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7895-9068
Саидова Марина Абдулатиповна, д-р мед. наук, проф., рук. отдела ультразвуковых методов диагностики Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. Академика Е.И. Чазова» Минздрава России; ул. 3-я Черепковская, д. 15а, г. Москва 121552, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0002-3233-1862
Чазова Ирина Евгеньевна, д-р мед. наук, проф., акад. РАН, рук. отдела гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. Академика Е.И. Чазова» Минздрава России; ул. 3-я Черепковская, д. 15а, г. Москва 121552, Российская Федерация; тел.: +7(495)415-52-05; еmail: c34h@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-9822-4357
Information about the authors:
Corresponding author: Marina R. Azimova, Postgraduate Student, Department of Hypertension, A.L. Myasnikov Research Institute of Cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Center Of Cardiology; 3rd Cherepkovskaya street, 15a, Moscow 121552, Russian Federation; email: azimovamak@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7092-8689
Yuliya V. Zhernakova, Prof., Dr. of Sci. (Med.), Scientific Secretary of the Institute of Clinical Cardiology named after A.L. Myasnikov, National Medical Research Center of Cardiology, 3rd Cherepkovskaya street, 15a, Moscow 121552, Russian Federation, Phone: +7(495) 495-414-63-00, Email: juli001@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-7895-9068
Marina A. Saidova, Prof., Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of Ultrasound Diagnostic Methods, A.L. Myasnikov Research Institute of Cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Center Of Cardiology; 3rd Cherepkovskaya street, 15a, Moscow 121552, Russian Federation; https://orcid.org/0000-0002-3233-1862
Irina E. Chazova (chairman), Prof., Dr. of Sci. (Med.), Academician of RAS, Deputy General Director for Scientific and Expert Work, Head of Hypertension Department, A.L. Myasnikov Research Institute of Cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Center Of Cardiology, Phone: +7(495) 415-52-05, email: c34h@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-1576-4877
© Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ) 2022, rsh@gipertonik.ru
Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией СС БУ-ЫС-БД 4.0 («ДппЬи^оп-МопСоттегаа^агеДПке» / «Атрибуция-Некоммерчески-СохранениеУсловий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: https://creativecommons.Org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.ru
|lcCMTVflM«iiSAi4n| <8> Chacfc far update»
Comparative evaluation new glucagon-like peptide
1 receptor agonist semaglutide and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors empagliflozin on left ventricular diastolic function in patients with arterial
hypertension, obesity and type 2 diabetes mellitus
*Marina R. Azimova, Yuliya V. Zhernakova, Marina A. Saidova, Irina E. Chazova
E.I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology, 3rd Cherepkovskaya str., 15a, Moscow 121552, Russian Federation Abstract
The aim of this study is conducting a comparative analysis of the effect of 24 weeks of therapy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (aGLP-1) semaglutide and a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2) empaglifosin on the left heart chambers and the severity of epicardial adipose tissue (EAT) in patient with arterial hypertension obesity and diabetes mellitus (DM).
Materials and methods: 91 patients (40.7% women and 59.3% men) aged 44-65 years with type 2 DM (glycated hemoglobin level over 6.5%) and obesity (WC over 80 cm in women and over 94 cm in men) were successively included in the study. All patients received standard antihypertensive and hypolipidemic therapy, in addition, all patients were on metformin monotherapy at a dose of 1000-2000 mg/day (during the follow-up, the therapy did not change). Anthropometric measurements, echocardiography were carried out to evaluate the structural and functional parameters of LV using transmitral and tissue Doppler and determine the thickness of EAT. After a preliminary examination, all patients were randomized on two groups: the 1st group was prescribed semaglutide therapy with an initial dose of 0.25 mg and gradual titration every 4 weeks to 1.0 mg, the 2nd group was prescribed empagliflozin at a dose of 10 or 25 mg. After 24 weeks, all patients were re-examined.
Results: semaglutide and empagliflozin improved a structural and functional condition of the left heart chambers — LV mass, LV mass index (LVMI), the LA index volume, practically all of indicators of the LV diastolic function (E/A ratio, LV-filling pressure, Еmlat , Emsept velosity) in patients with AH, obesity and DM
2 types. In addition, in the semaglutide group, a pronounced decrease in the EAT thickness with 0.76 cm [0.56; 0.8] to 0.71 cm [0.5; 0.74] (p < 0.001), which was not observed in the empagliflozin group.
Apparently, semaglutide and empagliflozin positive effect on the left heart chambers achieved by the different mechanisms. In the 1st group by means of
decrease LVMI and EAT thickness, in the 2nd group through reduction heart preload and LV-filling pressure according improve LV relaxation.
Conclusion: the new sugar-lowering agents should be prescribed to patients with type 2 DM and CVD or a high risk of CVD development taking into account
their impact on the cardiovascular prognosis, and in some cases considering the need for a combination of these drugs.
Key words: diabetes mellitus. Arterial hypertension. Diastolic dysfunction, obesity, aGPP-1, and SGLT2.
Conflict of interests. The authors declare that there is notconflict of interests.
For citation: Marina R. Azimova, Yuliya V. Zhernakova, Marina A. Saidova, Irina E. Chazova. Comparative evaluation of the effect of the glucagon-like peptide 1 receptor agonist semaglutide and the sodium-dependent glucose co-transporter inhibitor empagliflozin on left ventricular diastolic function in patients with arterial hypertension, obesity and type 2 diabetes mellitus. Systemic Hypertension. 2022;19(1):39-48. https://doi.org/10.38109/2075-082X-2022-1-39-48
Введение
Быстрый рост ожирения, свидетелем которого стало современное общество, привел к резкому увеличению распространенности как сахарного диабета 2 типа (СД2), так и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Самые последние оценки Международной диабетической федерации показывают, что 463 миллиона человек во всем мире страдают диабетом, из которых ~ 90% приходится на СД 2 типа. По прогнозам, к 2045 году распространенность диабета в мире достигнет почти 700 миллионов человек [1]. В 1970-х годах в отчетах Framingham Heart Study было высказано предположение, что СД 2 типа независимо увеличивает риск CCЗ, в первую очередь, вследствие инфаркта миокарда (ИМ) и/или сердечной недостаточности (СН), при этом риск последней увеличивается в 2,4 раза у мужчин и почти вдвое у женщин [2]. СД 2 также является независимым предиктором неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода
[3, 4], более того, на долю СД приходится 12,8% глобальной смертности от всех причин среди взрослых, в основном из-за ССЗ [4].
В связи с этим, крайне важно понимание механизмов, способствующих развитию ССЗ у больных с СД, а также терапевтических стратегий, направленных на их нивелирование. За последние десятилетия появилось большое количество данных, демонстрирующих влияние новых классов сахароснижающих препаратов на сердечно-сосудистые исходы, а именно ингибиторов на-трий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ) и агони-стов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (аГГП-1).
В исследовании EMPA-REG OUTCOME были продемонстрированы возможности иНГЛТ эмпаглифлози-на в снижении риска сердечно-сосудистой смертности на 38% и смертности от любых причин на 32% [5]. Кроме того, у пациентов с СД 2 типа иНГЛТ снижали риск госпитализации по поводу СН и риск серьезных побочных эффектов со стороны почек, чего не наблюдалось
© Russian Society for Arterial Hypertension (RSAH) 2022, rsh@gipertonik.ru
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)
License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
при применении других сахароснижающих препаратов. В крупномасштабных рандомизированных плаце-бо-контролируемых исследованиях (РКИ) риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности был на 30-35% ниже среди пациентов, получавших иНГЛТ, чем среди тех, кто получал плацебо [6], это преимущество было наиболее заметным у пациентов, у которых ФВ ЛЖ была < 30% до лечения [7]. Риск прогрессирования заболевания почек (включая возникновение почечной смерти или необходимость диализа, или трансплантации почки) был на 35-50% ниже среди пациентов, получавших иНГЛТ, чем среди тех, кто получал плацебо [7]. Данные преимущества сложно объяснить только действием иНГЛТ на уровень глюкозы крови, поскольку аналогичные эффекты не наблюдались при применении других противодиабетических препаратов, обладающих более выраженным антигипергликемическим действием [8]
Эти наблюдения согласуются с гипотезой о том, что иНГЛТ могут замедлять прогрессирование сердечных и почечных заболеваний независимо от причины и наличия или отсутствия СД [9]. Исследование «DAPA-HF» также показало снижение риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН при применении дапаглифлозина у пациентов независимо от наличия или отсутствия СД [9].
Другими представителями новых классов сахаросни-жающих препаратов являются аГПП-1, которые демонстрируют положительное влияние на главные нежелательные сердечно-сосудистые исходы (Major adverse cardiovascular events — MACE). В большинстве исследований MACE включают в себя нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин. Исследование LEADER, опубликованное в июле 2016 года, изучало влияния лираглутида на сердечно-сосудистую систему при добавлении к стандартной терапии СД 2 типа. Что касается первичных исходов, в группе лираглутида был статистически значимо более низкий риск MACE по сравнению с плацебо (14%) (95% ДИ: 0,78-0,97, p=0,04). В отношении смертности от сердечно-сосудистых причин в группе лираглутида риск уменьшился на 22% (ОР = 0,78; 95% ДИ, 0,66-0,93, p=0,007). Риск смерти от любой причины также был ниже в группе лираглутида на 15% (ОР = 0,85; 95% ДИ 0,74-0,97; p=0,02). При этом препарат не влиял на риск развития нефатального ИМ и инсульта, а также частоту госпитализаций по поводу СН.
Анализ вторичного комбинированного исхода микрососудистых осложнений (нефропатии и ретинопатии) показал, что группа лираглутида имела более низкий риск (ОР = 0,84; 95% ДИ, 0,73-0,97; p = 0,02) по сравнению с группой плацебо. Значительные различия также наблюдались в отношении других сердечно-сосудистых исходов между группой, получавшей лираглутид, и группой, принимавшей плацебо. Потеря веса была на 2,3 кг больше в группе лираглутида вместе с более выраженным снижением САД (-1,2 мм рт. ст.) и ДАД (-0,6 мм рт. ст.) [10].
В исследовании SUSTAIN-6 у пациентов с СД 2-го типа и высоким риском развития ССЗ семаглутид также превзошел плацебо по влиянию на первичную комбинированную точку (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ и инсульт (ОР 0,74 при 95% ДИ от 0,58 до 0,95; р = 0,002).
Однако, в отличие от исследования LEADER этот эф-
фект был достигнут преимущественно за счет снижения частоты развития нефатальных инсультов в отсутствие влияния на сердечно-сосудистую смертность [11].
Клинические испытания, направленные на изучение сердечно-сосудистых исходов связанных с приёмом противодиабетических средств, расширили наше понимание потенциального влияния препаратов на сердечно-сосудистый риск. Исследования, проведенные с иНГЛТ и аГПП-1, продемонстрировали свою безопасность и превосходство в отношении ССЗ по сравнению с плацебо при наличии стандартного лечения. Однако у лиц с СД 2 типа и сопутствующим ему ожирением, до сих пор остается неизученной одна из наиболее актуальных проблем — субклиническая диастолическая дисфункция левого желудочка (ДД ЛЖ). В нескольких работах продемонстрировано, что ДД ЛЖ является одним из самых ранних признаков поражения миокарда при СД 2 типа [12], которая признана важным предиктором развития сердечной СН, в том числе с сохранной ФВ (СНсФВ) [13], а также является ключевым компонентом диабетической кардиомиопатии [14]. Некоторые исследования продемонстрировали независимую связь между диастолической функцией и ожирением [15], особенно абдоминальным ожирением [16] и количеством висцерального жира [17]. Избыточный вес и ожирение сами по себе могут привести не только к дилатации левого желудочка, гипертрофии, нарушению релаксации и диастолической дисфункции, но также могут ухудшать диастолическую функцию через метаболические нарушения (инсулинорезистентность, гипергликемию) и увеличивать риск ССЗ.
Нарушение релаксации миокарда (Е/А < 0,6) приводит к увеличению риска развития СНсФВ и смертности от ССЗ в несколько раз [18]. Это наблюдение повысило осведомленность о рисках развитии СНсФВ [19, 20]. Однако, несмотря на впечатляющее влияние изолированной ДД на смертность, по-прежнему не хватает доказанных схем предотвращения ДД. Очевидно, что все более важной областью становится понимание потенциала новых классов сахароснижающих препаратов в отношении ди-астолической функции ЛЖ и возможности предотвратить развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, в том числе и развитие СНсФВ.
Цель исследования: провести сравнительный анализ влияния 24 недельной терапии аналогом глюкаго-ноподобного пептида-1 семаглутидом и ингибитором натрий зависимого переносчика глюкозы 2-го типа эм-паглифлозином на структурно-функциональные состояния левых отделов сердца и выраженность эпикарди-альной жировой ткани у пациентов с АГ, ожирением и СД 2 типа.
Материалы и методы
В исследование с ноября 2019 г. по август 2021 г. последовательно был включен 91 пациент (40,7% женщин и 59,3% мужчин) в возрасте от 44-65 лет с СД 2 типа (уровень гликированного гемоглобина более 6,5%) и ожирением (окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин), проходивших амбулаторное или стационарное обследование и лечение в отделе Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии». Все пациенты получали стандартную антигипертензивную и гиполипидемическую
терапию, кроме того, все пациенты находились на монотерапии метформином в дозе 1000-2000 мг/сут (за время наблюдения терапия не менялась).
После предварительного обследования все пациенты были рандомизированы на две группы: 1-ой группе была назначена терапия семаглутидом с начальной дозой 0,25 мг и постепенной титрацией каждые 4 недели до 1,0 мг, 2-ой группе был назначен эмпаглифлозин в дозе 10 или 25 мг. В начале исследования с пациентами обеих групп проводилась беседа о необходимости соблюдения принципов питания с исключением легкоусвояемых углеводов, ограничением жиров, необходимости увеличения физической активности, проводился мониторинг дневников самоконтроля один раз в месяц с коррекцией сахароснижающей терапии по мере необходимости. Через 24 недели всем пациентам повторно проведено обследование.
Критериями исключения являлись: ИБС, острая или хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца; вторичные рефрактерные формы артериальной гипертонии; сахарный диабет 1 типа; наличие хотя бы одного из клинически значимых нарушений функции почек (таких как скорость клубочковой фильтрации, СКФ менее 30 мл/мин/1,73, креатинин более 130 ммоль/л, протеинурия) и печени; наличие в анамнезе данных о перенесенным остром панкреатите, холецистите, онкологические заболевания; острые или обострение хронических воспалительных заболеваний; наличие в анамнезе рецидивирующих мочеполовые инфекции; тяжёлая ретинопатия; плохое акустическое окно или плохое качество эхо-кардиографической визуализации.
Методы исследования включали: антропометрическое определение ОТ (показатель абдоминального ожирения) при помощи сантиметровой ленты, накладываемой циркулярно под краем реберной дуги; расчет ИМТ по формуле Кетле: ИМТ = вес (кг)/рост (м2). ЭхоКГ выполняли на приборах Vivid E9 (GE Healthcare, США). Определяли следующие показатели: конечно-диасто-лический размер ЛЖ, конечно-систолический размер ЛЖ, переднезадний размер левого предсердия, объем и индексированный объем ЛП, толщина межжелудочковой перегородки, толщина задней стенки ЛЖ в диастолу, индекс относительной толщины стенок, рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ). Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) у пациентов с ожирением рассчитывали по формуле: ИММЛЖ (г/м27) = ММЛЖ(г)/рост (м2-7). Диа-столическую функцию ЛЖ оценивали по данным транс-
митральной и тканевой миокардиальной допплеро-графии (ТМД), определялась максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) по отношению к максимальной скорости наполнения ЛЖ в систолу предсердия (А) — Е/А, определялись скоростные показатели движения фиброзного кольца от латеральной (Emlat.) и септальной (Emsep.) стенок ЛЖ, определение давление наполнения ЛЖ = Е/ет. Толщину ЭЖТ измеряли в В-режиме в парастернальной позиции по длинной и короткой осям ЛЖ в конце систолы и в конце диастолы по линии, перпендикулярной свободной стенке миокарда правого желудочка в течение 3-х сердечных циклов, за значение толщины ЭЖТ принимали среднее из 3-х последовательных величин.
Статистический анализ данных производили с использованием пакета статистических программ Statistica v. 10.0. Для непрерывных переменных, имеющих нормальное распределение, приведены средние значения и стандартные отклонения. Непрерывные показатели, для которых отвергалась гипотеза о нормальном распределении, представлены в виде медианы, интерквартильно-го размаха, максимального (max) и минимального (min) значений. Меру линейной связи между непрерывными показателями оценивали с помощью непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Статистически значимыми при проверке гипотез считали различия при р с заданным уровнем надежности 95%.
Результаты
Из представленных в таблицах 1 и 2 клинических данных следует, что анализируемые группы исходно не различались по возрасту, полу, антропометрическим данным и были сопоставимы по основным факторам риска. В таблицах 1 и 2 показаны клинические характеристики групп до и после 24 недель лечение семаглутидом (1 группа) и эпаглифло-зином (2 группа). При сравнении в 1-й группе отмечено достоверное снижение ИМТ с 34,9 ± 5,1 кг/м2 до 31,5 ± 3,6 кг/м2 (p = 0,001); ОТ c 107,4 ± 13,7 см до 102,1 ± 10,5 см (p=0,001) и ОБ с 109,4 ± 6,4 см до 104,7 ± 4.1 см (p = 0,001), тогда как в 2-й группе динамика данных параметров была статистически незначима. Уровень САД и ДАД статистически значимо снизился в обеих группах, стоит отметить более выраженное снижение САД на — 3,8 мм рт. ст. и ДАД на — 4,2 мм рт. ст. в группе эмпаглифлозина.
Таблица 1. Клиническая характеристика 1 группы до и после 24 недель терапии семалутидом Table 1. Clinical characteristics of group 1 before and after 24 weeks of therapy with semalutide
До лечения После лечения
Количество человек 46 46
Пол муж жен муж жен Р
26 56,5% 20 43,5% 26 56,5% 20 43,5%
Средний возраст, лет 48,3 ± 7,3 48,3 ± 7,3 1,000
ИМТ, кг/м2 31,5 ± 3,6 34,9 ± 5,1 0,001
ППТ, м2 2,1 ± 0,2 2,2 ± 0,2 0,001
ОТ, см 107,4 ± 13.7 102,1 ± 10.5 0,001
ОБ, см 104,7 ± 4.1 109,4 ± 6,4 0,001
САД клин, мм рт. ст. 131 ± 12,6 129,2 ± 10,8 0,047
ДАД клин, мм рт. ст. 82,2 ± 12,2 80,6 ± 9,8 0,042
Таблица 2. Клиническая характеристика 2 группы до и после 24 недель терапии эмпаглифлозином Table 2. Clinical characteristics of group 2 before and after 24 weeks of empagliflozin therapy
До лечения После лечения
Количество человек 45 45
Пол жен муж жен муж Р
17 37,8% 28 62,2% 17 37,8% 28 62,2%
Средний возраст, лет 47,7 ± 5,1 47,7 ± 5,1 0,09
ИМТ, кг/м2 35 ± 4,8 34,6 ± 4,7 0,052
ППТ, м2 2,2 ± 0,2 2,2 ± 0,2 1,000
ОТ, см 109,8 ± 11,4 109,6 ± 10,6 0,056
ОБ, см 106,7 ± 7.4 106,1 ± 6.2 0,062
САД клин, мм рт. ст. 134,2 ± 13,1 130,4 ± 11,6 0,034
ДАД клин, мм рт. ст. 83,7 ± 12,3 79,5 ± 10,7 0,002
Анализ данных ЭхоКГ указывает на сопоставимые по группам значения параметров ремоделирования ЛЖ и показателей диастолической функции ЛЖ по данным трансмитрального потока и ТМД исходно. В таблицах 3 и 4 представлены результаты эхокардиографического исследования структурно-функционального состояния левых отделов сердца: исходные и полученные через 24 недели лечения са-маглутидом. В 1-й группе при оценке ремоделирования ЛЖ у части обследованных пациентов (27,3%) выявлена гипертрофия ЛЖ. Средние значения ММЛЖ и ИММЛЖ составили 196 ± 39,5 г и 44,8 ± 8,7 г/м2'7, соответственно. Традиционная формула ИММЛЖ, рассчитываемая как отношение ММЛЖ (г) к ППТ (м2), не использовалась в виду наличия у всех пациентов ожирения и колебания веса на фоне лечения, что привело бы к недостоверным результатам.
Анализ данных ЭхоКГ показал статистически значимое снижение ММЛЖ до 191,6 ± 34,8 г (р<0,001) и индексированную ММЛЖ до 43,2 ± 7,2 г/м2-7 (р < 0,001) на фоне лечения семаглутидом. Стоит отметить, что снижение ММЛЖ и ИММЛЖ обусловлены уменьшением КДР ЛЖ, так как ТМЖП и ТЗЛЖ оставались низменными. Данная динамика привела к уменьшению количества пациентов с ГЛЖ — по окончанию исследования, их доля составила 21,6%.
Отмечена тенденция к уменьшению КДО и КСО, однако результаты статистически незначимы. Средние значения объема ЛП, индексированного к ППТ, составили 29,5 ± 4,0 мл/м2 после лечения. Как видно из данных таблицы 3, средние значения индексированного объема ЛП до и после лечения статистически значимо не различались, так как у подавляющего большинства обследованных пациентов не
Таблица 3. Динамика показателей ремоделирования ЛЖ до и после 24 недель лечения семаглутидом Table 3. Dynamics of LV remodeling parameters before and after 24 weeks of treatment with semaglutide
Показатели До начала терапии После 24 недель p
Конечной диастолический размер левого желудочка, см 5,10 ± 0,4 5,1 ± 0,3 0,02
Конечной систолический размер левого желудочка, см 3,2 ± 0,3 3,2 ± 0,4 0,043
Конечной диастолический объем левого желудочка, мл 148 ± 20,4 146 ± 14,8 0,044
Конечной систолический объем левого желудочка, мл 68 ± 16,5 68 ± 15,7 0,056
Толщина межжелудочковой перегородки, см 1,0 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,000
Толщина задней стенки левого желудочка, см 1,0 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,000
Относительная толщина стенок, см 0,41 ± 0,2 0,40 ± 0,2 < 0,001
ММЛЖ, г 196,4 ± 39,5 191,6 ± 34,8 < 0,001
ИММЛЖ, г/м27 44,8 ± 8,7 43,2 ± 7,2 < 0,001
Толщина эпикардиального жира в систолу, см 0,76 [0,56; 0,8] 0,71 [0,5; 0,74] < 0,001
Толщина эпикардиального жира в диастолу, см 0,4 [0,3; 0,5] 0,4 [0,3; 0,4] 0,022
Фракция выброса левого желудочка% 54 54 1,000
Таблица 4. Динамика показателей диастолической функции ЛЖ до и после 24 недель терапии семаглутидом Таблица 4. Динамика показателей диастолической функции ЛЖ до и после 24 недель терапии семаглутидом
Показатели До начала терапии После 24 недель p
Переднезадний размер левого предсердия, см 3,7 ± 0,4 3,7 ± 0,3 0,013
Объем левого предсердия, мл 66,4 ± 11,3 65,9 ± 11,0 0,034
Индекс объема ЛП 29,5 ± 4,0 29,7 ± 3,4 0,338
Е, см/с 64,3 ± 8,7 60,5 ± 7,5 < 0,001
Е/а 0,78 [0,6; 1,0] 0,8 [0,6; 1,0] < 0,001
Е/Еm, мм рт. ст. 8,5 ± 2,1 7,9 ± 1,5 < 0,001
Em/lat, см/с 8,0 [7,5; 8,5] 8,4 [8,0; 9,2] < 0,001
Em/sept, см/с 7,1 [5,5; 9,0] 7,6 [6,0; 9,5] < 0,001
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст. 19 ± 7,2 18 ± 7,5 0,064
отмечалось превышения нормы для данных параметров исходно (34 мл/м2).
Диастолическая дисфункция ЛЖ, оцениваемая с помощью метода импульсноволновой и трансмитральной доп-плерографии была выявлена у всех исследуемых пациентов. Параметр соотношения скоростей раннего систолического наполнения ЛЖ и потока в систолу ЛП (Е/А) широко используется в отечественной и зарубежной практике как классический показатель ДД миокарда ЛЖ. Согласно рекомендациям, пороговый интервал его значений находится между 0,8 и 2,0. Таким образом, полученные средние величины демонстрируют снижение этого показателя ниже пороговых значений. Изучив параметры трансмитральной и каневой миокардиальной допплерографии выявлено достоверное увеличение отношения максимальных скоростей кровотока раннего (пик Е) и позднего (пик А) диасто-лического наполнения ЛЖ с 0,78 [0,6; 1,0] до 0,8 [0,6; 1,0] (р < 0,001); также, отмечалось увеличение скоростных показателей движения фиброзного кольца митрального клапана в раннюю диастолу: Em lat с 8,0 см/с [7,5; 8,5] до 8,4 см/с [8,0; 9,2] (р < 0,001); Em sept с 7,1 см/с [5,5; 9,0] до 7,6 см/с [6,0; 9,5] (р < 0,001). В следствие чего, достоверно уменьшилось давление наполнения ЛЖ (Е/Ет) с 8,5 ± 2,1 мм рт. ст. до 7,9 ± 1,5 мм рт. ст. (р < 0,001). Таким образом, можно говорить об улучшении диастолической функции ЛЖ на фоне 24-недельной терапии семаглутидом. Кроме того, отмечено статистически значимое уменьшение выраженности ЭЖТ, более достоверно в систолу с 0,76 см [0,56; 0,8] до 0,71 см [0,5; 0,74] (р < 0,001).
В таблицах 5 и 6 представлены результаты динамики структурно-функционального состояния левых отделов сердца на фоне лечения эмпаглифлозином.
Во 2-й группе при оценке ремоделирования ЛЖ у (29,4%) выявлена гипертрофия Л Ж. Анализ данных ЭхоКГ показал статистически значимое снижение ММЛЖ до 196 ± 45,4 г до 189,4 ± 40,9 г (р < 0,001) и индексированной ММЛЖ с 42,7 ± 7,9 г/м27 до 41,4 ± 7,2 г/м27 (р < 0,001), что в свою очередь также привело к уменьшению количества пациентов с ГЛЖ (27,2%). Достоверно снизился КДО ЛЖ с 149 ± 20,7 мл до 147 ± 16,4 мл (p = 0,034) и КСО ЛЖ с 67 ± 18,2 мл до 65 ± 14,8 мл (p = 0,002), что привело к некоторому повышению ФВ ЛЖ, но не достигающему статистической значимости. Достоверно снизился индексированный объем ЛП с 30,2 ± 4,3 мл/м2 до 29,6 ± 3,6 мл/м2 (р < 0,001).
При анализе параметров трансмитрального потока было выявлено значимое повышение соотношения пиков Е/А с 0,79 ± 0,1 до 0,82 ± 0,9 (р < 0,001). На фоне проводимого лечения по данным ТМД отмечалась существенная положительная динамика всех исследуемых показателей. Em sept. от кольца митрального клапана в области МЖП повысилась с 7,3 см/с [6,0; 7,5] до 7,7 см/с [6,3; 8,0] (р < 0,001), Em lat. от кольца митрального клапана в области боковой стенки ЛЖ изменилось с 8,1 см/с [7,4; 8,8] до 8,3 см/с [7,5; 9,2] (р = 0,002), статистически значимое снижение давления наполнения ЛЖ Е/Ет c 8,4 ± 2,2 мм рт. ст. до 7,5 ± 1,5 мм рт. ст. (р < 0,001). Достоверной динамики толщины ЭЖТ во 2-й группе не выявлено.
Обсуждение
Одобренные для лечения СД 2 типа новые классы лекарств, включая ингибиторы НГЛТ, а также агонисты ГПП-1 вызывают большой интерес не только у эндокринологов, но и у кардиологов, с учётом полученных пози-
Таблица 5. Динамика показателей ремоделирования ЛЖ до и после 24 недель лечения эмпаглифлозином Table 5. Dynamics of LV remodeling parameters before and after 24 weeks of treatment with empagliflozin
Показатели До начала терапии После 24 недель Р
Конечной диастолический размер левого желудочка, см 5,1 ± 0,4 5,0 ± 0,4 p<0,001
Конечной систолический размер левого желудочка, см 3,0 ± 0,4 3,0 ± 0,3 0,03
Конечной диастолический объем левого желудочка, мл 149 ± 20,7 147 ± 16,4 0,034
Конечной систолический объем левого желудочка, мл 67 ± 18,2 65 ± 14,8 0,02
Фракция выброса левого желудочка, % 55 55 1,000
Толщина межжелудочковой перегородки, см 1,0 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,000
Толщина задней стенки левого желудочка, см 1,0 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,000
Относительная толщина стенок, см 0,40 ± 0,3 0,40 ± 0,2 <0,001
ММЛЖ, г 196,2 ± 45,4 189,4 ± 40,9 <0,001
ИММЛЖ, г/м27 42,7 ± 7,9 41,4 ± 7,2 <0,001
Толщина эпикардиального жира в систолу, см 0,75[0,6; 0,9] 0,73[0,6; 8,8] 0,005
Толщина эпикардиального жира в диастолу, см 0,4 [0,3; 0,5] 0,4 [0,3; 0,5] 0,08
Таблица 6. Динамика показателей диастолической функции ЛЖ до и после 24 недель терапии эмпаглифлозином Table 6. Changes in LV diastolic function before and after 24 weeks of empagliflozin therapy
Показатели До начала терапии После 24 недель Р
Переднезадний размер левого предсердия, см 3,8 ± 0,3 3,7 ± 0,4 <0,001
Объем левого предсердия, мл 68,5 ± 1,6 65,2 ± 10,2 <0,001
Индекс объема ЛП, мл/м2 30,2 ± 4,3 29,6 ± 3,6 <0,001
Е, м/с 63,2 ± 8,7 59,8 ± 7,5 <0,001
Е/а, 0,79 ± 0,1 0,82 ± 0,9 <0,001
Е/Еm, мм рт. ст. 8,4 ± 2,2 7,5 ± 1,5 <0,001
Em/lat, см/с 8,1 [7,4;8,8] 8,3 [7,5; 9,2] 0,002
Em/sept, см/с 7,3 [6,0; 7,5] 7,7 [6,3; 8,0] <0,001
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст. 20 ± 8,3 17 ± 8,5 0,02
тивных результатов в отношении сердечно-сосудистых исходов. Наиболее интересным и актуальным в настоящее время является изучение влияния препаратов данных групп на параметры ремоделирования сердца. Известно, что СД 2 типа с сопутствующей АГ или без нее независимо связан с замедлением процессов релаксации миокарда (Е/а) с последующим повышением давления наполнения ЛЖ (E/Em) [21]. При этом бессимптомная стадия диастолической дисфункции может сохраняться в течение многих лет или десятилетий и сопровождаться прогрессирующим нарушением процессов релаксации миокарда, что неизбежно приведет к компенсаторному повышению давления наполнения ЛЖ и появлению симптомов СНсФВ.
В представленном нами исследовании было оценено влияние 24-недельной терапии семаглутидом и эмпаг-лифлозином на структурно-функциональное состояние левых отделов сердца и выраженность ЭЖТ у пациентов с АГ, ожирением и СД 2 типа.
Семаглутид представляет собой агонист рецепторов ГПП-1 одобренный для лечения СД 2 типа, на основании результатов фазы 3 программы клинических исследований SUSTAIN. Семаглутид имеет 94% гомологии аминокислотной последовательности с нативным ГГП-1, с тремя структурными модификациями, которые продлевают период полувыведения примерно до 1 недели [22]. ГПП-1 представляет собой инкретиновый гормон, синтезируемый и секретируемый энтероэндокринными L-клетками в основном в тонком кишечнике в ответ на прием пищи, также он продуцируется нейронами мозга, экспресси-рующими проглюкагон. Агонисты ГПП-1 имеют важное значение для гликемического контроля при СД 2 типа, так как они действуют на островковые ß-клетки рецепторов ГПП-1, усиливая секрецию инсулина глюкозозави-симым образом, значительно снижая риск гипогликемии по сравнению с другими стимуляторами секреции инсулина. Помимо усиления секреции инсулина они обладают множеством других плейотропных эффектов, которые приносят пользу пациентам с СД 2 типа. Одним из таких важных эффектов является снижение массы тела, модулируемый за счет замедления скорости опорожнения желудка и повышения чувства сытости, что, в свою очередь, приводит к снижению аппетита [23].
Эмпаглифлозин является селективным ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа, уменьшающим реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах и не позволяющим уже отфильтрованной почками глюкозе попадать обратно в кровоток. Благодаря уникальному инсулиннезависимому механизму действия ингибиторы НГЛТ имеют значительно более низкий риск гипогликемии, снижая при этом уровень гликированного гемоглобина на сопоставимые уровни [24]. Наряду с первичным антигиперглике-мическим эффектом иНГЛТ обладают дополнительными свойствами, которые могут благоприятно влиять на прогноз ССЗ [25-27]. Они способствуют снижению веса, что, возможно, является результатом потери калорий за счет глюкозурии [28]; снижению уровня артериального давления, что объясняется натрийурезом и диуретическим эффектом [29]; снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке, что связано с усилением ее экскреции с мочой [30]. Поскольку иНГЛТ не экспрессируется в сердечных миоцитах [31], также уделяется все больше внимания тому, чтобы выяснить механизмы, с помощью ко-
торых ингибиторы НГЛТ вызывают кардиопротекцию.
В нашем исследовании в группе семаглутида было отмечено достоверное снижение веса — в среднем 8,2 кг, снижение ИМТ с 34,9 ± 5,1кг/м2 до 31,5 ± 3,6 кг/м2 (p > 0,001). Такие же положительные результаты был представлены и в других исследованиях [32, 33], так Wadden T.A. и соавт. показали, что у пациентов с ожирением подкожное введение семаглутида один раз в неделю по сравнению с плацебо, используемое в качестве дополнения к интенсивной модификации образа жизни и низкокалорийной диете, привело к значительно большей потере веса в течение 68 недель [34]. В группе эмпаглифлозина также имелась тенденция к снижению веса, в среднем на 0,8 кг, которая, однако, не достигла статистической значимости. Вероятные механизмы уменьшение веса во 2-й группе обусловлены гемодинамическими эффектами эмпаглифлозина, такими как усиление диуреза и натрийуреза [31], снижение объема внеклеточной жидкости (на 5-10%) [35]. Что также объясняет более значимое снижение уровня АД в этой же группе. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании SACRA изучали антигипертензивный эффект при добавлении эмпаглифлозина к проводимой ан-тигипертензивной терапии у 132 пожилых пациентов с СД 2 типа без ожирения и неконтролируемой ночной АГ. Эмпаглифлозин, в отличие от плацебо, значительно снижал ночное систолическое АД по сравнению с исходным уровнем (-6,3 мм рт. ст.; р = 0,004). Снижение дневного, 24-часового, утреннего домашнего и клинического систолического АД на 12-й неделе лечения эмпаглифло-зином было достоверно выше, чем при применении плацебо (-9,5; -7,7; -7,5 и -8,6 мм рт. ст., соответственно; все р < 0,002) [36].
Мы провели оценку ремоделирования левых отделов сердца, состояния диастолической функции ЛЖ и выраженности ЭЖТ у больных с АГ, ожирением и СД 2 типа, а также определили динамику этих показателей на фоне проводимой терапии.
По данным ЭхоКГ в обеих группах было отмечено достоверное снижение ММЛЖ и ИММЛЖ. Положительное воздействие семаглутида на регресс гипертрофии сердечной мышцы в большей степени обусловлен снижением постнагрузки на миокард ЛЖ и уменьшением КДР ЛЖ, реализуемый через непосредственное вазодиляти-рующее действие препарата [37]. В группе эмпаглифлозина снижение ММЛЖ и ИММЛЖ обусловлены, вероятнее всего, снижением преднагрузки на ЛЖ, что подтверждается достоверным уменьшением КДО с 149 ± 20,7 мл до 147 ± 16,4 (p = 0,034) и КСО ЛЖ с 67 ± 18,2 мл до 65 ± 14,8 мл (p = 0,02). В небольшом обсервационном исследовании данные МРТ сердца 25 пациентов с СД 2 типа продемонстрировали, что лечение эмпаглифлозином в течение 6 месяцев (10 мг один раз в день) снижает КДО ЛЖ по сравнению с контрольными (средняя разница -15,4 мл) [38].
На фоне лечения отмечено улучшение диастолической функции ЛЖ в обеих группах, в виде достоверного повышения соотношения пиков Е/А, увеличение скоростных показателей движения фиброзного кольца митрального клапана в раннюю диастолу, как от латеральной, так и сеп-тальной стенок, уменьшение давления наполнения ЛЖ.
Потеря массы тела улучшает процессы релаксации ЛЖ, отражающиеся в увеличении соотношения E/A, вероятно, в результате снижения и массы миокарда ЛЖ [39], что объясняет улучшение данного показателя в 1-й группе. Также, в группе семаглутида по данным ТМД от-
мечена более выраженная динамика увеличения Emlat. (р < 0,001), в сравнении с эмпаглифлозином (p = 0,002). Ранее рядом исследователей было показано положительное влияние аГГП-1 на ДФ ЛЖ. Так введение лираглути-да оказывало благоприятное влияние на BNP и ДФ ЛЖ, но не ФВ ЛЖ, в клиническом исследовании с небольшой выборкой у пациентов с СД 2 типа и СНсФВ [40]. Оценка регрессии диастолической дисфункции с помощью МРТ сердца в исследовании MAGNA VICTORIA представляла собой одноцентровое исследование с участием 49 пациентов с СД 2 типа без ССЗ, рандомизированных для лечения лираглутидом (1,8 мг один раз в день) или плацебо. [41]. Лечение лираглутидом в течение 6 месяцев улучшило ДФ, что проявлялось в улучшении процессов релаксации и податливости ЛЖ — увеличении Em. Аналогичным образом, в небольшом обсервационном исследовании 37 пациентов с СД 2 типа без острого коронарного заболевания в анамнезе лечение лира-глутидом в течение 6 месяцев (1,8 мг один раз в день) также улучшало диастолическую функцию, о чем свидетельствовало увеличение Em и соотношения Em/Am, а также уменьшение соотношения E/Em. Улучшение ди-астолической функции ЛЖ происходило независимо от изменений параметров систолической функции [42].
Что касается иНГЛТ, ретроспективный анализ ЭхоКГ у 10 пациентов в итоговом испытании EMPA-REG показал снижение ИММЛЖ на 15%, а также увеличение скорости раннего диастолического движения (Em) у пациентов, получавших эмпаглифлозин в течение 3 месяцев [43]. У 37 пациентов с СД 2 типа, 32% из которых имели ССЗ, 3-х месячное лечение канаглифлозином (100 мг один раз в день) уменьшило как E/e ' (12%), так и ИММЛЖ (6%) [44], также лечение дапаглифлозином в течение 6 месяцев у 57 пациентов с СД 2 типа и СНсФВ также снизило как E e ' (9%), так и ИММЛЖ (11%) [45]. Аналогично, в нашей работе в группе эмпаглифлозина отмечено более значимое снижение E/Em — 9 мм рт. ст. Снижение E/Em ЛЖ является многообещающей перспективой с учетом того, что повышенное давление наполнения независимо предсказывает прогрессирование СНсФВ у пациентов с СД 2 типа [46].
Другой важный сердечно-сосудистый эффект, полученный в группе семаглутида достоверное уменьшение ЭЖТ. ЭЖТ служит модифицируемой терапевтической мишенью для препаратов, модулирующих жировую ткань, таких как агонисты ГПП-1 [47]. Iacobellis G и со-авт. продемонстрировали, что через 12 недель лечения толщина ЭЖТ значительно уменьшилась (20%) как в группе семаглутида, так и в группе дулаглутида (p < 0,001). При этом уменьшение толщины ЭЖТ было
значительно больше при более высоких дозах семаглу-тида (1 мг) и дулаглутида (1,5 мг), соответственно [48]. Схожие результаты авторы получили в более поздних исследованиях, так дополнительная терапия лираглутидом 1 один раз в сутки значительно уменьшала толщину ЭЖТ почти на 30% через 12 недель у пациентов с СД 2 типа [49]. Примечательно, что ЭЖТ человека экспресси-рует ген и белок рецептора ГГП-1, это позволяет предположить, что снижение ЭЖТ может быть опосредовано прямым эффектом и активацией рецептора ГГП-1 [50]. Так, в соответствии с исследованием SUSTAIN 7 [51], пациенты теряли вес как на семаглутиде, так и на дулаглу-тиде. Однако степень потери массы тела была меньше по сравнению со снижением толщины ЭЖТ (примерно 5% против 20%), что свидетельствует о возможном независимом эффекте препаратов. Кроме того, в многочисленных исследованиях с использованием пошагового регрессионного анализа показано, что ЭЖТ является независимым предиктором развития ДД и фиброза миокарда [52-54]. В исследованиях Азимовой М.О. и со-авт. было показано, что толщина ЭЖТ статистически значимо коррелирует с параметрами ДД: прямая связь с отношением E/Em (ЭЖТ в систолу г = 0,62, p < 0,05, ЭЖТ в диастолу г = 0,56, p < 0,05), обратная связь с Em/ lat (ЭЖТ в систолу г = -0,62, p < 0,05, ЭЖТ в диастолу г = -0,52, p < 0,05), с Em/sept (ЭЖТ в систолу г = -0,65, p < 0,05, ЭЖТ в диастолу г = -0,60, p < 0,05). Также были выявлены статистически значимые различия по толщине ЭЖТ и объему ЭЖТ между пациентами с сохранной и нарушенной ДФ ЛЖ по данным ТМД (p < 0,0001) [55]. Соответственно, мы предполагаем, что в улучшение ДФ ЛЖ в группе семаглутида дополнительный вклад вносит снижение толщины ЭЖТ. В группе эмпаглифлозина достоверного уменьшения ЭЖТ получено не было.
Заключение
Настоящее исследовании показало, что лечение семаглу-тидом и эмпаглифлозином улучшает структурно-функциональное состояние левых отделов сердца в виде снижения ММЛЖ, ИММЛЖ, индекса объема ЛП, улучшения практически всех показателей диастолической функции ЛЖ у пациентов с АГ, ожирением и СД 2 типа. Вместе с тем при сравнительном анализе показано, что положительное влияние семаглутида и эмпаглифлозина на состояние левых отделов сердца, по-видимому, достигаются разными механизмами. Результаты настоящего исследования могут открыть новые возможности клинического использования аГГП-1 и иНГЛТ2, выходящие за рамки текущих показаний, в том числе их комбинации.
riMTepaTypa/References
1. Saeedi P., Petersohn I., Salpea P., Malanda B., Karuranga S., Unwin N., et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9(th) edition. Diabetes Res. Clin. Pract. 2019; 157:107843. https://doi.org/10.1016Xj.diabres. 2019.107843
2. Kannel W.B., Mcgee D.L. Diabetes and cardiovascular disease. the framingham study. JAMA 1979 May 11;241(19):2035-8. https://doi.org/10.1001/jama.241.19.2035, PMID: 430798
3. Gustafsson I., Brendorp B., Seibaek M., Burchardt H., Hildebrandt P., Kober L., et al. Influence of diabetes and diabetes-gender interaction on the risk of death in patients hospitalized with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004 Mar 3;43(5):771-7. https://doi.org/10.1016/j. jacc.2003.11.024, PMID: 14998615
4. Matsue Y., Suzuki M., Nakamura R., Abe M., Ono M., Yoshida S., et al. Prevalence and prognostic
Implications of pre-diabetic state In patients with heart failure. Circ. J. 2011;75(12):2833-2839. https://dol.org/10.1253/clrcj.CJ-11-0754, PMID: 22008319
5. Zinman B., Wanne Ch., Lachin J.M., et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine. 2015;373(22):2117-2128. https://doi. org/10.1056/nejmoa1504720, PMID: 26378978
6. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019 Jan 5;393(10166):31-39. https://doi.org/10.1016/ s0140-6736(18)32590-x, PMID: 30424892
7. Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O, et al. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019;139(22):2528-2536. https://doi.org/10.1161/
circulationaha.119.040130, PMID: 30882238
8. Packer M. SGLT2 inhibitors produce cardiorenal benefits by promoting adaptive cellular reprogramming to induce a state of fasting mimicry: a paradigm shift in understanding their mechanism of action. Diabetes Care 2020;43(3):508-511. https://doi.org/10.2337/dci19-0074, PMID:32079684
9. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381(21):1995-2008. https://doi.org/10.1056/ nejmoa1911303, PMID: 31535829
10. Marso S., Daniels G., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2016 Jul 28; 375(4):311-322. https://doi. org/10.1056/nejmoa1603827, PMID: 27295427, PMCID: PMC4985288
11. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(19):1834-1844. https://doi.org/10.1056/nejmoa1607141, PMID: 27633186
12. Zabalgoitia M, Ismaeil MF, Anderson L, Maklady FA. Prevalence of diastolic dysfunction in normotensive, asymptomatic patients with well-controlled type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2001;87(3):320-3. https://doi.org/10.1016/s0002-9149(00)01366-7, PMID: 11165968
13. Kane GC, Karon BL, Mahoney DW, Redfield MM, Roger VL, Burnett Jr JC, et al. Progression of left ventricular diastolic dysfunction and risk of heart failure. JAMA. 2011;306(8):856-63. https:// doi.org/10.1001/jama.2011.1201, PMID: 21862747, PMCID: PMC3269764
14. Boudina S, Abel ED. Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation. 2007;115(25):3213-23. https://doi.org/10.1161/circulationaha.106.679597, PMID: 17592090
15. Russo C, Jin Z, Homma S, Rundek T, Elkind MS, Sacco RL, et al. Effect of obesity and overweight on left ventricular diastolic function: a community-based study in an elderly cohort. J Am Coll Cardiol. 2011;57(12):1368-74. https://doi.org/10.10Wj.jacc.2010.10.042, PMID: 21414533 PMCID: PMC3077126
16. Canepa M, Strait JB, Abramov D, Milaneschi Y, AlGhatrif M, Moni M, et al. Contribution of central adiposity to left ventricular diastolic function (from the Baltimore Longitudinal Study of Aging). Am J Cardiol. 2012;109(8):1171-8. https://doi.org/10.1016/j-amjcard.2011.11.054, PMID: 22257709 PMCID: PMC3319236
17. Canepa M, Strait JB, Milaneschi Y, Alghatrif M, Ramachandran R, Makrogiannis S, et al. The relationship between visceral adiposity and left ventricular diastolic function: Results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(12):1263-70. https:// doi.org/10.1016/j.numecd.2013.04.003, PMID: 23809149 PMCID: PMC3835727
18. Bella JN, Palmieri V, Roman MJ, et al. Mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity as a predictor of mortality in middle-aged and elderly adults. The Strong Heart Study. Circulation. 2002;105(16):1928-1933. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000015076.37047.d9, PMID: 11997279
19. Kitzman DW, Gardin JM, Gottdiener JS, et al. Importance of heart failure with preserved systolic function in patients >65 years of age. Am J Cardiol. 2001;87(4):413-419. https://doi.org/10.1016/ s0002-9149(00)01393-x, PMID: 11179524
20. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobson SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355:251-259.
21. Liu JE, Palmieri V, Roman MJ, et al. The impact of diabetes on left ventricular filling pattern in normotensive and hypertensive adults: the Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1943 -1949. https://doi.org/10.1016/S0735-1097(01)01230-X
22. Lau J, Bloch P, Schaffer L, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem. 2015;58:7370-7380. https://doi.org/10.1021/acs. jmedchem.5b00726, PMID:26308095
23. Campbell J. E., Drucker D.J. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab. 2013 Jun 4;17(6):819-837. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2013.04.008, PMID: 23684623
24. Heerspink H.J., Perkins B.A., Fitchett D.H., Husain M., and Cherney D.Z. Sodium glucose cotransporter. 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016 Sep 6;134(10):752-72. https://doi.org/10.1161/circulationaha.116.021887, PMID: 27470878
25. Abdul-Ghani M.A., Norton L., Defronzo R.A. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2011 Aug;32(4):515-31. https://doi. org/10.1210/er.2010-0029, PMID: 21606218
26. Scheen A.J. Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2015 Jan;75(1):33-59. https://doi.org/10.1007/s40265-014-0337-y, PMID: 25488697
27. . Inzucchi S.E. , Zinman B. , Wanner C. , et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res. 2015 Mar;12(2):90-100. https://doi.org/10.1177/1479164114559852, PMID: 25589482 PMCID: PMC4361459
28. . Cai X., Ji L., Chen Y., et al. Comparisons of weight changes between sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors treatment and glucagon-like peptide-1 analogs treatment in type 2 diabetes patients: meta-analysis. J Diabetes Investig. 2017 Jul;8(4):510-517. https://doi. org/10.1111/jdi.12625, PMID: 28106956 PMCID: PMC5497054
29. Mazidi M., Rezaie P., Gao H.K., et al. Effect of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors on blood pressure in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of
43 randomized control trials with 22 528 patients. J Am Heart Assoc. 2017 May 25;6(6):e004007. https://doi.org/10.1161/jaha.116.004007, PMID: 28546454 PMCID: PMC5669140
30. Zhao Y., Xu L., Tian D., et al. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors on serum uric acid level: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb;20(2):458-462. https://doi.org/10.1111/dom.13101, PMID: 28846182
31. Chen, J., Williams, S., Ho, S., Loraine, H., Hagan, D., Whaley, J. M., et al. Quantitative PCRtissue expression profiling of the human SGLT2 gene and related family members. Diabetes Ther. 2010 Dec;1(2):57-92. https://doi.org/10.1007/s13300-010-0006-4, PMID: 22127746 PMCID: PMC3138482
32. Food and Drug Administration. Ozempic (semaglutide) injection, for subcutaneous use [prescribing information]. Accessed September 25, 2020.
33. O'Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10148):637-649. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31773-2, PMID: 30122305
34. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, Davies M, Frias JP, Koroleva A, Lingvay I, O'Neil PM, Rubino DM, Skovgaard D, Wallenstein SOR, Garvey WT; STEP 3 Investigators. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413. https://doi.org/10.1001/jama.2021.1831, PMID: 33625476; PMCID: PMC7905697.
35. Heerspink H.J., Perkins B.A., Fitchett D.H. et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016 Sep 6;134(10):752-72. https://doi.org/10.1161/ circulationaha.116.021887, PMID: 27470878
36. Kario K., Okada K., Kato M. et al. 24-Hour Blood Pressure-Lowering Effect of an SGLT-2 Inhibitor in Patients with Diabetes and Uncontrolled Nocturnal Hypertension: Results from the Randomized, Placebo-Controlled SACRA Study. Circulation. 2018 Nov 29;139(18):2089-2097. https://doi. org/10.1161/circulationaha.118.037076, PMID: 30586745 PMCID: PMC6493695
37. Koska J, Sands M, Burciu C, et al. Exenatide protects against glucose- and lipid-induced endothelial dysfunction: evidence for direct vasodilation effect of GLP-1 receptor agonists in humans. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2624-35. https://doi.org/10.2337/db14-0976, PMID: 25720388 PMCID: PMC4477348
38. Cohen, N. D., Gutman, S. J., Briganti, E. M., and Taylor, A. J. (2019). Effects of empagliflozin treatment on cardiac function and structure in patients with type. 2 diabetes: a cardiac magnetic resonance study. Intern. Med. J 2019 Aug;49(8):1006-1010. https://doi.org/10.1111/ imj.14260, PMID: 30784160
39. Hammer S, Snel M, Lamb HJ, et al. Prolonged caloric restriction in obese patients with type 2 diabetes mellitus decreases myocardial triglyceride content and improves myocardial function. J Am Coll Cardiol. 2008;52(12):1006-1012. https://doi.org/10.1016Zj.jacc.2008.04.068, PMID: 18786482
40. Yagi K., Imamura T., Tada H. et al. Diastolic cardiac function improvement by liraglutide is mainly body weight reduction dependent but independently contributes to B-type natriuretic peptide reduction in patients with type 2 diabetes with preserved ejection fraction. Journal Diabetes Research. 2021 Mar 27;2021:8838026. https://doi.org/10.1155/2021/8838026, PMID: 33855087 PMCID: PMC8019623
41. Bizino MB, Jazet IM, Westenberg JJM, van Eyk HJ, Paiman EHM, Smit JWA, Lamb HJ. Effect of liraglutide on cardiac function in patients with type 2 diabetes mellitus: randomized placebo-controlled trial. Cardiovasc Diabetol. 2019 Apr 30;18(1):55. https://doi.org/10.1186/s12933-019-0857-6, PMID: 31039778; PMCID: PMC6492440.
42. Saponaro, F., Sonaglioni, A., Rossi, A., Montefusco, L., Lombardo, M., Adda, G., et al. Improved diastolic function in type. 2 diabetes after a six month liraglutide treatment. Diabetes Res. Clin. Pract. 2016 Aug;118:21-8. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.04.046, PMID: 27485853
43. Verma, S., Garg, A., Yan, A. T., Gupta, A. K., Al-Omran, M., Sabongui, A., et al. Effect of empagliflozin on left ventricular mass and diastolic function in individuals with diabetes: an important clue to the EMPA-REG OUTCOME trial? Diabetes Care 2016 Dec;39(12):e212-e213. https://doi.org/10.2337/dc16-1312, PMID: 27679584
44. Matsutani D., Sakamoto M., Kayama Y., Takeda N., Horiuchi R., Utsunomiya K. Effect of canagliflozin on left ventricular diastolic function in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc. Diabetol. 2018 May 22;17(1):73. https://doi.org/10.1186/s12933-018-0717-9, PMID: 29788955 PMCID: PMC5963148
45. Soga F., Tanaka H., Tatsumi K., Mochizuki Y., Sano H., Toki H., et al. Impact of dapagliflozin on left ventricular diastolic function of patients with type. 2 diabetic mellitus with chronic heart failure. Cardiovasc. Diabetol. 2018 Oct 8;17(1):132. https://doi.org/10.1186/s12933-018-0775-z, PMID: 30296931 PMCID: PMC6174555
46. From AM, Scott CG, Chen HH. Changes in diastolic dysfunction in diabetes mellitus over time. Am J Cardiol. 2009;103(10):1463-1466. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2009.01.358, PMID: 19427447 PMCID: PMC2700297
47. Iacobellis G. Epicardial fat: a new cardiovascular therapeutic target. Curr Opin Pharmacol. 2016 Apr;27:13-8, https://doi.org/10.1016/j.coph.2016.01.004, PMID: 26848943
48. Iacobellis G, Villasante Fricke AC. Effects of Semaglutide Versus Dulaglutide on Epicardial Fat Thickness in Subjects with Type 2 Diabetes and Obesity. J Endocr Soc. 2020 Mar 13;4(4):bvz042, https://doi.org/10.1210/jendso/bvz042, PMID: 32190806 PMCID: PMC7069837
49. Iacobellis G, Mohseni M, Bianco SD, Banga PK. Liraglutide causes large and rapid epicardial fat reduction. Obesity (Silver Spring). 2017;25(2):311-316. https://doi.org/10.1002/oby.21718, PMID: 28124506
50. Iacobellis G, Camarena V, Sant DW, Wang G. Human epicardial fat expresses glucagon-like peptide 1 and 2 receptors gene. Horm Metab Res.2017; 49(8):625-630. https://doi. org/10.1055/s-0043-109563, PMID: 28514806 PMCID: PMC7430146
51. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al.; SUSTAIN 7 investigators. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6 (4): 275-286. https://doi.org/10.1016/s2213-8587(18)30024-x, PMID: 29397376
52. Çetin M, Kocaman SA, Durakoglugil ME, ErdoganT, Ergül E, Dogan S, Canga A. Effect of epicardial
adipose tissue on diastolic functions and left atrial dimension in untreated hypertensive patients with normal systolic function. 2013 May;61(5):359-64. https://doi.org/10.1016/j. jjcc.2012.12.015, PMID: 23473765
53. Iacobellis G., Corradi D., Sharma A.M. Epicardial adipose tissue: anatomic, biomolecular and clinical relationships with the heart. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005 0ct;2(10):536-43. https://doi.org/10.1038/ncpcardio0319, PMID: 16186852
54. Sacks H.S., Fain J.N.Human epicardial adipose tissue: a review. Am Heart J. 2007 Jun;153(6):907-17. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2007.03.019, PMID: 17540190
55. Блинова Н.В., Азимова М.О., Жернакова Ю.В., и др. Оценка эпикардиальной жировой ткани методом эхокардиографии в стратификации риска у лиц молодого возраста с абдоминальным ожирением. Системные гипертензии. 2020;17(4):74-79. [Blinova N.V., Azimova M.O., Zhernakova J.V. et al. Assessment of epicardial adipose tissue by echocardiography for risk stratification in in young adults with abdominal obesity. Systemic Hypertension. 2020; 17 (4): 74-79 (in Russ.)]. https://doi.org/10.26442/2075082X.2020.4.200557
