CC BY
33
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ТИПИЧНОГО И АТИПИЧНОГО ГЕМОЛИТИКО-УРЕ-МИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ АКТИВНОСТИ ADAMTS13
Орлова О.М.1, Эмирова Х.М.1, Авдонин П.В.2
'ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, 2ФГБУН ИБР им. Н.К. Кольцова РАН, г. Москва
Актуальность: проблема гемолитико-уремическо-го синдрома (ГУС) сохраняет свою актуальность, так как остается основной причиной развития острого почечного повреждения (ОПП) у детей раннего возраста, несмотря на достигнутый в последнее десятилетие прогресс в понимании патогенеза и изменение подходов к лечению. В 90% случаев ГУС этиологически связан с энтерогеморрагическими штаммами E. coli (чаще всего серотипа O157:H7) и Shigella dy-senteriae (серотип 1), продуцирующими шига-токсин, вызывающий эндотелиальное повреждение. Данная форма носит название STEC-ryC/Stx-ryC или типичный ГУС [1]. Установлено, что до 4—12% детей погибают в остром периоде этого заболевания даже в условиях интенсивного лечения за счет поражения ЦНС и развития синдрома полиорганной недостаточности (СПОН), в 25—30% случаев отмечаются нарушения функции почек и развитие стойкой артериальной гипертензии через несколько лет, а у 4% переболевших детей в исходе развивается терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН). [2, 3]
В 10% случаев встречается атипичная форма ГУС (аГУС) — редкое хроническое системное заболевание, развивающееся вследствие несостоятельности защиты эндотелия в условиях гиперактивации альтернативного пути комплемента и характеризующееся рецидивирующим течением и неблагоприятным прогнозом. В 60—70% случаев аГУС ассоциирован с мутацией в генах белков-регуляторов альтернативного пути комплемента. В условиях гиперактивации комплемента нарушается антикомплементарная защита эндотелия, что приводит к развитию системной комплемент-опосредованной тромботической ми-кроангиопатии (ТМА), которая является патоморфо-логической сутью как типичного, так и аГУС, и проявляется микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией вследствие формирования окклюзивных тромбов в сосудах микроциркуля-торного русла с развитием органной дисфункции [4].
Известно, что немаловажная роль в развитии микротромбообразования отводится изменению активности металлопротеазы ADAMTS13, которая регулирует функциональную активность фактора Виллебранда (vWF), ограничивая рост тромбов в микроциркуляции. Критическое снижение активности ADAMTS13 (<10%), связанное с мутацией гена, кодирующего синтез металлопротеазы, или выработкой ингибирующих антител к ней, является главной причиной развития тромботической тромбоцитопениче-ской пурпуры. [5] В последние годы установлено, что умеренное снижение активности ADAMTS13 может
наблюдаться при других формах ТМА, а также при системной патологии, циррозе печени, остром панкреатите, сепсисе. [6]
В настоящее время остается неизвестным, чем обусловлены различия в характере и тяжести течения типичного ГУС и аГУС. Эндотелиотоксическое воздействие шига-токсина при типичном ГУС и дефект антикомплементарной защиты при аГУС приводит к потере эндотелиальными клетками тромборези-стентного фенотипа, что запускает процесс экспозиции тромбогенных компонентов в интиме для ко-агуляционных факторов и тромбоцитов. При ТМА генерация микрососудистых тромбов, которые представлены тромбоцитами и небольшим количеством фибрина, не может происходить без участия системы «АОАМТ$13 — фактор фон Виллебранда», что представляет практический интерес в оценке прогноза тяжести проявлений ГУС различной этиологии.
Цель: провести сравнительную оценку тяжести течения типичного и атипичного гемолитико-уре-мического синдрома у детей в зависимости от уровня активности ADAMTS13.
Пациенты и методы: проведено комплексное кли-нико-лабораторное обследование и лечение 96 детей с ТМА на базе Центра гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира г. Москвы с 2012—2016 гг. Все обследуемые были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 55 пациентов с типичным ГУС, 11-ю — 41 пациент с аГУС. Диагноз типичного ГУС выставлялся при наличии диарейной продромы, безрецидивного течения и классической триады ТМА в виде Кумбс-негативной гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина менее 110 г/л), тромбоцитопении (уровень тромбоцитов <150*109/л/снижение более чем на 25% от исходного) и ОПП (повышение уровня креатинина крови). Диагноз аГУС устанавливался при наличии триггер-ного события инфекционной и неинфекционной этиологии, повторных эпизодов падения гемоглобина и тромбоцитов при манифестации заболевания, рецидивирующего течения и вышеописанного сим-птомокомплекса ТМА.
Средний возраст пациентов с типичным ГУС составил 2,78±2 года. В этой группе преобладали девочки (32; 58,2% vs 23; 41,8%). Дебют заболевания был связан с острой кишечной инфекцией (100%), протекавшей в большинстве случаев с гемоколитом (67%). Кроме того, у 26 (47,3%) пациентов тяжесть состояния была обусловлена токсикозом с эксико-зом, развитием системной воспалительной реакции. Гипертермия наблюдалась в 43 (78,2%) случаях, абдоминальный синдром — в 55 (100%), рвота — у 39
(71,0%) пациентов. У большинства детей диагноз типичного ГУС установлен на 3 сутки.
Во II группе c аГУС средний возраст пациентов составил 5,3±3,2 года. Распределение по полу было практически одинаковым: 22 мальчика (53,6%) vs 19 девочек (46,4%). Манифестация процесса в 29% случаев была связана с ОРВИ, в 9,7% — с вакцинацией. Кроме того, 9 (22%) пациентов имели диарейную продрому, причем в 3 случаях отмечался гемоколит. У 11 (27%) детей начало заболевания было связано с герпетической инфекцией, приемом НПВС, травмой и с др. причинами, на долю которых приходились единичные случаи. В 12% (n=5) случаев триггер не выявлен, то есть дебют болезни не был связан с какой-либо причиной. Диагноз «аГУС» был установлен большинству пациентов на 17 сутки госпитализации.
Обследование детей, участвующих в исследовании, включало: сбор анамнестических данных, лабораторное подтверждение ТМА (общий анализ крови с определением гемоглобина (Нв), тромбоцитов (Тр), фрагментированных эритроцитов (шизоцитов) в мазке периферической крови; прямая и непрямая проба Кумбса, биохимический анализ крови с исследованием уровня общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, электролитов, билирубина и его фракций, АЛТ, АСТ, ЛДГ, С3; общий анализ мочи), оценка гемостаза (исследование агрегации тромбоцитов, протромбиновой активности, Хагеман-зависимого фибринолиза, международного нормализованного отношения, тромбинового времени, фибриногена, растворимого фибрин мономерного комплекса (РФМК), уровня антитромбина III, D-димера). Всем пациентам с инфекционной продромой при поступлении в стационар проводилась этиологическая верификация с использованием ПЦР-диагностики, РПГА, бактериологического исследования кала. Также всем пациентам проводилось УЗИ органов брюшной полости, почек с ДДГ для оценки структурного состояния органа, ренального кровотока, ЭКГ, ЭхоКГ с оценкой функциональной способности миокарда. Детям раннего возраста проводили нейросо-нографию. В остром периоде круглосуточно осуществлялось мониторирование витальных параметров: АД, ЧСС, ЧДД. По показаниям проводились рентгенография органов грудной клетки, СКТ, МРТ, ЭЭГ.
Определение активности ADAMTS13 проводилось в лаборатории физиологии рецепторов и сигнальных систем Института Биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (руководитель лаборатории проф., д.б.н. Авдонин П.В.). Для исследования активности металлопротеазы осуществлялся забор венозной крови в пробирку с цитратом натрия. Далее образец крови центрифугировали при ускорении 2500 g в течение 18 минут с последующим замораживанием плазмы при температуре -25°С. Следует подчеркнуть, что данное исследование проводилось при поступлении пациента в стационар в острый
период заболевания до проведения лечебных манипуляций, в том числе и плазмотерапии. Активность ADAMTS13, выражаемую в процентах, определяли методом FRET (fluorescence resonance energy transfer) с использованием флюорогенного субстрата FRETS-VWF73 (PeptaNova GmbH, Germany). Интервал активности ADAMTS13 у здоровых составил 80—122%.
Результаты: активность ADAMTS13 у пациентов с типичным ГУС (I группа) составила 61,2±18,6% (30-100%). Дефицит активности ADAMTS13 (<80%) диагностирован у 46 (83,6%) пациентов этой группы. В зависимости от уровня активности фермента были выделены 3 подгруппы: в 1 — вошло 17 (30,9%) пациентов с активностью ADAMTS13 <50%, во 2 — 29 (52,7%) с активностью металлопротеазы 50-79% и 3 — 9 (16,4%) пациентов с активностью ADAMTS13, не выходящей за пределы референсных значений (> 80%). Во II группе пациентов с атипичным ГУС активность ADAMTS13 составила 74,5±20,2% (37126%). В 27 (65,9%) случаях диагностирована недостаточность фермента: в 3 (7,3%) — уровень активности соответствовал <50%, в 24 (58,5%) — 50-79%. У 14 (34,2%) пациентов дефицита ADAMTS13 не отмечалось (>80%). В группе детей с аГУС из-за разной численности пациентов в зависимости от активности металлопротеазы было выделено лишь 2 подгруппы: в 1 — вошло 27 (65,8%) пациентов с активностью ADAMTS13 < 80%, во 2 — 14 (34,2%) детей с нормальной активностью металлопротеазы (> 80%).
Всем детям I группы в период поступления проводилась этиологическая верификация инфекций, вызвавших развитие типичного ГУС. Методом ПЦР в образцах фекалий у 12,7% (n=7) пациентов обнаружена ДНК энтерогеморрагических штаммов E. coli (EHEC). Методом проточной цитометрии у 3 (5,5%) детей выявлен Шига-токсин 1 и 2 типа. В единичных случаях бактериологическим методом и с помощью РПГА была выделена патогенная и условно-патогенная микрофлора: у 1 ребенка — Salmonella enteritidis, в 1 случае — Shigella sonnei и в 2 — Klebsiella pneumonia. Во II группе среди 9 пациентов с диарейным синдромом в продроме только лишь в 2 случаях методом ПЦР в образцах фекалий обнаружены EHEC. Отрицательные результаты этиологической диагностики инфекционного процесса у большинства пациентов (74,5% детей I группы) были связаны с использованием антибиотиков в амбулаторных условиях и до момента перевода пациентов из других стационаров в Центр гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира.
Более тяжелое течение острой кишечной инфекции в дебюте типичного ГУС, проявляющееся гемо-колитом, фебрильной лихорадкой, общей воспалительной реакцией (высокий лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка) выявлялось у большинства пациентов в подгруппе с максимальным снижением активности ADAMTS13 в сравнении со 2 и 3 подгруппа-
ми (76,5% vs 38%, р=0,007 и 76,5% vs 33,3%, р=0,01).
При анализе отдельных клинических данных в подгруппах детей с типичным ГУС частота гемоко-лита (76,5% vs 62% vs 55,5%), поражения ЦНС (53% vs 38% vs 22%), потребности в респираторной поддержке (23,5% vs 17,2% vs 11%) и развития СПОН (58% vs 44,8% vs 22%) была выше у пациентов при дефиците активности ADAMTS13 ниже референсного предела, но с большей частотой при максимальном дефиците фермента. Геморрагический синдром (пе-техии, экхимозы, кровоточивость слизистых оболочек) отмечался также чаще среди детей с активностью ADAMTS13<50% по сравнению с другими подгруппами (53% vs 44,8%, р>0,05 и 53% vs 33,3%, р>0,05). Длительность анурии достоверно не отличалась в подгруппах (10,4±6,7 vs 11,6±10,3 vs 7,1±4,6 г/л, р>0,05), составляя в среднем 9,8±5,0 суток. У 50 (91%) пациентов в остром периоде регистрировалась артериальная гипертензия.
Кортикальный некроз по данным УЗИ выявлялся только среди детей с низкой и субнормальной активностью ADAMTS13 (17,6% vs 20,7% vs 0%). В 5 случаях при УЗИ визуализировался плотный осадок в желчном пузыре, различной протяженности (били-арный сладж). Острый панкреатит диагностирован у 5 (9%) пациентов, независимо от активности метал-лопротеазы.
В 1 подгруппе детей с типичным ГУС в связи с выраженностью болевого синдрома в 3 (5,5%) случаях потребовалось проведение диагностической лапароскопии, в 2 из которых выполнена аппендэктомия. У 2 детей этой же подгруппы при УЗИ определялись косвенные признаки инвагината в виде гипоэхо-генного образования с участком гиперэхогенности в центральной части. После проведения рентгенографии с контрастированием диагностирована тонко-толстокишечная инвагинация, потребовавшая оперативного вмешательства с выведением энтеростомы.
При анализе клинических данных детей с аГУС (n=41) развитие анурии с продолжительностью от 1 до 180 суток (27,5±50,9 сут, медиана 11 суток) установлено в 12 (29%) случаях, артериальная гипертензия — в 31 (75,6%), нарушение азотвыделительной функции почек — у 40 (97,6%) пациентов, в ЗПТ нуждались 26 (63,4%) детей, ИВЛ — 4 (9,8%). Острый период болезни у 63% пациентов характеризовался экстрареналь-ными проявлениями в виде поражения ЦНС (n=10; 24,3%), сердечно-сосудистой системы (n=32; 78%), желудочно-кишечного тракта (n=16; 39%), органов зрения (n=6; 14,6%). Кортикальный некроз развился при первом эпизоде заболевания у 1 пациента. В связи с образованием интракраниальных кровоизлияний в 1 случае потребовалось проведение трепанации черепа. У 1 пациентки одним из проявлений ТМА через 4 года от дебюта явилось развитие панкреонекроза с массивным затеком в забрюшинное пространство, с последующей ревизией и дренированием.
При анализе отдельных клинических данных в подгруппах детей с атипичным ГУС наиболее частым триггерным событием в подгруппе со сниженной активностью ADAMTS13 была острая кишечная инфекция (44,4% vs 35,7%, р>0,05). Частота развития анурии (41,7% vs 14,3%; р=0,03), геморрагического синдрома (59,3% vs 35,7% р>0,05), артериальной ги-пертензии (85,2% vs 57,1%; р=0,02), поражения желудочно-кишечного тракта (44,4% vs 28,6%, р>0,05), ЦНС (33,3% vs 7,1%; р=0,03), развития СПОН (74% vs 50%, р>0,05) и потребности в диализной поддержке (70,4% vs 50%, р>0,05) была также выше у пациентов при активности ADAMTS13 <80%.
Следующим этапом работы явилось проведение сравнительного анализа клинических данных среди пациентов с типичным (I группа) и атипичным ГУС (II группа) независимо от активности ADAMTS13. Так, достоверно чаще у детей I группы дебют заболевания связан с диареей (100% vs 22%, р<0,0001), лихорадкой (89% vs 53,6%, р<0,0001). Частота развития анурии (92,7% vs 29,3%, р<0,0001), кортикального некроза (16,3% vs 2,5%, р=0,01), поражения ЦНС (40% vs 24,3%, р>0,05), потребности в респираторной поддержке (18% vs 9,7%, р=0,05), диализзависимой почечной недостаточности (92,7% vs 63,4%, р<0,05) также была выше у детей с типичным ГУС. У пациентов II группы по сравнению с I, чаще отмечался геморрагический синдром (51,% vs 45%, р>0,05), сердечнососудистые осложнения (78% vs 23,6%, р<0,0001), поражение желудочно-кишечного тракта 39% vs 25,5%, р>0,05) и, соответственно, развитие СПОН в виде органной дисфункции более 2 систем (65,8% vs 41,8%, р=0,02).
При оценке параклинических данных у всех пациентов, участвующих в исследовании, диагностирован полный симптомокомплекс тромботической микроангиопатии в виде Кумбс-негативной анемии, тромбоцитопении и гиперазотемии. В подгруппах детей с типичным ГУС с различной активностью ADAMTS13 уровень гемоглобина (73±12,2 vs 67,2±15,27 vs 75,4±14,6 г/л, р>0,05), тромбоцитов (50,8±24,8 vs 50,8±24,8 vs 50,8±24,8х109/л, р>0,05), мочевины (30,2±15,5 vs 29,15±13 vs 29,5±7,5 ммоль/л, р>0,05) и креатинина (412±266 vs 365,8±205 vs 377,5±104 мкмоль/л, р>0,05), С3-компонента комплемента (75,2±26,1 vs 78,63±13,7 vs 82,2±12,8 мг/дл, р>0,05) достоверно не различался. Среди 55 детей с типичным ГУС потребление С3-компонента комплемента (72,8±9,3 мг/дл) выявлялось у 36 (65,5%) пациентов, что свидетельствует об активации альтернативного пути комплемента под воздействием шига-токсина. Средние значения ЛДГ, фибриногена, РФМК, D-димера у детей с типичным ГУС были выше в подгруппе с наименьшей активностью ADAMTS13 (1 подгруппа) по сравнению с пациентами, имеющими нормальный уровень активности фермента (3 подгруппа) (4856,16±1753 vs
2943,18±1300 Ед/л, р=0,0001; 3,1±1,2 vs 2,2±1 г/л, р<0,05; 10,45±3,1 vs 5±1 мг%, р<0,0001; 4166,3±2801 vs 2855,7±1560 нг/мл, р>0,05). (табл. 1)
Во II группе (п=41) также была диагностирована классическая триада ТМА в виде микроангиопатиче-ского гемолиза (Нв 62±13 г/л; ЛДГ 2580+1831 Ед/л, шизоциты >1%, проба Кумбса отр.), тромбоцитопении (56±29х109/л), гиперазотемии (иг 27,3+13 ммоль/л; Сг 300+211,5 мкмоль/л). Принимая во внимание природу заболевания, у 31 (75,6%) пациента выявлено потребление С3-компонента комплемента (78,63+13,7 мг/дл) и активация системы коагуляции: в 35 (85,4%) случаях — повышение РФМК (12+2 мг%) и у всех пациентов — D-димера (2050+1268 нг/мл). При сравнительной оценке лабораторных показателей детей с аГУС в подгруппах с дефицитом активности ADAMTS13 и при нормальных значениях ме-таллопротеазы достоверных различий в подгруппах
не выявлено (табл. 2).
Целесообразным представлялось проведение сравнительного анализа клинико-лабораторных данных среди пациентов с типичным ГУС (п=46) и аГУС (п=27), имеющим активность ADAMTS13<80%. В группе пациентов с типичным ГУС (ADAMTS13 54,4+13,8%), где пусковым фактором явилась острая кишечная инфекция, гемоколит встречался в 67,4% случаев, рвота 73,9%, лихорадка 80,4%. Среди пациентов с аГУС (ADAMTS13 64,5+12,2%) ОКИ явилась триггером у 12 (44,4%) детей, ОРВИ — у 7 (25,9%) и в единичных случаях дебют был связан с ЦМВ, вакцинацией и приемом нестероидного противовоспалительного препарата. В этой группе по сравнению с группой детей с типичным ГУС достоверно чаще имелись признаки поражения желудочно-кишечного тракта (44,4% vs 19,6%; р=0,01), геморрагический синдром (59,3% vs 23,9%; р=0,001) и развитие
Таблица 1. Лабораторная характеристика пациентов с типичным ГУС (I группа, я=55)
Показатели 1 подгруппа (п=17) 2 подгруппа (п=29) 3 подгруппа (п=9) р
Нв (г/л) 73+12,2 67,2+15,27 75,4+14,6
ЛДГ (Ед/л) 4856,16+1753 4076+1850 2943,18+1300 р13=0,0001 р2 3=0,02
Тр (х109/л) 50,8+24,8 64,14+38,7 68,7+25,6
Сг (мкмоль/л) 412+266 365,8+205 377,5+104
иг (ммоль/л) 30,2+15,5 29,15+13 29,5+7,5
С3 (мг/дл) 75,2+26,1 78,63+13,7 82,2+12,8
D-димер (нг/мл) 4166,3+2801 3162+1808 2855,7+1560
РФМК (мг%) 10,45+3,1 8,9+4,3 5+1 р13=0,0000 р2 3=0,005
Фибриноген (г/л) 3,1+1,2 3,1+1,2 2,2+1 р13<0,05
ADAMTS13 (%) 39,7+5,3 63+9,2 89,4+5,9
Примечание'. Нв — гемоглобин, ЛДГ — лактатдегидрогеназа, ТР — тромбоциты, Сг — креатинин, иг — мочевина, РФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы.
Таблица 2. Лабораторная характеристика пациентов с типичным и атипичным ГУС, имеющим различную активность ADAMTS13
Группы аГУС аГУС Типичный ГУС аГУС
ADAMTS13 ADAMTS13 ADAMTS13 ADAMTS13
<80% >80% р <80% <80% р
Показатели (п=27) (п=14) (п=46) (п=27)
Нв, г/л 63,3+12,2 83,6+24,5 0,0000 81,5+17,7 63,3+12,2 0,0000
ЛДГ, Ед/л 3050+2122 2813,7+2165,7 р >0,05 3461,4+2658 3050+2122 р >0,05
Тр х109/л 77,6+37,5 94+53,5 р >0,05 78+23 77,6+37,5 р >0,05
Сг, мкмоль/л 317+213 331,5+197,6 р >0,05 374,7+222 317+213 р >0,05
иг, ммоль/л 28,8+13 27+12 р >0,05 29,7+14 28,8+13 р >0,05
С3, мг/дл 86,7+34 73,45+18,97 р >0,05 77,2+13,7 86,7+34 р >0,05
D-димер, нг/мл 2419+2253 1456,5+883,2 р >0,05 3538,4+2741 2419+2253 р >0,05
РФМК, мг% 7,55+4,6 7,1+2,46 р >0,05 9,9+3,7 7,55+4,6 р >0,05
Фибриноген, г/л 2,74+0,85 2,68+1,47 р >0,05 3+0,88 2,74+0,85 р >0,05
ADAMTS13,% 64,5+12,2 92,7+11,6 р >0,05 54,4+13,8 64,5+12,2 р >0,05
СПОН (74% vs 41,3%; р=0,004). Напротив, у пациентов с типичным ГУС достоверно чаще выявлялась анурия (95,7% vs 41,7%; р=0,0000), артериальная гипертензия (97,8% vs 85,2%; р=0,01), потребность в ЗПТ (93,5% vs 70,4%; р=0,003). Число пациентов, нуждающихся в респираторной поддержке и частота поражения ЦНС не различались в группах (19,6% vs 14,8% и, 45,7% vs 33,3%, соответственно). Кроме того, у пациентов с аГУС, имеющих дефицит метал-лопротеазы, уровень гемоглобина был достоверно ниже (63,3±12,2 vs 81,5 ±17,7 г/л, р=0,0000). Другие лабораторные показатели активности ТМА, выраженность нарушений гемостаза и ОПП была соизмеримой в обеих группах (табл. 2).
Катамнез типичного ГУС (I группа) характеризуется различными исходами: от полного восстановления функции почек до развития терминальной стадии ХПН. Под нашим наблюдением из 55 пациентов (I группа) за 24 (43,6%) проводилось катамнестиче-ское наблюдение. В 45,8% (и=11) случаев функция почек полностью восстановилась, причем в 9 (81,8%) из них имелся дефицит ADAMTS13 в дебюте заболевания. Среди пациентов со снижением активности металлопротеазы (<80%) у 9 (37,5%) пациентов диагностирована хроническая болезнь почек (ХБП) I ст., у 2-х (8,3%) детей сформировалась ХБП II ст., у 1 пациентки с низкой активностью фермента и высокой протеинурией (3 г/л) при разрешении острого процесса через 4 года от дебюта типичного ГУС сформировалась ХБП V ст. Артериальная гипертензия через 1 год выявлялась у 5 (20,8%) пациентов, а протеину-рия — у 11 (45,8%).
При разрешении острого эпизода аГУС у 13 (31,7%) пациентов сохранялась гиперазотемия, у 6 (14,6%) — протеинурия >1 г/л. При катамнестиче-ском наблюдении во II группе полное восстановление функций почек отмечено у 36,6% (и=15) пациентов, среди которых 7 (46,7%) человек имели дефицит активности ADAMTS13 в дебюте заболевания. Артериальная гипертензия зарегистрирована у 20 (48,7%) пациентов, протеинурия — 28 (68,3%). ХБП диагностирована у 26 (63,4%) детей: ХБП 1 ст.
— в 8 (19,5%) случаях, ХБП 2 ст. — 10 (24,4%), ХБП 3 ст. — 1 (2,5%), ХБП 4 ст. — 3 (7,3%), терминальная стадия почечной недостаточности (ХБП 5 ст.) — у 4 (9,8%) детей. Среди пациентов с ХБП активность ADAMTS13 <80% при манифестации заболевания была у 65,4% (и=17).
Выводы: дефицит активности ADAMTS13 выявляется у 83,6% с типичным ГУС (54,4±13,8%) и у 65,9%
- с атипичной формой заболевания (63,6±13,5%). Низкая активность металлопротеазы является прогностически неблагоприятной, указывая на высокую
вероятность тяжелого течения типичного ГУС с полиорганным поражением в остром периоде заболевания. Так, у детей с типичным ГУС частота поражения ЦНС, потребности в ИВЛ, развития геморрагического синдрома, СПОН, выраженность анемии, гемолиза, азотемии, гиперкоагуляции выше при наименьшей активности ADAMTS13 (<50%). При типичном ГУС чаще, чем при атипичной форме, развивалась анурия, поражение ЦНС, артериальная гипертен-зия, потребность в ИВЛ и ЗПТ Более частое развитие экстраренальных проявлений заболевания, СПОН у детей с атипичным ГУС не связано с уровнем активности металлопротеазы и объясняется системным характером заболевания. Исход ТМА не зависит от степени выраженности дефицита активности ADAMTS13 в период клинической манифестации типичного/атипичного ГУС. Дополнительный вклад в поддержание патологического тромбообразования в условиях повреждения эндотелия при различных формах ГУС вносит срыв в системе гемостаза в виде активации плазменно-коагуляционного звена (повышение РФМК, D-димера).
Более выраженное снижение активности ADAMTS13 у пациентов с типичным ГУС в сравнении с атипичным ГУС может быть связано с его потреблением из-за экспрессии сверхкрупных мульти-меров vWF в условиях выраженной эндотелиальной дисфункции, обусловленной эндотелиотоксическим воздействием шига-токсина. Дефицит активности ADAMTS13 у пациентов с различными формами ГУС в острый период заболевания связан с его потреблением, что вносит свой вклад в повышенное тромбо-образование, поддерживаемое усиленной агглютинацией циркулирующих тромбоцитов.
Библиографический список
1. Walker Ch, Applegate J., Black R. Haemolytic-Uraemic Syndrome as a Sequela of Diarrhoeal Disease. J Health Popul Nutr. 2012 Sep; 30 (3): 257-261.
2. Spinale J., Ruebner R, Copelovitch L., Kaplan B. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome Pediatric Nephrology. Nov 2013, Vol. 28 Issue 11, p 2097-2105. 9 p. 1 Chart.
3. Scheiring J., Andreoli Sh.P, Zimmerhackl L.B. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol. 2008; 23: 1749-1760.
4. Noris M, Mescia F, Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Nature rewires. Nephrology. 2012, 8, 622-633.
5. ADAMTS13: Biology and disease. Editor George M. Rodger. Springer International Publishing. Jan 1 2015. p. 186.
6. Хафизова Е.Ю., Козловская Н.Л., Боброва Л.А., Бобко-ва И.Н., Варшавский В.А., Столяревич Е.С., Авдонин В.А., Захарова Е.В. Система «ADAMTS13 — фактор фон Вил-лебранда — тромбоциты» у больных с тромботическими микроангиопатиями при наследственных и приобретенных тромбофилиях. Нефрология и диализ, т. 13, № 4, 2011.
