CC BY
4
доклинические исследования preclinical studies
УДК:615.03
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2023-13-4-560-566 Обзорная статья | Review
Ц) Check for updates
С«)]
BY 4.0
Сравнительная оценка рекомендаций по доклиническим исследованиям межлекарственного взаимодействия на уровне транспортеров
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация
Н Евтеев Владимир Александрович; evteev@expmed. ru
Актуальность. Использование обоснованных рекомендаций по доклиническим исследованиям фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне транспортеров позволит повысить вероятность определения потенциально нефро- и гепатотоксичных лекарственных препаратов на этапе разработки и регистрации. Однако избыточные требования к количеству проводимых исследований могут повлечь за собой существенное увеличение стоимости готового лекарственного средства.
Цель. Сравнительный анализ нормативной документации по исследованиям межлекарственного взаимодействия на уровне транспортеров. Обсуждение. Изменения регуляторных требований по межлекарственным взаимодействиям проанализированы в хронологическом порядке с момента появления первых руководств в 1997 г. Приведены примеры, подтверждающие, что множественность транспортеров, а также недостаток их специфических ингибиторов являются актуальными проблемами при оценке роли конкретного транспортера в распределении лекарственного средства и влияния этого транспортера на межлекарственные взаимодействия. Показано, что экстраполяция исследований по ингибированию транспортеров in vitro на результаты фарма-кокинетики in vivo может ввести в заблуждение.
Выводы. Разработка единого подхода к исследованиям межлекарственных взаимодействий на уровне транспортеров позволит повысить вероятность выявления потенциально токсичных лекарственных средств на этапе скрининга новых молекул. При этом целесообразно ограничить количество исследований транспортеров in vitro и in vivo и рекомендовать их только для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном.
В.А. Евтеев1 Н ,
Н.Д. Бунятян12 ,
Е.Ю. Демченкова1 , А.Б. Прокофьев1,2
Ключевые слова: доклинические исследования; межлекарственные взаимодействия; транспортеры лекарственных средств; фармакокинетические модели; регуляторные требования
Для цитирования: Евтеев В.А., Бунятян Н.Д., Демченкова Е.Ю., Прокофьев А.Б. Сравнительная оценка рекомендаций по доклиническим исследованиям межлекарственного взаимодействия на уровне транспортеров. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(4):560-566. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2023-13-4-560-566
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 05600052-23-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022400082-4).
© В.А. Евтеев, Н.Д. Бунятян, Е.Ю. Демченкова, А.Б. Прокофьев, 2023
Конфликт интересов. Н.Д. Бунятян, А.Б. Прокофьев - члены редакционной коллегии журнала «Ведомости НЦЭСМП. Ре-гуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств» с 2011 и 2015 года соответственно. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Vladimir A. Evteev1 Н , Natalia D. Bunyatyan12 , Elena Yu. Demchenkova1 , Alexey B. Prokofiev12 ©
ABSTRACT
Comparative Evaluation of Recommendations for Preclinical Studies of Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions
1 Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
21.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russian Federation
IS Vladimir A. Evteev; evteev@expmed.ru
Scientific relevance. Sound recommendations for preclinical studies of transporter-mediated pharmacokinetic interactions of medicinal products can help increase the likelihood of identifying potentially nephrotoxic and hepatotoxic medicinal products at the development and authorisation stages. However, overly strict requirements for the number of studies to be performed may lead to a significant increase in the cost of finished medicinal products.
Aim. The aim was to compare regulatory documents on studying transporter-mediated drug-drug interactions (DDIs).
Discussion. This review examines changes in regulatory requirements for studying DDIs in chronological order from the first guidelines that appeared in 1997. As exemplified in this article, the multiplicity of transporters and the lack of specific inhibitors pose significant challenges in assessing the role of a particular transporter in drug distribution and drug-drug interactions. This comparative review shows that extrapolating from in vitro transporter inhibition studies to in vivo pharmacokinetics can be misleading.
Conclusions. A unified approach to studying transporter-mediated DDIs will increase the likelihood of identifying potentially toxic agents at the stage of new molecule screening. At the same time, it is advisable to limit the number of in vitro and in vivo transporter studies and recommend conducting these studies only for medicinal products with a narrow therapeutic index.
Keywords: preclinical studies; drug-drug interactions; transporters; pharmacokinetic models; regulatory requirements
For citation: Evteev V.A., Bunyatyan N.D., Demchenkova E.Yu., Prokofiev A.B. Comparative evaluation of recommendations for preclinical studies of transporter-mediated drug-drug interactions. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2023;13(4):560-566. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2023-13-4-560-566
Funding. The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project No. 05600052-23-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D registration No. 121022400082-4).
Disclosure. Natalia D. Bunyatyan and Alexey B. Prokofiev have been members of the Editorial Board of Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation since 2011 and 2015, respectively. The other authors declare having no interest requiring disclosure in this article.
Введение
Результатом межлекарственных взаимодействий (МЛВ) на уровне транспортеров лекарственных средств (ЛС) может быть как снижение терапевтической эффективности ЛС, так и повышение их токсичности. МЛВ не всегда
могут быть выявлены при скрининге разрабатываемых ЛС и являются одной из основных причин отзыва с рынка уже используемых препаратов [1]. Процессы и технологические инновации, которые могут улучшить предсказуемость результатов доклинических исследований при их
трансфере в клиническую практику, особенно для новых соединений, позволяют значительно повысить эффективность и безопасность разрабатываемых ЛС [2]. Однако если не будут применяться должным образом рекомендации и соответствующие критерии во время разработки ЛС, то количество ненужных исследований может увеличиться, что скажется на сроках разработки и увеличит стоимость готового лекарственного препарата [3]. Рассмотрение этих факторов вместе с увеличением частоты полипрагмазии побудило регуляторные органы (Food and Drug Administration, FDA; European Medicines Agency, EMA; PharmaceuticaLs and Médical Devices Agency, PMDA) разработать руководства, призванные помочь исследователям охарактеризовать и лучше понять потенциал МЛВ для ЛС, находящихся в стадии разработки. Следствием МЛВ может стать изменение как фармакокинетики, так и фармакодинамики ЛС, однако в настоящее время в центре внимания FDA и EMA находятся именно фармакокине-тические взаимодействия.
Цель работы - сравнительный анализ нормативной документации по исследованиям межлекарственного взаимодействия на уровне транспортеров.
Первые руководства FDA1 и EMA2 по МЛВ были выпущены в 1997 г., с тех пор раз в 2-3 года выходили регулярные обновления и дополнения. Наибольшее внимание в первых версиях руководств уделялось семейству транспортеров АВС (ATP-binding cassette transporters, АТФ-связывающие транспортные белки), основным представителем которого является Р-гликопротеин (Pgp), который уже тогда был хорошо изучен. В это же время про поглощающие транспортеры SLC-семейства (solute carrier family, транспортеры растворенных веществ) было известно очень мало, поэтому первое упоминание МЛВ, связанных с поглощающими почечными и печеночными транспортерами, появилось в руководстве FDA в 2006 г., после того как были клонированы основные представители этого семейства, и было связано с началом активного исследования этих транспортеров.
Актуальные версии руководств FDA3 и EMA4 сходны по своей концепции и содержат следующие ключевые обновления:
• повышенное внимание к МЛВ на уровне транспортеров ЛС, в том числе рекомендации по проведению исследований как in vitro, так и in vivo;
• детальное руководство по использованию результатов исследований транспортеров ЛС in vitro в методологии дальнейших клинических исследований МЛВ;
• указания по работе с экспериментальными моделями, в частности физиологически обоснованными фармакокинетическими моделями (physiologically based pharmacokinetic models, PBPK), результаты использования которых в настоящее время признаются имеющими б0льшее значение по сравнению с другими моделями;
• акцент на необходимости характеризовать и интерпретировать сложные МЛВ, взаимодействия метаболизирующих ферментов и транспортеров с ЛС в зависимости от генотипа пациента.
Изменения и дополнения в руководстве FDA
По сравнению с предыдущими версиями (2006 г. и ранее) наибольшее количество изменений относительно МЛВ на уровне транспортеров появилось в руководстве FDA5 в 2012 г. Существенно был изменен перечень исследуемых транспортеров. Помимо уже используемого Pgp (ABCB1) были рекомендованы еще 6 транспортеров: транспортеры органических анионов -ОАТ1 (SLC22A6), ОАТ3 (SLC22A8) и транспортер органических катионов - ОСТ2 (SLC22A2), являющиеся основными представителями поглощающих почечных транспортеров, ключевые печеночные транспортеры анионных полипептидов OATP1B1 (SLCO1B1) и OATP1B3 (SLCO1B3), а также белок устойчивости к раку молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP) из АВС-семейства (ABCG2).
В руководстве приведены схемы принятия решений о проведении in vitro и (или) in vivo исследования транспортеров в соответствии с рекомендациями, предложенными Международным консорциумом по транспортерам (International Transporter Consortium, ITC) [4], представлены списки рекомендуемых ингибиторов и субстратов транспортеров. Согласно требованиям FDA рекомендовано более точное пороговое
1 Guidance for industry. Drug metabolism / Drug interaction studies in the drug development process: studies in vitro. FDA; 1997.
2 CPMP/EWP/560/95 Note for guidance on the investigation on drug interactions. EMA; 1997.
3 https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-interactions-relevant-regulatory-guidance-and-policy-documents
4 EMA/CHMP/ICH/652460/2022 Drug interaction studies. ICH M12 harmonised guideline. 2022.
5 FDA-2006-D-0036-0032 Drug interaction studies - study design, data analysis, implications for dosing, and labeling recommendations. Guidance for industry. FDA; 2012.
значение почечной и печеночной элиминации - 25% исследуемого ЛС для возможности инициировать эксперимент с использованием данного ЛС в качестве субстрата транспортеров OCT/OAT/OATP - вместо рекомендованных ITC пороговых значений 30 и 50% соответственно. Кроме того, FDA рекомендует для оценки концентрации ингибитора транспортеров BCRP и Pgp использовать общее значение максимальной концентрации ЛС в плазме крови (Cmax) в отличие от рекомендованной ITC концентрации ЛС, не связанного c белками плазмы.
Изменения и дополнения в руководстве EMA
В актуальной версии руководства EMA6, в отличие от руководства FDA, даны рекомендации по срокам проведения исследований. EMA, как и ITC, рекомендует использовать для определения концентрации ингибитора транспортеров концентрацию ЛС, не связанного с белками плазмы. Подобные различия в рекомендациях регуляторных органов могут создавать проблемы для разработчиков ЛС, особенно если одни и те же экспериментальные данные приводят к различным прогнозам и интерпретациям потенциального МЛВ. Например, если исследуемое соединение характеризуется низким показателем связывания с белками плазмы, то считается, что оно обладает низким потенциалом для МЛВ. В этом случае, согласно руководству FDA, проведения клинических исследований не требуется, а согласно руководству EMA -требуется, и наоборот в противоположном случае. Другой пример: FDA дает конкретные рекомендации по использованию прогностических моделей, основанных на результатах исследований in vitro, для соединений со смешанным (как ингибирующим, так и индуцирующим) воздействием на транспортеры и метаболизирую-щие ферменты, а в руководстве EMA заявлено, что, учитывая ограниченный опыт прогнозирования МЛВ подобных веществ, для них необходимо провести исследования in vivo.
В список транспортеров ЛС в руководстве ЕМА был добавлен транспортер солей желчных кислот (bile salt export pump, BSEP), который необходимо изучить из-за возможного риска развития гепатотоксических нежелательных реакций при его ингибировании. Следует отметить, что руководство ЕМА более детализировано в части исследований транспортеров по сравнению с руководством FDA, где дан лишь предписывающий подход в виде древа решений.
Проблемы, возникающие при изучении межлекарственного взаимодействия на уровне транспортеров
Результаты исследований МЛВ, опосредованных метаболизирующими ферментами, которые были получены за последние 20-30 лет, позволяют достаточно точно прогнозировать клиренс ЛС. При этом механизм МЛВ, возникающего в результате взаимодействия ЛС с транспортерами, все еще недостаточно изучен. Действительно, в руководстве ЕМА при подчеркнутой важности оценки МЛВ на уровне транспортеров даны только общие рекомендации по подходам к исследованиям и подтверждено, что экстраполяция взаимодействий транспортеров ЛС in vitro / in vivo в настоящее время требует дополнительного изучения. Существует несколько доводов, иллюстрирующих сложности, связанные с оценкой МЛВ на уровне транспортеров и с несовершенством нормативных указаний, регламентирующих эти исследования. Учитывая современный уровень знаний в области МЛВ, преждевременно давать и применять подробное руководство по исследованию транспортеров и однозначные критерии оценки результатов.
Разнообразие транспортеров. В настоящее время известно более 400 генов, кодирующих изоформы транспортеров семейств ABC и SLC [5], что создает одну из самых больших проблем для понимания роли конкретного транспортера в распределении ЛС и его влияния на МЛВ. Кроме того, многие транспортеры, как поглощающие, так и выбрасывающие, имеют перекрывающуюся субстратную специфичность, что вызывает дополнительные сложности при анализе, поскольку эти транспортеры могут функционировать как в одном направлении, так и в противоположных. В таком случае влияние отдельных транспортеров будет зависеть от их вклада в общий процесс. Кроме того, ингибиро-вание одного транспортера может быть компенсировано активностью другого таким образом, что в итоге не будет наблюдаться заметного влияния на фармакокинетику ЛС. При этом экстраполяция исследований по ингибированию транспортеров in vitro на результаты фармакоки-нетики in vivo может ввести в заблуждение. Из-за перекрестной субстратной специфичности, когда ЛС взаимодействует с несколькими транспортерами, последствия этого взаимодействия часто могут быть непредсказуемыми, особенно в случаях, если транспортеры функционируют в противоположных направлениях. Эти сложности ограничивают прямую экстраполяцию
6 EMA/CHMP/ICH/652460/2022 Drug interaction studies. ICH M12 harmonised guideline. 2022.
результатов исследований in vitro на ожидаемые результаты in vivo только на основании данных о субстратах или ингибиторах представляющего интерес транспортера и подчеркивают необходимость целостного понимания транспортеров, участвующих в распределении ЛС.
В качестве примера следует привести результаты нескольких исследований in vivo. Так, в опытах на мышах, нокаутированных по транспортерам Oatp, было показано, что нокаут по Оаtp1b2 оказывал меньшее влияние на фар-макокинетику правастатина по сравнению с нокаутом по Oatp1a/1b, при котором было отмечено семикратное увеличение концентрации препарата [6]. Однако ингибирование активности нескольких транспортеров с противоположными функциями также может иметь и компенсаторный эффект. В другом исследовании было показано, что в случае перорального приема ме-тотрексата нокаут отдельно по Mrp2, Mrp3 и Bcrp приводил к изменению системного распределения препарата в 1,4, 0,8 и 1,7 раза соответственно. Двойной нокаут по Mrp2 и Bcrp привел к трехкратному увеличению системного AUC метотрексата. Однако дополнительный нокаут Mrp3 снижал системное воздействие до уровня мышей дикого типа (AUC у мышей с тройным нокаутом составлял 90% от такового у мышей дикого типа) [7]. Прогнозы, основанные на ин-гибировании отдельных транспортеров, затруднительны из-за отсутствия полного понимания процесса элиминации.
Дополнительным препятствием на пути к целостному пониманию роли транспортеров в МЛВ является рост числа научных работ о транспортерах за последнее десятилетие. С каждым годом продолжает поступать новая информация. В частности, в работе [8] описаны результаты клонирования почечных транспортеров семейства SLC подсемейства МАТЕ (multidrug and toxin extrusion, выводящие транспортеры лекарственных средств и токсинов) - МАТЕ1 и МАТЕ2-К. Эти транспортеры располагаются на апикальной мембране клеток почечных канальцев и печени и имеют сходную субстратную специфичность с ОСТ-транспортерами. В настоящее время считается, что МАТЕ-транспортеры могут иметь более важное значение для выведения положительно заряженных ЛС через почки, чем OCT, поэтому эти транспортеры почти сразу же были включены в рекомендации и FDA, и EMA. В частности, циме-тидин, в настоящее время рекомендованный FDA в качестве ингибитора OCT2 in vivo, является более мощным ингибитором МАТЕ1 и МАТЕ2-К [9 ]. Точно так же метформин, рекомендуемый в качестве
маркерного субстрата OCT2 in vivo, обладает б0льшим сродством к OCT1 и MATE1/MATE2-K, которые также принимают участие в его распределении [10]. Исследование циметидина ясно иллюстрирует, является ли транспортер ограничивающим фактором в общем распределении ЛС, которое, к сожалению, нельзя смоделировать in vitro в стандартных опытах по определению сродства субстрата к транспортеру. В соответствии с этим однократная доза широко применяемого в клинической практике мощного ингибитора OATP1B1 рифампина оказывает значительное влияние на фармакокинетику аторвастатина, но не варфарина, несмотря на полученные in vitro данные, что все три соединения являются субстратами OATP1B1 и восприимчивы к ингиби-рованию рифампином [11].
Отсутствие специфических ингибиторов транспортеров. Еще одним важным препятствием к пониманию роли транспортеров в выведении ЛС и МЛВ является отсутствие специфических ингибиторов транспортеров, в том числе включенных в рекомендованный список руководств FDA и ЕМА. На это же указывают и данные ITC: так, например, метотрексат является субстратом для пяти транспортеров, а циклоспорин указан как ингибитор для семи транспортеров [5]. Отсутствие специфических субстратов и ингибиторов в значительной степени является результатом разнообразия транспортеров, а также их широкой субстратной специфичности. Без специфических ингибиторов интерпретация данных в отношении роли транспортеров и их влияния на МЛВ может быть неоднозначной, и существуют серьезные ограничения в экстраполяции результатов от in vitro до in vivo и от одного исследования МЛВ с одним субстратом/ингибитором к другому. Эта проблема вызвала продолжающиеся дебаты о том, насколько важны МЛВ на уровне транспортеров для получения необходимой информации на основании рекомендованных клинических исследований МЛВ in vivo с использованием одного субстрата или ингибитора, как описано в действующей версии руководства FDA.
Многое из того, что сегодня известно об участии транспортеров в распределении ЛС, было получено по результатам исследований in vitro на моделях клеточных линий, экспрессирующих транспортеры (например, клетки Caco-2, HepG2), или клеток, трансфецированных генами транспортеров. Многие из этих клеточных линий также экспрессируют значительное количество других транспортеров, что требует использования специфических ингибиторов для правильной идентификации роли, которую может играть
конкретный исследуемый транспортер. Однако, учитывая дефицит специфических ингибиторов, интерпретация результатов транспорта in vitro в ряде случаев может быть неоднозначной и вводящей в заблуждение. Точно так же отсутствие селективных ингибиторов создает серьезную проблему для определения влияния конкретных транспортеров in vivo на распределение ЛС. Даже при наличии относительно специфических ингибиторов интерпретация исследований in vivo, направленных на определение влияния специфических транспортеров, не является однозначной. В ранних исследованиях было показано повышение концентрации иматиниба в плазме крови (в 3,8 раза) у мышей дикого типа при его введении с ингибитором Pgp валсподаром или двойным ингибитором Pgp/Bcrp элакридаром, на основании чего был сделан вывод, что Pgp/Bcrp принимают участие в распределении иматиниба [12]. Однако более поздние исследования показали, что назначение иматиниба совместно с элакридаром или пантопразолом вызывает трехкратное повышение АUC иматиниба и понижает его выведение как у нокаутированных по Mdr1a/1b, Bcrp мышей, так и у мышей дикого типа [13]. Эти результаты подчеркивают отсутствие специфичности даже у наиболее подробно характеризованных ингибиторов транспортеров. Очевидно, что подобные непредвиденные эффекты в фар-макокинетике ЛС не добавляют ясности в понимание причинно-следственной связи, необходимой для корректной экстраполяции данных об ингибировании транспортеров in vitro.
Вклад отдельных транспортеров в межлекарственные взаимодействия. Еще одной проблемой, с которой сталкиваются исследователи при изучении фармакокинетики ЛС, является определение роли конкретного транспортера в транспорте данного ЛС. В экспериментах на животных, нокаутированных по генам изучаемых транспортеров, было показано, что потеря одного транспортера, как правило, приводит к компенсаторному увеличению (в среднем
ЛИТЕРАТУРА/ REFERENCES
1. Huang SM, Strong JM, Zhang L, Reynolds KS, Nal-lani S, Temple R, et al. New era in drug interaction evaluation: US Food and Drug Administration update on CYP enzymes, transporters, and the guidance process. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):662-70. https://doi.org/10.1177/0091270007312153
2. DiMasi JA, Feldman L, Seckler A, Wilson A. Trends in risks associated with new drug development: success rates for investigational drugs. Clin Pharmacol
в 2 раза) экспрессии других транспортеров, схожих по субстратной специфичности, а также метаболических ферментов [14]. Однако существуют и альтернативные примеры, в частности, результаты проведенного генетического профилирования в отношении Mrp2 [14] и Oatp1b2 [15] не показывают четкого паттерна по увеличению экспрессии генов, которые компенсировали бы нокаут транспортера.
Следует отметить, что количество зарегистрированных МЛВ, относящихся к транспортерам подсемейства ОАТР1В, более чем в три раза превышает количество МЛВ для почечных транспортеров семейств OCT и OAT [5].
Заключение
Результаты анализа нормативной документации FDA и EMA по межлекарственному взаимодействию свидетельствуют об увеличении интереса к исследованиям транспортеров лекарственных средств. Пересмотр и совершенствование регуляторных требований связаны с активным изучением SLC-транспортеров (ОАТ, ОСТ, MATE), которые были клонированы за последние два десятилетия. Тем не менее абсолютное количество известных межлекарственных взаимодействий, опосредованных транспортерами, по сравнению с опосредованными метаболизи-рующими ферментами, все еще относительно невелико. Таким образом, предстоит определить, оправданы ли проводимые согласно рекомендациям регуляторных органов рутинные исследования новых транспортеров, роль которых в метаболизме лекарственных средств в настоящее время менее изучена по сравнению с Pgp и OATP1B1.
Принимая во внимание относительно небольшое число выявленных межлекарственных взаимодействий, связанных с новыми почечными транспортерами (OCT, OAT, МАТЕ), было бы разумным ограничить количество исследований транспортеров in vitro и in vivo и рекомендовать их только для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном.
Ther. 2010;87(3):272-7. https://doi.org/10.1038/clpt.2009.295
3. Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos BH, Lindborg SR, et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(3):203-14. https://doi.org/10.1038/nrd3078
4. Zamek-Gliszczynski MJ, Sangha V, Shen H, Feng B, Wittmer MB, Varma MVS, et al. Transporters in drug
development: International transporter consortium update on emerging transporters of clinical importance. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(3):485-500. https://doi.org/10.1002/cpt.2644
5. Giacomini KM, Huang SM, Tweedie DJ, Benet LZ, Brouwer KL, Chu X, et al. Membrane transporters in drug development. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(3):215-36. https://doi.org/10.1038/nrd3028
6. lusuf D, Sparidans RW, van Esch A, Hobbs M, Kenwor-thy KE, van de Steeg E, et al. Organic anion-transport-ing polypeptides 1a/1b control the hepatic uptake of pravastatin in mice. Mol Pharm. 2012;9(9):2497-504. https://doi.org/10.1021/mp300108c
7. Vlaming ML, Pala Z, van Esch A, Wagenaar E, de Waart DR, van de Wetering K, et al. Functionally overlapping roles of Abcg2 (Bcrp1) and Abcc2 (Mrp2) in the elimination of methotrexate and its main toxic metabolite 7-hydroxymethotrexate in vivo. Clin Cancer Res. 2009;15(9):3084-93. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-08-2940
8. Masuda S, Terada T, Yonezawa A, Tanihara Y, Kishi-moto K, Katsura T, et al. Identification and functional characterization of a new human kidney-specific H+/organic cation antiporter, kidney-specific multidrug and toxin extrusion 2. J Am Soc Nephrol. 2006;17(8):2127-35.
https://doi.org/10.1681/asn.2006030205
9. Ito S, Kusuhara H, Yokochi M, Toyoshima J, Inoue K, Yuasa H, et al. Competitive inhibition of the luminal efflux by multidrug and toxin extrusions, but not basolateral uptake by organic cation transporter 2, is the likely mechanism underlying the pharmacokinetic drug-drug interactions caused by cimetidine in the kidney. J Pharmacol Exp Ther.
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: В.А. Евтеев - сбор и анализ нормативных документов; Н.Д. Бунятян - критическая переработка текста рукописи; Е.Ю. Демченкова - написание текста рукописи; А.Б. Прокофьев - формулирование концепции работы и утверждение окончательного варианта рукописи для публикации.
ОБАВТОРАХ/AUTHORS
Евтеев Владимир Александрович
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6150-5796 evteev@expmed.ru
Бунятян Наталья Дмитриевна, д-р фарм. наук, профессор ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0936-5551 bunyatyan@expmed.ru
Демченкова Елена Юрьевна, канд. фарм. наук ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1972-4386 demchenkova@expmed.ru
Прокофьев Алексей Борисович, д-р мед. наук, профессор ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7024-5546 prokofiev@expmed.ru
Поступила 03.07.2023 После доработки 04.10.2023 Принята к публикации 23.11.2023
2012;340(2):393-403. https://doi.org/10.1124/jpet.111.184986
10. Tsuda M, Terada T, Ueba M, Sato T, Masuda S, Katsura T, et al. Involvement of human multidrug and toxin extrusion 1 in the drug interaction between cimetidine and metformin in renal epithelial cells. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(1):185-91. https://doi.org/10.1124/jpet.108.147918
11. Frymoyer A, Shugarts S, Browne M, Wu AHB, Fras-setto L, Benet LZ. Effect of single-dose rifampin on the pharmacokinetics of warfarin in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(4):540-7. https://doi.org/10.1038/clpt.2010.142
12. Bihorel S, Camenisch G, Lemaire M, Scherrmann JM. Modulation of the brain distribution of imatinib and its metabolites in mice by valspodar, zosuquidar and elacridar. Pharm Res. 2007;24(9):1720-8. https://doi.org/10.1007/s11095-007-9278-4
13. Oostendorp RL, Buckle T, Beijnen JH, van Tellingen O, Schellens JHM. The effect of Pgp (Mdr1a/1b), BCRP (Bcrp1) and Pgp/BCRP inhibitors on the in vivo absorption, distribution, metabolism and excretion of imatinib. Invest New Drugs. 2009;27(1):31-40. https://doi.org/10.1007/s10637-008-9138-z
14. Chen C, Stock JL, Liu X, Shi J, Van Deusen JW, Di-Mattia DA, et al. Utility of a novel Oatp1b2 knockout mouse model for evaluating the role of Oatp1b2 in the hepatic uptake of model compounds. Drug Metab Dispos. 2008;36(9):1840-5. https://doi.org/10.1124/dmd.108.020594
15. Chu XY, Strauss JR, Mariano MA, Li J, Newton DJ, Cai X, et al. Characterization of mice lacking the multidrug resistance protein MRP2 (ABCC2). J Pharmacol Exp Ther. 2006;317(2):579-89. https://doi.org/10.1124/jpet.105.098665
Authors' contributions. All the authors confirm that they meet ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Vladimir A. Evteev collected and analysed of regulatory documents. Natalia D. Bunyatyan critically revised the material. Elena Yu. Demchenkova drafted the manuscript. Alexey B. Prokofiev devised the study idea and approved the final version of the manuscript for publication.
Vladimir A. Evteev
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6150-5796 evteev@expmed.ru
Natalia D. Bunyatyan, Dr. Sci. (Pharm.), Professor
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0936-5551
bunyatyan@expmed.ru
Elena Yu. Demchenkova, Cand. Sci. (Pharm.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1972-4386
demchenkova@expmed.ru
Alexey B. Prokofiev, Dr. Sci. (Med.), Professor
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7024-5546
prokofiev@expmed.ru
Received 3 July 2023 Revised 4 October 2023 Accepted 23 November 2023
