Сравнительная оценка минеральной плотности костной ткани реципиентов с сохранной функцией и кальциевой дегенерацией биопротезов клапанов сердца Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Сравнительная оценка минеральной плотности костной ткани реципиентов с сохранной функцией и кальциевой дегенерацией биопротезов клапанов сердца

Рутковская Н. В.1, Стасев А. Н.1, Кондюкова Н. В.1, Кузьмина О. К.1, Фанасков В. Б.2, Барбараш Л. С.1

Цель. Исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) реципиентов с кальциевой дегенерацией и сохранным морфофункциональным состоянием биопротезов (БП) клапанов сердца.

Материал и методы. Группы сравнения составили больные со структурными дисфункциями БП, ассоциированными с кальцификацией ксеноматериала, подтверждённой данными световой и электронной микроскопии (I группа, п=22) и пациенты с нормальным функциональным состоянием имплантированных клапанов согласно результатам эхокардиографических исследований (II группа, п=48). МПКТ оценивали методом двухэнергетической абсорбцио-метрии по абсолютному количеству минерализованной кости и показателям Т-критерия.

Результаты. При интерпретации Т-критерия шейки бедра выраженность остео-пенического синдрома преобладала у лиц с кальциевой дегенерацией БП (-1,83 [-2,66; -1,25] в I группе против -1,47 [-2,51; -0,86] во II, р=0,055). При этом, средние значения данного показателя у больных с развитием кальций-ассоци-ированных дисфункций БП в первые четыре года после хирургической коррекции пороков достигали диагностических критериев остеопороза (-2,73 [-3,40; -2,09] против -1,67 [-2,92; -0,42], р>0,05).

По результатам абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника наихудшие показатели Т-всоге также зафиксированы у реципиентов с кальцификацией БП на протяжении первых четырех лет наблюдения (-1,75 [-1,83; -1,43] против -0,81 [-0,96; -0,66] у лиц без признаков кальциноза, р=0,021). Состояние МПКТ является отражением физиологических или патологических процессов перераспределения кальция в организме. Существование патогенетических параллелей между активностью процессов костной резорбции и кальцификацией элементов сердечно-сосудистой системы позволяет рассматривать остеопению и патологическую минерализацию мягких тканей в рамках единого континуума. Результаты представленной работы, в свою очередь, свидетельствуют об определяющем значении выраженности проявлений остеопенического синдрома в развитии "ранней" кальциевой дегенерации БП.

Заключение. Расширение представлений о механизмах и процессах, составляющих патогенетическую основу минерализации, позволит определить

эффективные стратегии управления риском кальций-ассоциированных дисфункций БП.

Российский кардиологический журнал. 2018;23(11):83-88

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-11-83-88

Ключевые слова: биопротезы клапанов сердца, кальцификация, дисфункции, остеопения.

Конфликт интересов: не заявлен.

'ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний, Кемерово; 2ГАУЗ КО Областной клинический госпиталь для ветеранов войн, Кемерово, Россия.

Рутковская Н. В.* — к.м.н., с.н.с. лаборатории кардиоваскулярного биопротезирования, ORCID: 0000-0002-8829-0481, Стасев А. Н. — к.м.н., н.с. лаборатории кардиоваскулярного биопротезирования, ORCID: 0000-0003-1341-204X, Кондюкова Н. В. — м.н.с. лаборатории кардиоваскулярного биопротезирования, ORCID: 0000-0002-3416-1860, Кузьмина О. К. — м.н.с. лаборатории кардиоваскулярного биопротезирования, ORCID: 0000-0002-0154-323X, Фанасков В. Б. — зав. рентгенологическим отделением, ORCID: 0000-00020714-1100, Барбараш Л. С. — академик РАН, д.м.н., г.н.с., ORCID: 0000-00016981-9661.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): wenys@mail.ru

БП — биологический протез, МПКТ — минеральная плотность костной ткани, ЭхоКГ — эхокардиография.

Рукопись получена 26.05.2018 Рецензия получена 25.06.2018 Принята к публикации 02.07.2018

Comparative assessment of bone mineral density in recipients with preserved function and calcium degeneration of heart valve bioprotheses

Rutkovskaya N. V.1, Stasev A. N.1, Kondyukova N. V.1, Kuzmina O. K.1, Fanaskov V. B.2, Barbarash L. P.1

Aim. To study a bone mineral density (BMD) in recipients with calcium degeneration and preserved morphofunctional state of heart valve bioprotheses (BP). Material and methods. The experimental groups included the patients with structural dysfunctions of BP associated with the calcification of the xenomaterial, confirmed by light and electron microscopy data (group I, n=22) and the patients with normal functional state of the implanted valves according to the results of echocardiographic tests (group II, n=48). BMD was assessed by dual energy absorptiometry in the absolute count of mineralized bone and indicators of T-test. Results. When interpreting the T-test of a femoral neck the severity of osteopenic syndrome prevailed in patients with calcium degeneration of BP (-1,83 [-2,66; -1,25] in group I vs -1,47 [-2,51; -0,86] in group II, p=0,055). At that the mean values of this indicator in patients with the development of calcium-associated BP dysfunctions in the first four years after a surgical correction of the defects reached the diagnostic criteria of the osteoporosis (-2,73 [-3,40; -2,09] vs -1,67 [-2,92; -0,42], p>0,05). According to the result of absorptiometry of the lumbar spine the worst T-score indicators were also recorded in recipients with the calcification of BP within the first four years of follow-up (-1,75 [-1,83; -1,43] vs -0,81 [-0,96; -0,66] in patients without the signs of calcification, p=0,021).

The state of BMD reflects the physiological and pathological processes of calcium redistribution in organism. The existence of the pathogenetic parallels between the

activity of bone resorption processes and calcification of the elements of cardiovascular system allows to consider the osteopenia and pathological mineralization of the soft tissues within the framework of a single continuum. The results of the presented work in their turn testify to the determining significance of the severity of osteopenic syndrome manifestations in the development of the "early" calcium degeneration of BP.

Conclusion. Extension of the concepts of the mechanisms and processes which form the pathogenetic basis of mineralization will allow to determine the effective strategies for managing the risk of calcium-associated BP dysfunctions.

Russian Journal of Cardiology. 2018;23(11):83-88

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-11-83-88

Key words: heart valve bioprotheses, calcification, dysfunctions, osteopenia. Conflicts of interest: nothing to declare.

'Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo; 2Regional Clinical Hospital for War Veterans, Kemerovo, Russia.

Rutkovskaya N. V. ORCID: 0000-0002-8829-0481, Stasev A. N. ORCID: 0000-0003-1341-204X, Kondyukova N. V. ORCID: 0000-0002-3416-1860, Kuzmina O. K. ORCID: 0000-0002-0154-323X, Fanaskov V. B. ORCID: 0000-0002-0714-1100, Barbarash L. P. ORCID: 0000-0001-6981-9661.

Received: 26.05.2018 Revision Received: 25.06.2018 Accepted: 02.072018

Несмотря на ограниченность сроков функционирования биологических протезов (БП) клапанов сердца, ассоциированную с развитием первичной тканевой несостоятельности ксеногенного материала, в хирургии приобретенных пороков на протяжении последних лет отмечен существенный прирост доли их использования. Данная тенденция связана с увеличением средней продолжительности жизни населения, а также с совершенствованием техник оперативных вмешательств и методов анестезиологического обеспечения, позволяющих с минимальным риском выполнять репротезирование сердечных клапанов, в том числе, у категории больных старших возрастных групп. Кроме того, использование БП предпочтительно при сохранной репродуктивной способности потенциальных реципиенток и последующем планировании беременности, в случаях отсутствия возможностей должного контроля эффективности и безопасности медикаментозной гипокоа-гуляции (при высокой вероятности сохранения устойчивого синусового ритма), а также у лиц низкого уровня социальной адаптации в связи с постепенным развитием дисфункций.

Исходя из вышесказанного, исследования, посвященные изучению механизмов и процессов, лежащих в основе дегенеративных изменений имплантированного биоматериала, сохраняют свою актуальность. Известно, что основной причиной структурных дисфункций БП является кальцификация ксеноткани, на темпы развития которой оказывают совокупное влияние факторы имплантата, характер испытываемых гемодинамических нагрузок и факторы реципиента, определяемые его индивидуальным метаболическим профилем [1]. Согласно современным представлениям, патологическая минерализация мягких тканей представляет собой универсальный активный процесс, управляемый на генетическом, биохимическом и гуморальном уровнях и имеющий множество общих черт с физиологическим образованием кости [2-5]. Однако тонкие механизмы, лежащие в основе кальцификации биологических структур, в полной мере не исследованы.

Целью настоящей работы явилась сравнительная оценка состояния минеральной плотности костной ткани (МПКТ) реципиентов с кальциевой дегенерацией и сохранным морфофункциональным состоянием БП клапанов сердца.

Материал и методы

В исследование включено 70 реципиентов эпокси-обработанных ксеноаортальных протезов клапанов

сердца ("КемКор" и "Перикор") в митральной позиции, оперированных в клинике НИИ КПССЗ в период с 1991 по 2009гг. В I из анализируемых групп (n=22) вошли больные с наличием структурных дисфункций, развившихся вследствие кальцификации биоматериала, подтвержденной данными световой (Carl Zeiss AxioImager A1) и/или электронной (Hitachi S3400N) микроскопии клапанов, извлеченных при реоперациях. Группу контроля (II группа, n=48) составили лица с нормальным функциональным состоянием БП и отсутствием признаков структурных изменений ксеноткани согласно результатам трансторакальной и/или чреспищеводной эхокардио-графии (ЭхоКГ), выполненной в рамках стандартных контрольных осмотров. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту и полу, этиологии пороков, срокам от момента имплантации, а также коморбид-ному статусу (табл. 1).

Оценку МПКТ проводили методом двухэнергети-ческой абсорбциометрии на рентгеновском денситометре "Ехсе11 XR-46" (Norland, США) по абсолютному количеству минерализованной кости на сканируемой площади (г/см ) и показателям Т-критерия, представляющего собой количество стандартных отклонений от пика костной массы здоровой популяции, в шейке бедра и поясничном отделе позвоночника (тела позвонков Ц-L ). Полученные результаты интерпретировали согласно рекомендациям Международного общества по клинической денситометрии (ISCD, 2007). Значения Т-критерия составившие менее -2,5 стандартных отклонений были расценены как характеризующие остеопороз, от -1,0 до -2,5 стандартных отклонений — остеопению, +2,5 до -1 стандартных отклонений соответствовали нормальному диапазону.

Включение в исследование реципиентов БП идентичных моделей и выбор исключительно митральной позиции имплантации позволили максимально ограничить потенциальное влияние факторов имплан-тата и гемодинамических условий функционирования на развитие структурных дисфункций, связанных с кальцификацией биоматериала. Лица с тяжелой сопутствующей патологией, наличием острых (или хронических в стадии обострения) воспалительных заболеваний или других коморбидных состояний, для которых характерно развитие остеопенического синдрома, а также больные, длительное время принимающие глюкокортикостероиды, не вошли в последующий анализ.

Все диагностические процедуры проводили на основании письменного информационного согла-

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика реципиентов эпоксиобработанных Бп в митральной позиции

Показатель I — Кальцификация БП II — Сохранная функция БП Р

Количество пациентов п, (%) 22 (100%) 48 (100%) -

Пол муж/жен, п, (%) 9 (40,9%)/13 (59,1%) 17 (35,4%)/31 (64,6%) >0,05

Возраст при операции, лет (М±т) 46,7±7,5 479±5,9 >0,05

Длительность функционирования БП, лет (М±т) 72±3,4 8,1±2,9 >0,05

Этиология порока n, (%)

РБС 22 (100%) 48 (100%) -

Сопутствующие заболевания n, (%)

ИБС 2 (91%) 6 (12,5%) >0,05

СД 1 (4,5%) 2 (4,2%) >0,05

АГ 6 (27,3%) 20 (41,7%) >0,05

ОНМК 2 (91%) 11 (22,9%) >0,05

Сокращения: РБС — ревматическая болезнь сердца, ИБС — ишемическая болезнь сердца, СД — сахарный диабет, АГ — артериальная гипертензия, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.

Таблица 2

Оценка показателей остеоденситометрии реципиентов эпоксиобработанных Бп в митральной позиции, Ме [25%; 75%]

Показатель I — Кальцификация БП (n=22) II — Сохранная функция БП (n=48) Р

Шейка бедренной кости

BMD, г/см2 835,0 [753,0; 899,0] 867,0 [756,0; 924,0] >0,05

T-score -1,83 [-2,66; -1,25] -1,47 [-2,51; -0,86] 0,055

Тела поясничных позвонков (L-L|V)

BMD, г/см2 992,0 [894,0; 1083,0] 979,0 [855,0; 1196,0] >0,05

T-score -0,98 [-1,63; -0,57] -113 [-1,46; -0,63] >0,05

Сокращение: BMD (bone mineral density) — минеральная плотность кости.

сия пациентов. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров.

Статистический анализ выполняли с использованием пакетов SAS 6.12, STATISTICA 6.0 и SPSS. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости "р" принимали равным 0,05.

Результаты

При интерпретации результатов абсорбциометрии шейки бедра по показателям средних значений Т-критерия у всех реципиентов БП отмечено наличие остеопенического синдрома (табл. 2), выраженность которого несколько преобладала в группе больных с кальциевой дегенерацией (-1,83 [-2,66; -1,25] в I группе против -1,47 [-2,51; -0,86] во II, р=0,055). Вместе с тем, при исследовании минеральной плотности тел поясничных позвонков, признаки остеопе-нии наблюдали лишь у лиц с сохранной структурой и функцией имплантированных клапанов (-1,13 [-1,46; -0,627] во II группе, против -0,98 [-1,63; -0,57] в I, р>0,05). Однако статистической значимости различий при сопоставлении как абсолютных, так и рас-

четных показателей, характеризующих костную плотность выявить не удалось.

Учитывая достаточную продолжительность средних сроков функционирования БП (7,2±3,4 года в I группе и 8,1±2,9 года — во II), а также предполагаемую стадийность развития патологической минерализации химически модифицированного ксеноген-ного материала в организме реципиента на последующем этапе работы предпринята попытка аналогичной сравнительной оценки показателей МПКТ в группах с кальцификацией и нормальной функцией БП в трех произвольно выбранных временных интервалах: до четырех лет, от четырех до восьми и более восьми лет от момента первичных оперативных вмешательств (табл. 3).

Обнаружено, что несмотря на отсутствие межгрупповых различий абсолютного количества минерализованной костной ткани на сканируемой площади в различных отделах скелета, средние значения Т-критерия шейки бедра во всех сроках наблюдения были несколько ниже у больных с развитием каль-ций-ассоциированных дисфункций БП (-2,73 [-3,40; -2,09] против -1,67 [-2,92; -0,42] в первые четыре года после хирургической коррекции пороков, -2,14 [-2,64; -1,64] против -1,89 [-2,56; -1,31] — в период от четырех до восьми лет и -1,72 [-2,67; -0,85] против -1,27

Таблица 3

Оценка показателей остеоденситометрии реципиентов эпоксиобработанных БП в митральной позиции в различные сроки после имплантации, Ме [25%; 75%]

Показатель I — Кальцификация БП (n=22) II — Сохранная функция БП (n=48) Р

До 4-х лет: I группа (п=6) — ср. возраст 52,9±5,9 лет; II группа (п=5) — ср. возраст 60,8±7,4 лет), р>0,05

BMD FN, г/см2 742,0 [683,0; 936,0] 840,50 [743,0; 938,0] >0,05

Т-score FN -2,73 [-3,40; -2,09] -1,67 [-2,92; -0,42] 0,052

BMD LI-V, г/см2 906 [866,0; 970,0] 864,0 [812,0; 1017,0] >0,05

T-score LI-IV -1,75 [-1,83; -1,43] -0,81 [-0,96; -0,66] 0,021

4-8 лет: I группа (п=7) — ср. возраст 52,8±10,4 лет; II группа (п=24) — ср. возраст 54,6±6,2 лет, р>0,05

BMD FN, г/см2 754,0 [686,0; 841,0] 775,0 [719,0; 872,0] >0,05

Т-score FN -2,14 [-2,64; -1,64] -1,89 [-2,56; -1,31] >0,05

BMD LI-V, г/см2 951,0 [861,0; 1036,0] 905,0 [871,0; 1033,0] >0,05

T-score LI-IV -1,34 [-1,93; -1,09] -1,59 [-1,76; -0,56] >0,05

Свыше 8 лет: I группа (п=9) — ср. возраст 54,5±5,8 лет; II группа (п=19) — ср. возраст 58,8±71 лет, р>0,05

BMD FN, г/см2 876,0 [786,0; 928,0] 866,0 [775,0; 950,0] >0,05

Т-score FN -1,72 [-2,67; -0,85] -1,27 [-2,47; -0,46] >0,05

BMD LI-V, г/см2 1075,0 [961,0; 1178,0] 970,0 [847,0; 1278,0] >0,05

T-score LI-IV -0,63 [-1,48; -012] -1,05 [-1,75; 0,53] >0,05

Сокращения: BMD (bone mineral density) — минеральная плотность кости, FN (femoral neck) — шейка бедра; L IV (lumbar vertebrae I-IV) — поясничные позвонки I-IV.

T-score шейка бедра 0 -

-1 -

T-score L.

-2 -

-3 а

До 4-х лет 4-8 лет Более 8 лет

0

-0,5 -1 -1,5

-2

б

До 4-х лет 4-8 лет Более 8 лет

| Кальцификация БП | Нормальная функция БП

Рис. 1 (а, б). Значения Т-критерия при кальцификации и нормальном морфофункциональном состоянии БП в различные периоды после имплантации: а — для шейки бедренной кости, б — для тел поясничных позвонков.

[-2,47; -0,46] спустя восемь и более лет от выполнения протезирования, р>0,05), что свидетельствовало о более выраженной потере костной массы. Также следует отметить, что развитие кальцификации ксе-номатериала протезов в ранние сроки после имплантации (до четырех лет) сопровождалось наличием у пациентов критериев остеопороза, несмотря на более молодой их возраст, в то время как у лиц оставшихся групп сравнения в большинстве случаев имела место лишь умеренная остеопения (рис. 1а).

При интерпретации значений Т^шге для поясничного отдела позвоночника наихудшие показатели также зафиксированы у реципиентов с кальциевой дегенерацией БП, однако лишь в первые четыре года после имплантации. В этом же временном интервале выявленные межгрупповые различия достигали уровня статистической значимости (-1,75 [-1,83; -1,43] при минерализации структур ксеноклапанов против -0,81

[-0,96; -0,66] у лиц без признаков кальциноза, р=0,021). При средних и продолжительных сроках наблюдения (от четырех до восьми и свыше восьми лет), тенденция к большей потере массы кости, определяемой значениями как абсолютных, так и относительных показателей остеоденситометрии, наоборот, прослеживалась у реципиентов с сохранными мор-фофункциональными параметрами БП согласно результатам ЭхоКГ исследований (рис. 1б).

Обсуждение

Как известно, состояние МПКТ является отражением физиологических и/или патологических процессов перераспределения кальция в организме. Исследования, посвящённые определению патогенетических параллелей между активностью процессов костной резорбции и кальцификацией нативных элементов сердечно-сосудистой системы, сохраняют

популярность на протяжении многих лет [6-8]. Их результаты свидетельствуют о возможности рассмотрения остеопенического синдрома и патологической минерализации мягких тканей, в частности, аорты и клапанов сердца, в рамках единого континуума. Установлены взаимосвязи между низкими показателями плотности кости в различных отделах скелета и кальцификацией коронарных артерий [6]. Для пациентов со снижением МПКТ более характерны нарушения липидного обмена, приводящие к развитию тяжелого коронарного атеросклероза [6, 8]. Кроме того, известно о более высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и осложненном их течении среди лиц с остеопорозом [7].

Согласно современным представлениям, дистрофическая минерализация может рассматриваться как следствие дизрегуляции метаболических процессов, управляемой специфическими провоспалительными сигналами [9, 10]. В многочисленных клинических и экспериментальных работах убедительно показана роль хронического воспаления в обеспечении взаимосвязи между патологической кальцификацией и остеорезорбцией [2, 11]. В её основе лежат системные эффекты провоспалительных цитокинов, оказывающих разнонаправленное воздействие на мягкие ткани и кости [3, 6, 10]. В исследованиях, посвященных атеросклерозу, установлено, что секретируемые макрофагами воспалительные медиаторы и факторы роста могут индуцировать остеогенную дифференци-ровку и минерализацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки [10-12]. Формирование кальцинированного аортального стеноза также сопровождается повышением продукции медиаторов воспаления и воспалительноклеточной инфильтрацией створок аортального клапана, что подтверждает гипотезу о единых патогенетических механизмах атеросклеро-тического поражения артерий и дегенеративных клапанных пороков [9, 10].

Развитие кальцификации БП, по всей видимости, также можно рассматривать в рамках концепции о воспалительном генезе дистрофической минерализации мягких тканей. О допустимости данного предположения свидетельствует наличие идентичных гистологических изменений (воспалительных клеток, белков костного матрикса и атерогенных липо-протеинов) при исследовании кальцинированных стенок артерий, нативных клапанов сердца и экс-плантированных ксеногенных протезов [9, 13]. Из литературных источников известно, что инфильтрация биологического материала окисленными липопротеинами провоцирует локальный воспалительный ответ, а провоспалительные цитокины, в свою очередь, способны индуцировать дифферен-

цировку циркулирующих незрелых стволовых клеток, внедряющихся в ткань имплантированных клапанов, в клетки остеогенных линий [4, 5, 10, 13, 14]. Кроме того, результаты клинических исследований убедительно доказывают, что некоторые из известных факторов риска атеросклероза (курение, артериальная гипертензия, нарушения углеводного обмена и проч.) могут быть рассмотрены в роли предикторов кальциевой дегенерации БП [1, 15].

В настоящей работе впервые предпринята попытка определения взаимосвязи между состоянием МПКТ и развитием структурных дисфункций ксеногенных клапанов сердца, ассоциированных с кальцинозом. Полученные данные дают основание предполагать, что выраженность проявлений остеопенического синдрома имеет определяющее значение при развитии "ранней" кальциевой дегенерации БП, тогда как в последующем ведущая роль данного фактора может значительно ослабляться или утрачиваться. По всей видимости, активность костной резорбции является лишь отражением метаболических сдвигов в организме пациентов, оказывающих выраженное агрессивное влияние на структурную стабильность имплантированного ксеногенного материала и способствующих инициации и прогрессированию каль-цификации. Подтвердить либо опровергнуть данную гипотезу позволят результаты дальнейших крупномасштабных и более продолжительных исследований, включающих оценку провоспалительного статуса реципиентов и параллельное определение показателей минерального гомеостаза, рассматриваемых в роли маркеров остеорезорбции.

Заключение

Результаты представленной работы не противоречат утверждению, что патологическая кальцифика-ция биологических структур представляет собой универсальный многофакторный активно регулируемый процесс, темпы развития которого определяют индивидуальные особенности метаболического профиля пациентов. Дальнейшее расширение представлений о тонких механизмах, составляющих патогенетическую основу минерализации ксеноткани, позволят сформировать персонифицированный подход к выбору оптимального типа имплантируемого устройства в различных клинических ситуациях, а также определить эффективные стратегии управления риском кальций-ассоциированных дисфункций БП клапанов сердца.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

flMTepaTypa/References

1. Barbarash OL, Rutkovskaya NV, Hryachkova ON, et al. Impact of recipient-related factors on structural dysfunction rates of xenoaortic bioprothetic heart valve. Pat Pref Adher. 2015;389-999. doi: 10.2147/PPA.S76001 PMID:25834408.

2. Aronow WS. Osteoporosis, osteopenia, and atherosclerotic vascular disease. Arch Med Sci. 2011;7:21-6. doi:10.5114/aoms.2011.20599.

3. Hjortnaes J, Butcher J, Figueiredo JL, et al. Arterial and aortic valve calcification inversely correlates with osteoporotic bone remodelling: a role for inflammation. Eur Heart J. 2010;31:1975-84. doi:10.1093/eurheartj/ehq237.

4. Wylie-Sears J, Aikawa E, Levine RA, et al. Mitral valve endothelial cells with osteogenic differentiation potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:598-607. doi:101093/ eurheartj/ehq237.

5. Ruiz JL, Hutcheson JD, Aikawa E. Cardiovascular calcification: Current controversies and novel concepts. Cardiovasc Pathol. 2015;24(4):207-12. doi:101016/j.carpath.2015.03.002.

6. Demer LL, Tintut Y. Mechanisms linking osteoporosis with cardiovascular calcification. Curr. Osteoporos Rep. 2009;7:42-6. PMID: 19631027.

7. Frost ML, Grella R, Millasseau SC, et al. Relationship of calcification of atherosclerotic plaque and arterial stiffness to bone mineral density and osteoprotegerin in postmenopausal women referred for osteoporosis screening. Calcif. Tissue Int. 2008;83:112-20. doi:101007/s00223-008-9153-2.

8. Tancredi A, Reginster J-Y. Osteoporosis and cardiovascular disease: is nonskeletal risk important in patients requiring an anti-osteoporotic treatment? Future Rheumatology. 2006;1(4):481-91. doi:10.2217/17460816.1.4.481

9. Chen JH, Simmons CA. Cell-matrix interactions in the pathobiology of calcific aortic valve disease: critical roles for matricellular, matricrine, and matrix mechanics cues. Circ Res. 2011;108:1510-24. doi:101l161/CIRCRESAHA1l10.234237.

10. New SE, Aikawa E. Cardiovascular calcification an inflammatory disease. Circ J. 2011;75:1305-13. PMID 21566338 [Indexed for MEDLINE].

11. Evrard S, Delanaye P, Kamel S, et al. Vascular calcification: from pathophysiology to biomarkers. Clinica Chimica Acta. 2015;438:401-14. doi:10.1016/j.cca.2014.08.034.

12. Scialla JJ, Lau WL, Reilly MP, et al. Fibroblast growth factor 23 is not associated with and does not induce arterial calcification. Kidney Int. 2013;83:1159-68. doi:10.1038/ki.2013.3.

13. Honge JL, Funder JA, Pedersen TB, et al. Degenerative processes in bioprosthetic mitral valves in juvenile pigs. J Cardiothorac Surg. 2011;6:72-6. doi:101186/1749-8090-6-72.

14. Pal SN, Golledge J. Osteo-progenitors in vascular calcification: a circulating cell theory. J Atheroscler Thromb. 2011;18:551-9. doi:10.5551/jat.8656.

15. Mahjoub Y, Mathieu P, Senechal M, et al. ApoB/ ApoA ratio is associated with increased risk bioprosthetic valve degeneration. Amer Coll Card. 2013;61:752-61. doi:101016/j. jacc.2012.11.033.