СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ЦИСТИТОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ ИНФЕКЦИЕЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

tw£ урология/urology

сравнительная оценка эффективности лечения пациенток с хроническим рецидивирующим циститом, осложненным инфекцией мочевыводящих путей

Е.А. Яковец1, К.А. Монастырева1, И.Ю. Чудновец1 2, В.П. Трутнев2 1 Новосибирский государственный университет 2 Городская клиническая больница № 25, Новосибирск

Адрес для переписки: Для цитирования:

Яковец Екатерина Андреевна, cantavitt@gmail.com Яковец Е.А., Монастырева К.А., Чудновец И.Ю., Трутнев В.П.

Сравнительная оценка эффективности лечения Ключевые слова: пациенток с хроническим рецидивирующим циститом,

хронический цистит, инфекция мочевыводящих путей осложненным инфекцией мочевыводящих путей.

Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 66-69. DOI 10.46393/27132129_2023_1_66

Резюме

Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (рИМП) могут возникать не только вследствие повторного обсеменения из кишечника, но и по причине постоянного «проживания» инфекции в мочевыводящих путях (периодически эта инфекция и вызывает рецидив заболевания). При рассмотрении основных звеньев патогенеза рИМП, кроме микробного инфицирования, следует учитывать и две важнейшие составляющие - нарушение уродинамики и снижение иммунитета. Перспективным методом профилактики рИМП является терапия лизатами кишечных бактерий и бактериофагами.

comparative evaluation of treatment effectiveness in patients with chronic recurrent cystitis complicated by urinary tract infection

E.A. Yakovets1, K.A. Monastyreva1, I.Yu. Chudnovets1 2, V.P. Trutnev2

1 Novosibirsk State University

2 City Clinical Hospital No. 25, Novosibirsk

For correspondence:

Ekaterina A. Yakovets, cantavitt@gmail.com

Key words:

chronic cystitis, urinary tract infection

For citation:

Yakovets E.A., Monastyreva K.A., Chudnovets I.Yu., Trutnev V.P. Comparative evaluation of treatment effectiveness in patients with chronic recurrent cystitis complicated by urinary tract infection. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2023; (1): 66-69. DOI 10.46393/27132129_2023_1_66

Summary

Recurrent urinary tract infections (rUTIs) can occur not only due to re-contamination from the intestines, but also due to the constant "residence" of the infection in the urinary tract (periodically, this infection causes a relapse of the disease). When considering the main links in the pathogenesis of rUTIs, in addition to microbial infection, two most important components should be taken into account - impaired urodynamics and decreased immunity. A promising method for the prevention of rUTI is therapy with lysates of intestinal bacteria and bacteriophages.

Введение

Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (рИМП) представляют проблему для общественного здравоохранения, учитывая рост заболеваемости этими инфекциями среди населения, а также высокую стоимость лечения. Подсчитано, что риск развития рИМП у женщины в течение жизни составляет более 50%. После постановки диагноза

риск повторного заражения в течение следующих 3-6 месяцев составляет 25%. Диагноз рИМП ставится при наличии трех или более инфекций, подтвержденных посевом, за предшествующие 12 месяцев или двух инфекций за предшествующие 6 месяцев. После постановки диагноза рИМП врачи обычно рекомендуют профилактические режимы для снижения частоты последующего инфицирования [1].

66

фармакология & ФАРМАКОТЕРАПИЯ / Выпуск № 1, 2023

Существующая терапия является субоптимальной, так как распространенность уропатогенов с множественной лекарственной устойчивостью увеличивается, а лечение острой инфекции антибиотиками не исключает рецидивов. Эти упорно не поддающиеся лечению инфекции могут стать серьезной проблемой для здоровья и снизить качество жизни женщин.

Бактериальные инфекции мочевыводящих путей клинически проявляются различными признаками и симптомами и могут быть вызваны целым рядом микроорганизмов. В нашей статье мы сосредоточимся в первую очередь на уропатогенной кишечной палочке как этиологическом агенте ИМП, поскольку именно она ответственна за более чем 80% всех внебольничных инфекций. Другие этиологии включают инфекции, вызванные Staphylococcus, Klebsiella, Enterobacter, Proteus и Enterococcus; эти микроорганизмы становятся особенно актуальными при катетер-ассоцииро-ванных и внутрибольничных инфекциях [2]. В настоящее время с каждым годом все более остро встает вопрос об ан-тибиотикорезистентности и ее преодолении, поскольку количество устойчивых штаммов Enterobacteriaceaе ежегодно увеличивается, что обусловливает необходимость поиска альтернативных способов борьбы с инфекциями. В последние годы перспективным методом становится терапия ли-затами бактерий и бактериофагами [3].

Мочевой пузырь здоровых женщин обладает резистентностью, обусловленной рядом эффективно и постоянно действующих антибактериальных механизмов - гормонально зависимой секрецией защитных мукоидов слизистой оболочкой (IgA, секретируемый лимфоидной тканью подслизистых структур), наличием гликозамино-гликанового слоя. Помимо этого, моча содержит специфические и неспецифические ингибиторы роста бактерий.

Неповрежденный уротелий имеет антиколонизационную и фагоцитарную активность. Гормонзависимая десквамация базальных и парабазальных клеток эпителия в проксимальной уретре, шейке мочевого пузыря у женщин репродуктивного возраста также служит защитным механизмом. Степень эксфолиации клеток мочевого пузыря, ад-гезировавших микрофлору, у девушек препубертатного периода и у женщин в постменопаузе значительно снижается.

Важно, что в большинстве случаев цистит является вторичным, то есть осложняет течение имеющихся заболеваний мочевого пузыря, уретры, почек, половых органов, органов малого таза, и характеризуется вялым рецидивирующим течением, устойчивым к этиотропной терапии. Известно, что при хронических заболеваниях возникает транзиторная дисфункция иммунной системы [4].

Патогенез рецидивирующих ИМП, возбудителем которых является Escherichia coli, включает в себя следующие фазы:

• колонизация E. coli периуретральной и вагинальной областей;

• восхождение в просвет мочевого пузыря и рост клеток E. coli в моче в виде планктона;

• прилипание к поверхности и взаимодействие с системой защиты эпителия мочевого пузыря;

• формирование биопленки;

• инвазия и репликация путем образования внутриклеточных бактериальных сообществ мочевого пузыря, где формируются покоящиеся внутриклеточные резервуары, находящиеся в уротелии;

• колонизация почек и повреждение ткани хозяина с повышенным риском бактериемии/септицемии. Важность вышеприведенных механизмов состоит в том, что рИМП могут возникать не только вследствие повторного обсеменения из кишечника, но и по причине постоянного «проживания» инфекции в мочевыводящих путях (периодически эта инфекция и вызывает рецидив заболевания). При рассмотрении основных звеньев патогенеза рецидивирующих ИМП, кроме микробного инфицирования, следует учитывать и две важнейшие составляющие - нарушение уродинамики и снижение иммунитета [5].

Материал и методы

В ходе исследования был проведен анализ результатов профилактики рИМП у 40 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет. У всех пациенток на момент включения их в исследование наблюдалось обострение хронического цистита, подтвержденное клинически (по результатам опросника острого цистита) и лабораторно (результаты общего анализа мочи (ОАМ): наличие 10 лейкоцитов в 1 мл мочи; бактериологическое исследование мочи: выделение E. coli из мочи в титре > 103 КОЕ/мл). Рецидивирующее течение ИМП определяли по соответствующим критериям: не менее двух рецидивов в течение 6 месяцев или не менее трех рецидивов в течение года.

Критерии включения: диагноз «хронический цистит, рецидивирующая инфекция, вызываемая E. coli», возраст от 18 до 45 лет, наличие информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие опухолей и конкрементов мочевого пузыря, цистит в стадии обострения, наличие противопоказаний к назначению терапии, лейкоплакии мочевого пузыря, положительной бактериальной культуры в посеве мочи, не обусловленной E. coli, дисбиоз влагалища, сахарный диабет, пре- и постменопауза, применение антибактериальных препаратов после начала профилактики, отказ пациентки от участия в исследовании.

Предварительно перед началом профилактики пациенткам было выполнено урологическое исследование, включающее в себя сбор жалоб и анамнеза, лабораторные исследовании (ОАМ и бактериологическое исследование мочи).

Перед началом исследования все пациентки получили лечение антибактериальным препаратом Цефиксим 400 мг один раз в день в течение 7 дней, так как у всех было диагностировано обострение хронического цистита.

Контрольные анализы выполняли через две недели от начала лечения антибактериальным препаратом. Если результаты лабораторных исследований были в норме и у пациенток не было клинических проявлений обострения хронического цистита, проводилась процедура рандомизации. Пациентки случайном образом разделялись на две группы: первая группа (n = 20), вторая группа (n = 20).

фармакология & фармакотерапия / Выпуск № 1, 2023

67

tw£ урология/urology

После купирования симптомов обострения хронического цистита первой группе был назначен колийный бактериофаг перорально по 20 мл один раз в день в течение 20 дней, во второй группе - препарат лизата кишечных бактерий (Уро-Ваксом) по 6 мг один раз в день в течение 3 месяцев.

В период исследования помимо препаратов применялась немедикаментозная терапия: соблюдение диеты (отказ от жареного, соленого, жирного), своевременное опорожнение мочевого пузыря, избегание переохлаждений и перегреваний, частая смена прокладок во время менструаций, принудительное мочеиспускание и подмывание после коитуса, подмывание после акта дефекации спереди назад.

Профилактика проводилась в течение 6 месяцев. Контрольные лабораторные исследования выполнялись через 3 и 6 месяцев с начала приема лекарственных препаратов. В случае появления симптомов ИМП пациенткам было рекомендовано обратиться к врачу. Рецидив диагностировался на основании клинического и лабораторного исследований. При возникновении рецидива хронического цистита пациентке назначался антибактериальный препарат, и она выбывала из исследования.

Результаты

Все пациентки, включенные в исследование, до лечения антибактериальным препаратом имели обострение хронического цистита, подтвержденное клинически и лабо-раторно. Наиболее часто пациенток беспокоили боль и/или жжение при мочеиспускании (n = 32, 80%), учащенное мочеиспускание малыми объемами мочи (n = 30, 75%), боль или дискомфорт в надлобковой области (n = 24, 60%), чувство неполного опорожнения мочевого пузыря (n = 21, 52,5%), срочные позывы к мочеиспусканию (n = 14, 35%), реже беспокойство вызывало наличие крови в моче (n = 4, 10%). По данным ОАМ, диагностически значимая лейкоциту-рия (более 10 лейкоцитов в 1 мл мочи) наблюдалась у 100% (n = 40) пациенток, протеинурия - у 70% (n = 30), бактери-урия - у 100% (n = 40) пациенток. По данным бактериологического исследования мочи, E. coli в значимом титре более 103 КОЕ/мл выявлена у всех пациенток (n = 40, 100%). После лечения антибактериальным препаратом у всех пациенток отсутствовали симптомы ИМП, результаты лабораторных исследований были в норме.

Во время исследования была проведена оценка симптомов ИМП с помощью шкалы оценки острого цистита (ACSS). Пациентки заполняли опросник в начале исследования, а также во время визитов к урологу через 3 и 6 месяцев. Спустя 3 месяца в обеих группах исследования -принимавших бактериофаги и лизат кишечных бактерий (Уро-Ваксом) - количество симптомов ИМП было минимальным. Такие же результаты опроса были и через 6 месяцев. Между группами статистически значимых различий в интенсивности симптомов ИМП не было (p > 0,05).

В ходе исследования также оценивали результаты лабораторного исследования (ОАМ и бактериологическое исследование мочи) спустя 3 и 6 месяцев. Через 3 месяца исследования лейкоцитурия, протеинурия и титр E. coli в бактериологическом исследовании мочи достоверно снизились

в обеих группах по сравнению с контрольными исследованиями до начала профилактической терапии (p < 0,05). Результаты пациенток первой и второй групп были сопоставимы, статистически значимых различий между группами не было (p > 0,05). Подобная ситуация отмечалась и спустя 6 месяцев профилактики. Лейкоцитурия, протеинурия, бактериурия и титр E. coli в бактериологическом исследовании мочи достоверно снизились в обеих группах по сравнению с контрольными исследованиями до начала терапии (p < 0,05). Результаты пациенток первой и второй групп были сопоставимы, статистически значимых различий между группами не было (p > 0,05).

Через 3 месяца исследования клинически значимые лейкоцитурия и бактериурия наблюдались в группе лизата кишечных бактерий (Уро-Ваксом) в 40% случаев, в группе бактериофагов - в 35% случаев, через 6 месяцев - в 5 и 10% случаев соответственно.

За весь период приема профилактических препаратов ни у одной пациентки не возникло нежелательных побочных явлений.

Обсуждение

Основная цель лечения пациентов с рецидивирующей ИМП - профилактика рецидивов. Для этого рекомендуются антибактериальные препараты, применяемые в низких дозах ежедневно или посткоитально в течение 6-12 месяцев. Высокую эффективность показали рандомизированные плацебо-контролируемые исследования длительной антибактериальной терапии низкими дозами, однако следует отметить, что у длительной антибио-тикопрофилактики имеются недостатки, которые ограничивают широкое применение данного метода:

• различные побочные эффекты (аллергические реакции, гепатотоксичность, нефротоксичность и т.д.);

• развитие дисбактериоза кишечника, влагалища;

• появление резистентных штаммов микроорганизмов в связи с образованием биопленок [7]. Таким образом, в настоящее время важно подобрать такую профилактику рецидивов ИМП, которая позволила бы избежать антибиотикорезистентности [8].

При приеме препарата лизата кишечных бактерий активизация иммунной реакции начинается в зоне пейеровых бляшек тонкой кишки и происходит в двух направлениях:

1) активизация гуморального иммунного ответа (активизация Т- и В-лимфоцитов, синтез различных антител);

2) активизация неспецифического иммунного ответа (активизация макрофагов и NK-клеток). Иммунные реакции не ограничиваются локальным действием в отношении уропатогенной E. coli. Эф-фекторные клетки (активированные Т- и В-лимфоциты) мигрируют в различные органы и ткани, где они более востребованы. Далее действие препарата лизата кишечных бактерий продолжается в области лимфоидной ткани мочевого тракта и уротелия и сопровождается активацией макрофагов, дендритных клеток, Т-лимфоцитов (CD4+- и СБ8+-субпопуляций) и В-лимфоцитов, ответ-

68

ФАРМАКОЛОГИЯ & ФАРМАКОТЕРАПИЯ / Выпуск № 1, 2023

ственных за продукцию секреторных иммуноглобулинов (IgA) [9]. Клинические исследования показали, что уровни сывороточных IgA и IgG ко всем 18 антигенам E. coli на фоне терапии препаратом значительно повышались по сравнению с контрольной группой [10]. Также получены данные, что секретируемые IgA и IgG проявляли перекрестную активность в отношении других штаммов и видов бактериальных патогенов, выделенных при ИМП [9].

В 2017 г. ВОЗ опубликовала перечень приоритетных патогенных микроорганизмов, для борьбы с лекарственной устойчивостью которых необходима разработка новых фармакологических препаратов. Одну из первых позиций занимают E. coli, устойчивые к цефалоспоринам и карбапенемам. При поиске альтернативных лекарственных средств, которые смогли бы преодолеть резистентность микроорганизмов, особое внимание уделяется препаратам бактериофагов. Широкое использование бактериофагов ограничивается отсутствием достаточного количества правильно спланированных рандомизированных исследований, которые свидетельствовали бы об их эффективности и безопасности [11].

Бактериофаги (от лат. phages - пожирающий) представляют собой особую группу вирусов, которые избирательно вызывают лизис бактерий. Антибактериальный эффект обусловлен внедрением генома в бактериальную клетку с дальнейшим размножением и лизисом инфицированной клетки.

Бактериофаги обладают полисахарид-деполиме-разой, которая может разрушать биопленки путем деградации экзополисахарида даже тогда, когда мутация фага блокирует инфицирование и лизис хозяина [12].

Особенность бактериофага - это возможность адаптации к циркулирующим среди населения бактериальным штаммам - возбудителям инфекций. Поэтому бактериофаги, которые адаптированы производителем к возбудителям определенной популяции населения, являются эффективной альтернативой антибактериальным препаратам. Исследование фармакокинетики препаратов бактериофагов к свеже-выделенным возбудителям гнойно-воспалительных осложнений у урологических пациентов позволяет повысить число фагочувствительных штаммов на 10-40%. Высокий уровень выделения фагов с мочой наблюдается спустя два часа после приема препарата, а также в более отдаленные сроки (через 3-6 суток). Это свидетельствует о поддержании высокой концентрации бактериофагов за счет размножения их на гомологичных фагочувствительных микроорганизмах.

В российской литературе описан огромный опыт эффективного лечения бактериофагами урологических пациентов. Еще в 90-х гг. доказана эффективность перорального применения комплексного пиобактериофага и его дополнительного введения по дренажам, что позволяет санировать мочевые пути в 87,5% случаев и достичь клинико-лабора-торного улучшения уже на 4-5-е сутки. При сравнении путей введения бактериофагов для лечения гнойно-воспалительных заболеваний (пиелонефрит, цистит, мочекаменная болезнь, хронический простатит) установлено, что бактериологическая эффективность фаготерапии была более выраженной при пероральном приеме препаратов, достигая 77-93%, в отличие от локального применения фагов через

дренажи, где эффективность не превышала 73-77%. Кроме того, эффективность пероральной фаготерапии была сопоставима с положительными результатами лечения ципрофлоксацином и намного выше, чем при антибиоти-котерапии традиционными препаратами (гентамицин, на-лидиксовая кислота, цефазолин, ампиокс), что делает перспективным использование фаговых препаратов в лечении резистентных госпитальных инфекций [13].

Заключение

По результатам проведенного нами исследования, лизат кишечных бактерий и препарат бактериофагов показали высокую эффективность в качестве препаратов профилактики хронического рецидивирующего цистита, вызванного E. coli.

Литература

1. Dutta S., Lane F. Intravesical instillations for the treatment of refractory recurrent urinary tract infections. Ther. Adv. Urol. 2018; 10 (5): 157-163.

2. McLellan L.K., Hunstad D.A. Urinary tract infection: pathogenesis and outlook. Trends Mol. Med. 2016; 22 (11): 946-957.

3. Васильев А.О., Зайцев А.В., Калинина Н.А. и др. Бактериофаги в лечении инфекций нижних мочевыводящих путей. Consilium Medicum. 2019; 21 (7): 38-41.

4. Mariano L.L., Ingersoll M.A. The immune response to infection in the bladder. Nat. Rev. Urol. 2020; 17 (8): 439-458.

5. Ребров Б.А. Современные подходы к ведению рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей у женщин. Альманах клинической медицины. 2017; 45 (8): 665-673.

6. Fisher H., Oluboyede Y., Chadwick T. Continuous low-dose antibiotic prophylaxis for adults with repeated urinary tract infections (AnTIC): a randomised, open-label trial. Lancet Infect. Dis. 2018; 18 (9): 957-968.

7. Kranz J., Schmidt S., Schneidewind L. Current evidence on nonantibiotic prevention of recurrent urinary tract infection. Eur. Urol. Focus. 2019; 5 (1): 17-19.

8. Ермакова Е.И. Роль вакцинопрофилактики в терапии рецидивирующих инфекций мочевых путей у женщин в менопаузе. Медицинский совет. 2021; (4): 129-134.

9. Волкова Е.В., Хоменков В.Г., Ахматова Э.А. и др. Цито-киновый статус больных с рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей. Экспериментальная и клиническая урология. 2016; 1: 58-64.

10. Prattley S., Geraghty R., Moore M., Somani B.K. Role of vaccines for recurrent urinary tract infections: a systematic review. Eur. Urol. Focus. 2020; 6 (3): 593-604.

11. Петухова И.Н., Дмитриева Н.В., Григорьевская З.В. и др. Инфекции, связанные с образованием биопленок. Злокачественные опухоли. 2019; 9 (3s1): 26-31.

12. Сужаева Л.В., Егорова С.А. Резистентность к антимикробным препаратам штаммов Escherichia coli, выделенных из микробиоты кишечника детей. Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65 (10): 638-644.

13. Додова Е.Г., Горбунова Е.А., Аполихина И.А. Постанти-биотиковая эра: бактериофаги как лечебная стратегия. Медицинский совет. 2015; 11: 49-53.

ФАРМАКОЛОГИЯ & ФАРМАКОТЕРАПИЯ / Выпуск № 1, 2023

69