CC BY
76
Сравнительная характеристика пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы после сочетанной радиотерапии и радикальнойпростатэктомии с послеоперационной радиотерапией.
Павлов А.Ю., Паньшин Г.А., Цыбульский А.Д., Гармаш С.В., Гафанов Р.А., Исаев Т.К, Фастовец С.В., Кравцов И.Б.
ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава РФ, Москва 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ.
Адрес документа для ссылки: http://vestnik-mcrr.ru/vestnik/v15/papers/fastovets_v15.htm Статья опубликована 19 июня 2015 года.
Контактная информация:
Рабочий адрес: 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ.
Павлов Андрей Юрьевич - д.м.н. профессор, заместитель директора по научно -лечебной работе ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ, руководитель клиники урологии Паньшин Георгий Александрович - д.м.н., профессор, заведующий научно -исследовательским отделом инновационных технологий радиотерапии и химиолучевоголечениязлокачественных новообразований.
Цыбульский Алексей Дмитриевич - к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии
Гармаш Сергей Владимирович - к.м.н., заведующий отделением онкоурологии Гафанов Рустем Айратович к.м.н., старший научный сотрудник
отделения онкоурологии
Исаев Теймур Карибович - аспирант отделения онкоурологии
Фастовец Сергей Владимирович к.м.н., младший научный сотрудник отделения онкоурологииКравцов Игорь Борисович - к.м.н., младший научный сотрудник отделенияонкоурологии
Контактное лицо: Фастовец Сергей Владимирович, +7(495)334-70-62, Email: [email protected]
I
Резюме
Введение Лечение рака предстательной железы (РПЖ) по-прежнему остается социально значимой проблемой из-за сохраняющейся тенденции роста заболеваемости и смертности в России от данной патологии. Реальной альтернативой хирургическому лечению в последнее время является радиотерапия. В лечении местно-распространенных стадий РПЖ радиотерапия играет доминирующую роль.
Материалы и методы В ФГБУ РНЦРР С 2005 по 2011 годы 105 пациентам с местнораспространенным РПЖ проводили комплексное и комбинированное лечение, включающее в себя у первой группы сочетанную радиотерапию с использованием источника Ir-192 и у контрольной группы радикальную простатэктомию с последующей адъювантнойдистанционной радиотерапией.
Результаты исследования У пациентов в группе сочетанной радиотерапии, по сравнению с контрольной группой (радикальная простатэктомия + дистанционная лучевая терапия), встречалось меньшее количество генитоуринарных осложнений по шкале RTOG (5.8% против 32.7%). Недержание мочи было отмечено только в контрольной группе.
Ключевые слова: рак предстательной железы, брахитерапия, контактная радиотерапия, дистанционная радиотерапия, простатэктомия.
Analysis of complications and the effectiveness of treatment of patients with locally advanced prostate cancer after combined radiotherapy and radical prostatectomy
with Adjuvant radiotherapy
Pavlov Andrey Y., Panshin George A., Tsybulsky Alex D., Garmash Sergey V., Gafanov Rustem A., Isaev Teymur K., Fastovets Sergey V., Kravtsov Igor B.,
Federal State Establishment "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of Russian Health and Social Development Ministry", Moscow Pavlov Andrey Y. - MD, Professor, Deputy Director for Research and clinical work of the Russian Research Center of Radiology, head of the clinic oncourology
Panshin George A. - MD, Professor, Head of the Research Department of innovative technologies radiotherapy and chemoradiation lecheniyazlokachestvennyh tumors
Tsybulsky Alex D. - Ph.D., senior researcher at the Department oncourology
Garmash Sergey V. - Ph.D., Head of the Department oncourology Gafanov Rustem A. - Ph.D., senior researcher at the Department oncourology
Isaev Teymur K. - graduate student branch oncourology
Fastovets Sergey V. - Ph.D., Research Assistant Branch oncourology
Kravtsov Igor B. - Ph.D., Research Assistant Branch oncourology
Contact Name: Fastovets Sergey V. +7(495)334-70-62, E-mail: [email protected]+7 (906) 033 26 36, e-mail - [email protected]
Introduction: Treatment for prostate cancer remains a significant social problem due to the continuing trend of growth of morbidity and mortality in Russia from the disease. A real alternative to surgical treatment in recent years is radiotherapy. In the treatment of locally advanced stages of prostate cancer radiotherapy plays a dominant role.
Materials and Methods: In Russian Scientific Center of Roentgenoradiology from 2005 to 2011, 105 patients with locally advanced prostate cancer and underwent complex combination treatment comprising a first group of concomitant radiotherapy using Ir-192 source and a control group of radical prostatectomy followed by adjuvant radiotherapy remote. Results: In patients treated with concomitant radiotherapy, compared with the control group occurred fewer complications genitourinary scale RTOG (5.8% vs. 32.7%). Fairly frequently
encountered urinary incontinence in patients who have undergone radical prostatectomy followed by adjuvant radiotherapy.
Keywords: prostate cancer, brachytherapy, radiotherapy contact, remote radiotherapy, prostatectomy.
Оглавление: Введение
Материалы и методы Результаты исследования Заключение Список литературы Введение
Лечение рака предстательной железы (РПЖ) по-прежнему остается социально значимой проблемой из-за сохраняющейся тенденции роста заболеваемости и смертности в России от данной патологии. РПЖ находится на втором месте в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России за 2013 год и составляет 12.1% случаев от общего числа выявленных онкологических заболеваний; среднегодовой темп прироста РПЖ на 100 000 населения составляет 4.16%. Выявляемость РПЖ группы высокого риска прогрессирования составляет 40.3% от общего числа выявленных случаев заболевания, а на ранних стадиях - всего 34.7%. (Каприн и др., 2013)
Анатомически, предстательная железа располагается в области малого таза на перекресте мочевой и половой систем и является достаточно сложной структурой, воздействие на которую может привести к возникновению патологических изменений, как в сфере половой функции, так и в области уродинамики нижних мочевых путей. По этой причине не только опухолевый ответ на проводимое лечение, но и сохранение качества жизни должно обязательно учитываться при выборе тактики лечения пациентов с РПЖ. РПЖ характеризуется непредсказуемостью клинического течения. Некоторые опухоли остаются латентными многие годы, а другие быстро прогрессируют в некурабельныеметастатические формы. Лечение пациентов с локализованным РПЖ остается центральным, но вполне разрешенным вопросом для практикующих урологов. За последние 10 лет увеличилась не только частота РПЖ, но и возросли возможности различных способов лечения. Радикальная простатэктомия, заключающаяся в удалении предстательной железы вместе с капсулой, семенными пузырьками, простатической частью уретры, шейкой мочевого пузыря, а также регионарными лимфатическими узлами, за годы применения зарекомендовала себя «золотым стандартом» лечения локализованных форм РПЖ. В многоцентровых исследованиях было показано, что общая 10 и 15-летняя выживаемость послерадикальной простатэктомии составляет 84-86% соответственно (Walsh., 1999). Следует отметить, что все методы, традиционно применяемые для радикального лечения локализованного РПЖ, весьма схожи по эффективности, однако, имеют различные показания и существенно отличаются по характеру и частоте осложнений, обуславливающих уровень качества жизни пациентов.
Высокие показатели выживаемости свидетельствуют об эффективности применяемых методов лечения локализованного рака предстательной железы, что дает определенную ясность в выборе лечебных подходов (Zincke et al., 1994).
Гораздо хуже обстоит дело с местнораспространенным раком предстательной железы. Результаты лечения здесь не такие обнадеживающие, как при локализованных формах, дискуссия о выборе метода лечения продолжается и по сей день. Какой же метод лечения является наиболее подходящим для местнораспространенного рака предстательной железы?
Традиционно под местнораспространенным раком предстательной железы понимают заболевание в стадии Т3, то есть при наличии инвазии за капсулу предстательной железы либо в семенные пузырьки. По данным Brewster с соавторами, примерно половина мужчин, подвергшихся РПЭ при клинически локализованном РПЖ, имели экстракапсулярнуюэкстензию при патоморфологическом изучении; среди них у 5,9% наблюдались позитивные л/узлы, у 7,8% - метастазы, у 15,6% имело место вовлечение семенных пузырьков(Каприн и др., 2012). Известно, что такие показатели как ПСА и индекс Глисона являются прогностическими факторами, на основании которых пациентов разделяют на группы риска. Такое разделение связано с тем, что доля случаев РПЖ с экстракапсулярной экстензией повышается до 72,8% при уровне ПСА > 20нг/мл. Наиболее частым выбором радикального лечения у мужчин с локализованным РПЖ являются РПЭ или лучевая терапия. РПЭ выбирают 30-60% пациентов с клиническилокализованным РПЖ, что дает высокий шанс полного излечения. К сожалению, от 15 до 30% клинически локализованных опухолей, удаляемых посредством РПЭ, имеютэкстрапростатическое распространение при послеоперационном изучении, и не могут быть излечены полностью одной лишь РПЭ.
Безрецидивная выживаемость у пациентов с положительным краем резекции составляет от 42 до 64% в течение 5 лет, в отличие от пациентов с негативными хирургическими краями, где пятилетняя выживаемость составляет 80% (Brewster et al., 1999). Целесообразность выполнения этой операции в стадии Т3 является предметом дискуссии. Это связано с тем, что значительно снижается радикализм операции, велика вероятность локального рецидива заболевания, и у 20-30% больных выявляются метастазы в регионарных лимфоузлахпо данным гистологического исследования после РПЭ. Некоторые авторы убеждены, что современная хирургическая техника дает возможность полностью удалятьэкстракапсулярные формы РПЖ у пациентов в стадии T3N0M0, а также выделять пациентов группы риска, которым при необходимости может назначаться адъювантная лучевая терапия (Epstein et al., 1993). Однако вероятнее всего, адъювантная лучевая терапия в данном случае будет необходима всем пациентам. В проспективном рандомизированномисследовании ARO 96-02 была проанализирована 10-летняя безрецедивная выживаемость у больных после РПЭ со стадией pT3а-b No Mo. Все пациенты в вышеуказанном исследовании были рандомизированы на группу -перенесших адьвантную лучевую терапию (АЛТ) в объеме 60 Гр и группу выжидательной тактики (ВТ). Средний период наблюдения составил 111 месяцев для группы АЛТ и 113 месяцев для ВТ. Через 10 лет безрецидивная выживаемость для группы АЛТ составила 56%, а для ВТ 35% (р<0.0001). По сравнению с выжидательной тактикой АЛТ снижает
риск (биохимической) прогрессии с отношением рисков 0,51 при РПЖ рТ3 (Wiegel et al., 2014). Стадия Т3 довольно обширное понятие, которое может варьировать от незначительной капсулярной пенетрации, до обширного прорастания клетчатки, но без инвазии в окружающие органы. Очевидно, что это существенно меняет, как технические возможности хирургического лечения, так и показатели общей и специфической выживаемости и напрямую влияет на качество жизни у данной группы пациентов. Реальной альтернативой хирургическому лечению является радиотерапия. В лечении местно-распространенных стадий РПЖ лучевая терапия играет доминирующую роль. Использование новых методов радиотерапии позволило увеличить процент полных регрессий опухоли с 60-65% до 80-92% и достигнуть 5-летней выживаемости у 70-90% больных (Павлов и др., 2013). На сегодняшний день накоплен значительный опыт по использованию данного метода у больных с локальными формами заболевания. Основными требованиями, предъявляемыми к радиотерапии, является конформность, высокодозность и минимальная нагрузка на критические органы (Gilliland et al., 1999). Одним из активно развивающихся направлений радиотерапии является комбинация дистанционной и внутритканевой радиотерапии. При таком сочетании внутритканевая терапия используется для увеличения дозы облучения предстательной железы. Дистанционный этап позволяет повысить радикальность, воздействуя как на предстательную железу, так и на пути регионарного лимфооттока (Каприн и др., 2012). Такая комбинация позволяет значительно повышать дозу облучения, тем самым, обеспечивая лучший локальный контроль и снижая осложнения со стороны соседних органов. Контактное облучение выполняется либо путем постоянного введения источников низкой мощности дозы радиоактивного йода-125, либо путем временного внутритканевого внедрения по принципу автоматизированного введения источников излучения иридия-192 с высокой мощностью дозы.
Брахитерапия источником высокой мощности дозы Ir-192 реализуется с помощью шланговых аппаратов типа «Selectron» в режиме afterloading с предварительным введением в простату интрастатов, согласно принятому дозиметрическому плану, под контролем ТРУЗИ за 1 фракцию с разовой очаговой дозой 10-15 Гр. На втором этапе проводится дистанционная лучевая терапия на весь объем малого таза СОД 44-46 Гр. Отдельного внимания заслуживают особенности визуализации для осуществления планирования предписанного дозного распределения. Так, планирующая система ONCENTRA PROSTATE NUCLETRON позволяет определить не только объемные параметры предстательной железы в трехмерном режиме, но и установить контуры различных объемов облучения таких, например, как локальный объем поражения, либо только периферическая зона. Качество визуализации достоверно влияет на результаты лечения, в частности на частоту местных рецидивов, а также возникновения токсических лучевых реакций со стороны нижних мочевых путей и желудочно-кишечного тракта.
Программа рассчитывает дозиметрический план, согласно введенным параметрам -расчетная доза в запланированном объеме облучения, максимальные и минимальные показатели для критических органов. Далее принятый и одобренный план облучения
пересылается на рабочую станцию. Доставляющие трубки от аппарата (Microselectron) присоединяются квведенным интрастатам. Происходит сеанс облучения. Через 2-3 недели выполняется КТ-топометрия и дистанционная лучевая терапия на весь объем малого таза с включением зон регионарного лимфооттока (для пациентов группы высокого риска прогрессирования), либо на простату, семенные пузырьки и парапростатическую клетчатку (для пациентов группы среднего риска прогрессирования); разовая очаговая доза составляет 2 Гр, до суммарной очаговой дозы 44-46Гр.
Материалы и методы
С 2005 по 2011 годы 105 пациентам с местнораспространенным РПЖ проводили комплексное и комбинированное лечение. В исследование включены пациенты сместнораспространенной (T3a-T3b) аденокарциномой предстательной железы с любой градацией по шкале Глисона. Первую группу (54 пациента) составили пациенты в стадииT3a-3bNoMo, которым проводилась сочетанная лучевая терапия, включавшая в себя на первом этапе высокомощностную брахитерапию источником 1г-192, на втором этапе проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). Во вторую группу (51 пациент) были включены аналогичные больные с местнораспространенным РПЖ, которым первоначально была выполнена радикальная простатэктомия с последующей послеоперационной ДЛТ.
У первой группы пациентов в ходе сочетанной радиотерапии все пациенты получали одну фракцию высокомощностной брахитерапии источником Ъ"-192 до разовой очаговой дозы (РОД) 10 Гр. Суммарная очаговая доза ДЛТ составила 44-46 Гр, РОД 2 Гр. Всем пациентам данной группы проводилась гормональная терапия агонистами -антагонистами ЛГРГ иантиандрогенами в различных режимах. Проведение гормональной терапии начиналось за 3 месяца до радикального лечения, во время сочетанной лучевой терапии, и продолжалось еще 4-6 месяцев после.
Второй группе пациентов с местнораспростраенным РПЖ на первом этапе лечения выполнена радикальная позадилонная простатэктомия. Объем хирургического лечения соответствовал онкологическим стандартам. В последующем всем пациентам в стадии рT3a-3bNoMo проводилась послеоперационная ДЛТ до СОД 44-46 Гр на весь объем малого таза, РОД 2Гр. По данным гистологического заключения послеоперационного материала положительный край составил 9.8% случаев, в связи с чем, этим пациентам проведена ДЛТ до СОД 44-46 Гр на весь объем малого таза и локально на зону ложа предстательной железы и область положительного края до СОД 64-70 Гр, РОД 2Гр. Проведение гормональной терапии агонистами - антагонистами ЛГРГ и антиандрогенами у пациентов с положительным краем хирургического лечения начиналось с послеоперационного периода, на всем протяжении послеоперационной ДЛТ и 6 месяцев спустя. Результаты исследования
Средняя длительность периода наблюдения для обеих групп составила 36,4 месяца. Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости составил в первой группе 87.1% случаев.Местный рецидив заболевания возник в 1.8% случаев, а отдаленная генерализация в кости скелета и лимфатические узлы после радикального комбинированного лечения выявлена в 11.1%. Частота поздних лучевых осложнений III
степени (по шкале RTOG) для нижних мочевых путей составила 5,8 %. Также был отмечен один случай постлучевой стриктуры простатического отдела уретры, потребовавший хирургической коррекции. Осложнений IV степени выявлено не было. Со стороны прямой кишки поздний лучевой ректит I степени зарегистрирован у 11% больных, ректита II, III, IV степени отмечено не было.
Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости у пациентов 2-й исследуемой группы составил 82.4% случаев. Продолженный рост в ложе удаленной предстательной железы, после комплексного лечения составил 5.9%, а отдаленное метастазирование выявлено в 11.7% случаев. Недержание мочи после радикальной простатэктомии у пациентов сместнораспространенным РПЖ было отмечено в 33.1% случаев, из них частичное недержание выявлено у 21.6% пациентов, а тотальное - у 11.5%. При сравнении морфологических исследований материалов пистолетной толстоигольной биопсии (16-guage) и удаленной предстательной железы, в 21.3% случаев морфологическое строение опухоли изменилось в сторону большей злокачественности. Уровень лучевых осложнений III степени (по шкале RTOG) со стороны нижних мочевых путей, потребовавших хирургической коррекции, составил 32.7 %. Осложнения IV степени, такие как микроцистис, выявлены у 2-х пациентов, у которых наблюдалось тотальное недержание мочи. Поздний лучевой ректит I степени был отмечен у 5.3% больных, ректита II, III, IV степени обнаружено не было. Заключение
Меньшее число генитоуринарных осложнений по шкале RTOG наблюдалось у пациентов в группе сочетанной радиотерапии по сравнению с контрольной группой (РПЭ + ДЛТ) (5.8% против 32.7%). Недержание мочи встречалось только в группе пациентов перенесших РПЭ с последующей адъювантной радиотерапией. Местный рецидив чаще развивался в ложе удаленной предстательной железы (5.9%). Частота встречаемости отдаленной генерализации, вероятно обусловленной
низкодифференцированным местнораспространеннымпроцессом РПЖ, была аналогична в исследуемой и контрольной группах.
Список литературы
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) //http://www.oncology.ru/service/statistics/malignant_tumors/2013.pdf (дата обращения: 15.02.2015)
2. Каприн А.Д., Хмелевский Е.В., Семин А.В., Сочетанная лучевая терапия, как альтернатива хирургическому лечению при местнораспространенном раке предстательной железы. http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v8/ papers/ kaprin2_v8.htm (дата обращения: 15.02.2015)
3. Павлов А.Ю., Цыбульский А.Д., АльбицкийИ.А.. Гармаш С.В., Герасимов А.А., Исаев Т.К., Блинов Д.А., Комбинация высокомощностной брахитерапии и дистанционной лучевой терапии в лечении рака предстательной железы группы высокого риска прогрессирования // Технологии живых систем. 2013. т.10. №.1 С. 62-65.
4. Epstein J.I., CarMichael M., Walsh P.S. Adenocarcinoma of the prostate invading the seminal vesicle: definition and relation of tumor volume, grade and margins of resection to prognosis // J.Urol. 1993. V. 149. № 5. P. 1040-1045.
5. Brewster S.F., Oxley J.D., TrivellaM., Abbott C.D., Gillatt DA. Preoperative p53, bcl - 2, CD44 and e-cadherin immunohistochemistry as predictors of biochemical relapse after radical prostatectomy. // J.Urol. 1999. V. 161. № 4. Р. 1238-1243.
6. GillilandF.D., Hoffman R.M., Hamilton A., et
al. Predicting extracapsular extension of prostate cancer in men treated with radical prostatectomy: results from the population based prostate cancer outcomes study // J. Urol. 1999. V. 162. № 4. Р. 1341 - 1345.
7. Wiegel T, Bartkowiak D, Bottke D. Adjuvant radiotherapy versus wait-and-see after radical prostatectomy: 10-year follow-up of the ARO 96-02/AUO AP 09/95 trial
// Eur Urol. 2014. V. 66. № 2. P. 243-250.
8. WalshP.С., Detectable PSA after surgery for prostate cancer: what I tell my patients. // AUA NEWS. 1999. Р. 25-29.
9. Zincke H., Osterling J.E., Blute M.L. et al.. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer.// J Urol. 1994. V. 152 (5 Pt 2). Р. 1850-1857
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
