CC BY
401
Обзоры
Сравнительная характеристика кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов
^ С.А. Потапова, Е.В. Гончарова, Н.А. Петунина
Кафедра эндокринологии Института профессионального образования врачей
ГБОУВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова "МЗ РФ
В обзоре представлены имеющиеся в настоящее время результаты исследований по кардиоваскулярной безопасности метформина и глиптинов. Глиптины — распространенная группа сахароснижающих препаратов, наиболее важными преимуществами которых являются нейтральное влияние на массу тела, пероральный прием, низкий риск гипогликемии и хорошая приверженность к лечению.
Ключевые слова: сахарный диабет, метформин, глиптины, ингибиторы ДПП-4.
Согласно данным, недавно опубликованным Международной федерацией диабета (International Diabetes Federation), во всем мире сахарным диабетом (СД) больны уже 415 млн. человек в возрасте от 20 до 79 лет. Последние данные указывают на то, что основная тяжесть эпидемии лежит на странах с низким и средним уровнем дохода и что болезнь затрагивает гораздо больше людей трудоспособного возраста, чем считалось ранее [1]. По сведениям на 1985 г., СД во всем мире страдало 30 млн. человек, спустя 15 лет количество заболевших превысило 150 млн. На сегодняшний день число пациентов с СД, как уже отмечено, превышает 400 млн., причем половина из них находится в возрасте от 20 до 60 лет.
До настоящего времени численность больных СД в мире увеличивалась вдвое каждые 12—15 лет. Количество больных СД 1-го и 2-го типа в целом по планете составляет порядка 4%; в России этот показатель, по разным подсчетам, составляет 3—7%, в США он максимальный — 15—20%. В начале 2015 г. в России диагноз СД был поставлен 4,1 млн. человек, при этом реальная цифра значительно выше: только по
Контактная информация: Потапова Светлана Александровна, fabi2005@mail.ru
неофициальным оценкам количество больных составляет более 9—10 млн. [2].
Наиболее широко распространенным является СД 2-го типа (примерно 90% от общего числа случаев СД в России). Заболевание ассоциируется с рядом нарушений в системе свертывания крови, которые приводят к повышению прокоагуляционных свойств крови и возрастанию риска сердечно-сосудистых осложнений. При СД 2-го типа повышаются уровни фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, что увеличивает риск атеротромбоза. В контексте указанных проблем существенным становится фактор кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов (ССП), используемых при лечении СД 2-го типа.
Каждая из существующих в настоящее время групп ССП в той или иной степени связана с риском нежелательных сердечнососудистых событий. Однако в ряде исследований были продемонстрированы кар-диопротекторные свойства некоторых препаратов. Принимая во внимание этот факт, FDA (U.S. Food and Drug Administration — Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) рекомендовало производителям и спонсорам оценивать кардиобезопасность каждого нового средства для лечения СД 2-го типа [3].
Сахапосннжающне препараты
По современным рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, на старте лечения принято использовать мет-формин или инкретины, среди которых в настоящее время наиболее часто выбирают ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) [2]. В прямых сравнительных исследованиях наблюдалась сопоставимая эффективность монотерапии различными представителями ингибиторов ДПП-4 (глиптины) в сравнении с метформином. Не менее важным вопросом при выборе ССП является безопасность лечения.
В связи с изложенным целью настоя -щей работы являлся анализ клинического использования двух групп препаратов — бигуанидов (метформин) и ингибиторов ДПП-4 с акцентом на кардиоваскулярной безопасности.
Кардиоваскулярная безопасность метформина
Метформин — единственный используемый в настоящее время препарат, относящийся к группе бигуанидов. Он применяется в качестве ССП с 1994 г. Это один из наиболее активно назначаемых ССП, как в виде монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения. Метформин снижает поступление глюкозы из печени в кровь и повышает чувствительность инсулинозави-симых тканей к инсулину. Начальная доза препарата — 1 таблетка (500, 850 или 1000 мг) в сутки. Через 10—15 дней в случае необходимости дозу препарата увеличивают на 1 таблетку. Поддерживающая доза обычно составляет 1,7 г/сут (назначается 1—2 раза в день), максимальная — 2,55—3,0 г/сут (как правило, назначается 2 раза в день).
Так как метформин используется достаточно долгое время, он хорошо изучен, в том числе в отношении кардиоваскулярной безопасности. Уже первые результаты, полученные в рамках Британского проспективного исследования сахарного диабета (UKPDS) в 1998 г., стали настоящим триумфом. В отличие от других ССП метформин снижал риск сосудистых осложнений СД
на 32%, летальных исходов, сопряженных с СД, — на 42%, общую смертность — на 36%, риск инфаркта миокарда (ИМ) — на 39%, инсульта — на 41%, причем все эти клинические эффекты не были связаны с улучшением контроля гликемии [4].
Указанные наблюдения позволили предположить, что помимо сахароснижающих свойств метформин обладает дополнительным защитным эффектом в отношении кар-диоваскулярных осложнений. Этот эффект связывают прежде всего со способностью препарата снижать инсулинорезистент-ность, а также с его благоприятным действием на метаболизм липидов, внутриклеточное содержание Са2+ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и кардиомиоцитов, функцию эндотелия, свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов. В опытах на изолированном сердце крыс со стрептозо-цининдуцированным СД метформин повышал выход внутриклеточных ионов Са2+ из кардиомиоцитов после систолы и устранял диабетическую дисфункцию миокарда, являющуюся основой диабетической кардио-миопатии. J. Ren et al. установили, что мет-формин оказывает протективное влияние на кардиомиоциты желудочков сердца [5].
В последующем в многочисленных научных исследованиях было доказано, что метформин положительно воздействует на систему гемостаза: снижает уровни ингибитора активатора плазминогена, фактора Виллебранда, фибриногена, увеличивает концентрацию активатора плазминоге-на, повышает фибринолитическую активность. В метаанализе 40 исследований было выявлено, что метформин снижал сердечно-сосудистую (но не общую) смертность у пациентов с СД 2-го типа на 26% в сравнении с другими антидиабетическими препаратами [6]. Такие результаты позволяют предположить более высокую эффективность препарата и у пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца (ИБС).
Согласно данным метаанализа Кокра-новского сотрудничества, использование метформина, особенно у пациентов с ожи-
Обзоры
рением, способствует снижению риска общей смерти при интенсивном контроле уровня глюкозы в сравнении с интенсивным контролем при помощи препаратов сульфонилмочевины или монотерапией инсулином [7]. Кроме того, отмечалось достоверное снижение вероятности развития ИМ у больных СД 2-го типа с ожирением. Положительный эффект метформина в отношении сердечно-сосудистой смертности подтвержден и в ряде других работ.
В исследовании J.M. Evans et al. смертность в группе монотерапии метформином была в 3,7 раза меньше, чем в группе монотерапии препаратами сульфонилмочеви-ны [8]. В исследовании J.A. Johnson et al., в котором на протяжении 5,1 года наблюдали 8866 пациентов с впервые выявленным СД, монотерапия метформином способствовала снижению риска госпитализаций и кардиоваскулярной смертности на 19%, риска смерти — на 25% в сравнении с препаратами сульфонилмочевины [9, 10]. В исследовании PRESTO терапия метформином ассоциировалась со значительным улучшением прогноза — снижением риска развития всех клинически значимых событий, ИМ и смертности от всех причин [11]. При анализе ретроспективных данных 8872 пациентов пожилого возраста с СД, госпитализированных с острым ИМ, не было выявлено достоверного влияния на смертность в течение 1 года ни в группе метформина (отношение шансов (ОШ) 0,92; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,81—1,06), ни в группе тиазо-лидиндиона (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,80-1,05) в сравнении с группами, получавшими препараты сульфонилмочевины или инсулин. В небольшой подгруппе, получавшей комбинацию метформин + тиазолидиндион, отмечено достоверное снижение смертности - на 48% [11].
Применение метформина у пациентов с сердечно-сосудистой патологией
В исследование E. Fisman et al. было включено 2275 пациентов с СД и установ-
ленным диагнозом ИБС: перенесенный ИМ (давностью от 6 мес до 5 лет) или стабильная стенокардия напряжения (длительностью не менее 2 лет). Пациенты находились на диете или принимали метформин, или гли-бенкламид, или комбинацию метформин + + глибенкламид [12]. Группу сравнения составили пациенты без СД. Наблюдение продолжалось в среднем 7,7 года. Оказалось, что частота смерти в группах терапии метфор-мином (31,6%) достоверно не отличалась от таковой в группе пациентов, находящихся на диете (26,3%) или принимавших глибенкламид (34,0%). При стандартизации по другим показателям было установлено, что терапия метформином достоверно не увеличивала риск смерти от всех причин (ОШ 1,19; 95% ДИ 0,76-1,84) в отличие от терапии глибенкламидом (ОШ 1,21; 95% ДИ 1,02-1,44) и комбинации препаратов (ОШ 1,53; 95% ДИ 1,2-1,95) в сравнении с таковым в группе диеты. В вышеупомянутом ретроспективном исследовании S. 1пшссЫ et а1. метформин назначали пациентам с острым ИМ и СД еще в период пребывания в стационаре [13]. При годичном наблюдении не было отмечено отрицательного влияния (даже наблюдалось некоторое преимущество) метформина в отношении частоты смерти, повторных госпитализаций, в том числе по поводу сердечной недостаточности (СН), в сравнении с группой пациентов, получавших лечение другими препаратами.
Применение метформина у пациентов с СН
Известно, что СД является фактором риска развития СН. Частота выявления СН у пациентов с СД 2-го типа в 2,5 раза выше, чем у лиц без СД. Кроме того, частота неблагоприятного течения СН (смертность, госпитализации) также выше при наличии СД. Сердечная недостаточность обычно расценивается как противопоказание к назначению метформина. Данные последних исследований свидетельствуют о том, что это не совсем правильно. Так, в исследовании D.T. ЕигюИ et а1. 2793 пациентам с СД
Сахапосннжающне препараты
2-го типа, госпитализированным с диагнозом СН с 1991 по 1996 г., назначали мет-формин, препараты сульфонилмочевины или их комбинацию [14]. Из этой группы исключили больных, которые получали инсулин или имели СН до назначения пер-оральных ССП. Оставшиеся 1833 пациента находились под наблюдением от 1 до 9 лет. Первичной конечной точкой исследования была смертность от всех причин, вторичной — все причины госпитализации. К концу 1-го года приема гипогликемических препаратов в группе монотерапии суль-фонилмочевиной было зарегистрировано 200 смертей (26%), в группе монотерапии метформином — 29 (14%) (относительный риск 0,52), в группе комбинированного лечения метформином и препаратами сульфонилмочевины — 97 (11%). После стандартизации по всем основным показателям риск смерти на протяжении года у пациентов с СН в группе метформина был ниже на 36%, в группе комбинированного лечения — на 46% в сравнении с группой лечения препаратами сульфонилмочевины. Такое же соотношение между группами оставалось к концу наблюдения: смертность составила 33, 31 и 52% в группах метформина, комбинированной терапии и препаратов сульфонилмочевины соответственно. Это исследование имело некоторые ограничения: оно было наблюдательным, нерандомизированным, основанным на данных выписанных рецептов, не была указана степень тяжести СН (при более тяжелых формах существует вероятность нарушения функции почек), что могло повлиять на результаты.
Результаты наблюдения D.T. ЕигюИ е! а1. подтверждаются данными исследования F.A. МаБои& е! а1., в котором оценивали влияние препаратов, повышающих чувствительность к инсулину (метформина и тиа-золидиндиона), на частоту неблагоприятных событий у пациентов с СД 2-го типа и СН [15]. Смертность на протяжении 1-го года была ниже в группах, получавших эти препараты (30,1% в группе тиазо-лидиндиона, 24,7% в группе метформина),
по сравнению с группой, которая их не получала (36,0%; p = 0,001). После стандартизации относительный риск смерти в группе тиазолидиндиона составил 0,87 (на 13,0% ниже), в группе метформина — 0,86 (на 14,0% ниже). Снижения смертности в группах приема препаратов сульфонилмо-чевины и инсулина не отмечено.
В российском исследовании Ю.В. Лапиной и соавт. оценивали безопасность терапии метформином и ее влияние на клинический, гемодинамический, функциональный и нейрогормональный статус у больных с СН и СД 2-го типа [16]. Всего был обследован 81 пациент в возрасте от 18 до 80 лет с легкой и умеренной СН II—III функционального класса по классификации NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), с фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) <45% и наличием СД 2-го типа. Все пациенты получали базовую терапию СН (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, Р-адреноблокаторы, при необходимости — антиагреганты, сердечные гликозиды). Больные были рандомизированы в две подгруппы: подгруппу 1А — активного лечения СД (n = 41) и подгруппу 1Б — обычного лечения СД (n = 40).
В подгруппе 1А активной терапии с достижением целевых уровней гликемии 24 пациента (59%) получали пероральную гипогликемическую терапию, 17 (41%) — инсулинотерапию. Аналогичное распределение было проведено и в подгруппе 1Б: пероральную гипогликемическую терапию получали 24 пациента (60%), инсулиноте-рапию — 16 (40%). Разделение на группы было обусловлено необходимостью достижения жесткого контроля уровня гликемии в активной группе (уровень гликированно-го гемоглобина <7% у пациентов, принимающих пероральные гипогликемические препараты, и <6,5% у пациентов, находя -щихся на инсулинотерапии). В подгруппе 1А при недостаточной эффективности лечения в процессе наблюдения добавляли
Обзоры
метформин. Всего в группу метформина вошло 50 пациентов, в контрольную группу - 22 пациента. Условиями назначения метформина для всех больных были сохраненная концентрационная и азотовыдели-тельная функция почек, что контролировалось по уровню креатинина в плазме крови (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >45 мл/мин/1,73м2), компенсация явлений СН, а также индекс массы тела >27 кг/м2. Титрование дозы метформина начинали с 500 мг/сут однократно вечером после еды. При хорошей переносимости препарата и необходимости дозу увеличивали в 2 раза в зависимости от уровня суточной гликемии до максимально переносимой у каждого пациента. Максимальная назначаемая доза составила 3000 мг/сут. Дозы исследуемого препарата повышали под тщательным медицинским контролем. Основными критериями являлись: стабильные уровни лактата (концентрацию лактата в плазме крови определяли исходно, через 1, 3, 6, 9 и 12 мес, при необходимости чаще), показатели суточной гликемии, стабильность клинических симптомов СН, отсутствие побочных эффектов терапии. В случае значительного превышения нормальных уровней лактата (подтвержденного при неоднократных измерениях), появления гипогликемии, а также других признаков непереносимости препарата больного переводили на предыдущую дозу, которая считалась индивидуально подобранной для него.
Общая продолжительность лечения и наблюдения составила 12 мес. Контрольное обследование проводили перед рандомизацией, через 6 мес лечения и в конце исследования. Оно включало оценку кли-нико-функционального статуса пациентов, определение нейрогормонального профи -ля и состояния углеводного обмена.
За весь период наблюдения не было выявлено ни одного случая лактат-ацидоза. Результаты исследования свидетельствуют о том, что добавление метформина к гипогликемической терапии у пациентов с легкой и умеренной СН и СД 2-го типа
возможно и безопасно при условии компенсации и при отсутствии выраженных нарушений функции почек. При терапии метформином необходим периодический контроль уровня лактата в плазме крови. У больных с СН в сочетании с СД 2-го типа применение в комплексной терапии мет-формина позволяет существенно улучшить клинико-функциональный статус (улучшились показатели центральной гемодинамики, увеличились функциональные возможности, повысилось качество жизни, уменьшилось количество случаев декомпенсации СН, снизилась степень активации симпатоадреналовой системы), несмотря на невысокую степень снижения уровня гликированного гемоглобина.
В 2011 г. были опубликованы результаты исследования D. Agui1ar et а1., в котором изучалась возможность применения мет-формина у больных с СН и СД [17]. Всего в исследование было включено 6185 пациентов, которые лечились амбулаторно в Ветеранском центре, из них 1561 больной (25,2%) принимал метформин. Ко 2-му году наблюдения смертность составила 15,8% в группе метформина и 25,5% в группе, не принимавшей метформин (р < 0,001). При проведении статистического анализа (п = 2874) оказалось, что риск смерти в группе метформина был на 24% ниже (р < 0,01). По частоте госпитализаций по поводу СН, общих госпитализаций группы достоверно не различались. Был сделан вывод, что терапия метформином ассоциируется с более низкой смертностью пациентов с СН и СД 2-го типа, которые лечатся амбулаторно.
Тендерные различия влияния метформина на сердце
Одной из интересных особенностей влияния метформина на сердце являются его значимые гендерные различия. В частности, по результатам работы исследователей из медицинской школы Вашингтонского университета, метформин оказывал положительное влияние на функцию сердца у женщин, а у мужчин были зарегистрирова-
Сахапосннжающне препараты
ны изменения в обмене веществ сердечной мышцы, предполагающие повышение риска развития СН. Результаты исследования были опубликованы в 2013 г. [18].
В исследовании оценивали распространенные средства для контроля гликемии при СД 2-го типа. Семьдесят восемь больных были распределены в три группы: в 1-й группе назначали только метформин, во 2-й — метформин и росиглитазон, в 3-й — метформин и препарат рыбьего жира. Методом позитронно-эмиссионной томографии оценивали обмен веществ в миокарде, утилизацию глюкозы и жирных кислот сердечной мышцей.
При сравнении групп без учета пола достоверных различий выявлено не было. При анализе подгрупп женского и мужского пола оказалось, что эффекты препаратов на обмен веществ в сердечной мышце различаются и нередко являются противоположными. Контроль гликемии по-прежнему был одинаковым. Разница между подгруппами была наибольшей при лечении только метформином. Влияние на обмен веществ в миокарде было благоприятным у женщин, а у мужчин, напротив, предполагало развитие изменений, со временем приводящих к СН. У лиц мужского пола наблюдалась более высокая утилизация жиров сердечной мышцей, чем глюкозы, а у женщин эффект был противоположным.
Одновременный прием росиглитазона или рыбьего жира способствовал некоторому уменьшению неблагоприятных эффектов метформина у мужчин. У женщин рыбий жир дополнительно не влиял на метаболизм в миокарде, а росиглитазон еще в большей степени снижал зависимость сердечной мышцы от сжигания жиров.
Важный вывод этой работы состоит в том, что противоречивые результаты исследований долгосрочных эффектов про-тиводиабетических препаратов на сердечно-сосудистую систему могут частично объясняться недостаточно полным учетом их разного действия у мужчин и женщин.
Ученые выяснили, что у мужчин мет-формин провоцирует нарушение обмена веществ, вследствие чего в организме сжигается больше жиров и меньше глюкозы. Недостаток жиров приводит к изменениям в сердечной мышце, что влечет за собой возникновение СН. У женщин метформин, наоборот, вызывает усиленную переработку глюкозы и уменьшает метаболизм жиров.
Противопоказания к назначению метформина
Несмотря на большое количество исследований, свидетельствующих о положительных кардиоваскулярных свойствах метформина, следует помнить о том, что среди его противопоказаний продолжают числиться состояния, сопровождающиеся гипоксией (в том числе дыхательная недостаточность, СН выше II функционального класса, острая фаза ИМ, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия), заболевания почек или почечная недостаточность (СКФ <45 или <30 мл/мин/1,73 м2 при использовании половины суточной дозы препарата). Кроме того, противопоказаниями к назначению метформина являются: выраженные нарушения функции печени; гиперчувствительность, состояния, сопровождающиеся гипоксией; дегидратация, инфекционные заболевания, обширные операции и травмы, хронический алкоголизм, острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз с комой или без нее, лактат-ацидоз в анамнезе, соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут), проведение исследований с применением радиоактивных изотопов йода, беременность, кормление грудью.
Кардиоваскулярная безопасность ингибиторов ДПП-4
В последние годы большой научно-практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следова-
Обзоры
тельно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Среди них наиболее известной представляется роль глюкагонопо-добного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависи-мого инсулинотропного полипептида (ГИП), которые получили название "инкретины". Инкретины — это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. Их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы, было названо "инкретиновый эффект".
Инкретиновый эффект был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (МсШуге N. et а1., E1rick Н. et а1.) еще в 1964 г. и трактовался как характеристика действия пептидных гормонов, которые секретируются К- и L-клетками кишечника в ответ на прием пищи [19]. С его помощью можно объяснить механизм стимуляции выработки инсулина в ответ на прием пищи. Необходимо отметить, что наиболее хорошо изученным гормоном из группы инкретинов в настоящее время является ГПП-1. Поскольку период полужизни ГПП-1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента ДПП-4, разрушающего естественные инкретины организма. Известно, что ДПП-4 относится к классу сериновых протеаз, представителей которых много в организме человека. Основная функция фермента заключается в быстрой инактивации олигопептидов в разных тканях и органах путем отделения двух аминокислот от ^окончания. Пептиды-мишени для ДПП-4 находятся в кишечнике — ГПП-1 и ГИП.
Дипептидилпептидазы представляют собой семейство, состоящее из нескольких сложных протеаз с подобной химической структурой. Биологическая роль большинства из них плохо изучена. Наиболее хорошо известной является ДПП-4. В связи с этим требуется тщательная оценка селективности действия каждого фармако-
логического субстрата, используемого для ингибирования протеаз класса ДПП-4. Протеаза ДПП-4 представляет собой продукт гена человека ДПП-4, поверхностный мембранный фермент, который является поверхностным антигеном. Фермент ДПП-4 — неспецифическая протеаза, расщепляющая большой спектр ферментов. Ген ДПП-4 расположен на хромосоме 2 ло-куса 2q24.3 и состоит из 26 экзонов, которые кодируют белок из 766 аминокислот. Фермент ДПП-4 широко экспрессирован в большинстве клеток организма.
Известно, что ДПП-4 играет важную роль в углеводном обмене путем деградации ГПП-1 и ГИП сразу после их секреции в кишечнике. Однако при ингибировании ДПП-4 уровень и активность инкретинов повышаются, а их действие продлевается, что обусловливает повышение уровня активных инкретинов в циркулирующей крови. В результате устраняется дисбаланс отношения инсулин/глюкагон: повышается глюкозозависимая инсулиновая секреция в-клетками поджелудочной железы, а секреция глюкагона а-клетками подавляется, что позволяет эффективно проводить гли-кемический контроль на фоне значительного снижения риска гипогликемий, особенно тяжелых эпизодов, за счет глюкозочувстви-тельного действия. Улучшение функции островковых клеток приводит к улучшению гликемического контроля (рисунок).
Таким образом, ингибиторы ДПП-4 являются новым классом ССП, основное действие которых нацелено на повышение активности собственных инкретинов организма и которые, судя по всему, обеспечивают лучшее соотношение преимущество—риск по сравнению с другими классами препаратов для лечения СД 2-го типа. Данные многочисленных международных исследований подтвердили, что ингибиторы ДПП-4 повышают уровень эндогенного инсулина, снижают уровень глюкагона в плазме крови и подавляют глюконеогенез в печени, уменьшают инсулинорезистент-
Сахаросннжающне препараты
СД 2-го типа
X выброса X инсулина Гипергликемия
инкретинов Т глюкагона
Ингибитор ДПП-4
Длительное действие инкретинов Т инсулина X глюкагона Нормогликемия
Основные эффекты инкретинов и ингибиторов ДПП-4.
ность, обеспечивая полноценный гликеми-ческий контроль.
В настоящее время ингибиторы ДПП-4 (глиптины) являются чрезвычайно перспективным, активно развивающимся классом ССП, применяемых для коррекции углеводного обмена у пациентов с СД 2-го типа.
Глиптины представляют собой разнообразную группу соединений, которые по фармакокинетике можно условно разделить на пептидомиметики и непептидо-миметики. Оба вида соединений являются конкурентными обратимыми ингибиторами внеклеточного субстрата ДПП-4. Предполагают, что фармакокинетические различия глиптинов отражаются на их кар-диоваскулярных эффектах. Кроме того, различия заключаются в терапевтических дозах и кратности дозирования.
К препаратам группы ингибиторов ДПП-4, зарегистрированным и активно применяемым в настоящее время в России, относятся ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин.
В клинической практике глиптины часто комбинируют с другими пероральными са-хароснижающими, антигипертензивными и антигиперлипидемическими препаратами. Нежелательные явления не отмечались при сочетании глиптинов с метформином, глибенкламидом, глитазонами и симваста-тином [20—26]. Такие глиптины, как лина-глиптин и саксаглиптин, метаболизируют-
ся с помощью цитохрома Р450 (СУР3А4 или СУР3А4/5), что может приводить к уменьшению клиренса других препаратов, использующих эти же пути.
Имеются недавно завершенные, а также находящиеся на разных ступенях завершения исследования других препаратов этого класса, таких как дутоглиптин (dutog1iptin), гемиглиптин (gemig1iptin, зарегистрирован в Южной Корее), тенелиглиптин (!епе%Ирйп), анаглиптин (anag1iptin). В отличие от зарегистрированных глиптинов, применяемых 1—2 раза в день, уже разработаны препараты длительного действия, например трелаглиптин (^^Ир^, недавно зарегистрирован в Японии), который используется 1 раз в неделю. Еще один препарат группы глиптинов длительного действия — омариглиптин (omarig1iptin) — находится в стадии разработки.
Кардиоваскулярные эффекты глиптинов
Ситаглиптин. Рецепторы к ГПП-1 широко распространены в островковых клетках, почках, легких, головном мозге, желудочно-кишечном тракте и сердце [27]. В экспериментальных моделях продемонстрировано, что инфузия ГПП-1 повышает захват глюкозы миокардом, улучшает сократимость ЛЖ у собак с СН, защищает от ишемиче-ского "оглушения" миокарда и ограничивает зону ИМ [28—30]. В эксперименте по
-Лечебное дело 2.201б|я
Обзоры
моделированию СН ситаглиптин способствовал сохранению уровня СКФ, модулировал ударный объем и частоту сердечных сокращений, потенцировал позитивное инотропное действие мозгового натрийуре-тического пептида без повышения энергетических потребностей миокарда [31].
Данные недавно проведенных исследований позволяют предполагать кардиопро-тективный эффект глиптинов у человека. В частности, назначение ситаглиптина в дозе 100 мг/сут пациентам с ИБС и сохраненной функцией ЛЖ в небольшом проспективном исследовании способствовало улучшению миокардиального ответа ЛЖ на стресс, ослаблению постишемического "оглушения", улучшению глобальной и региональной сократимости ЛЖ в сравнении с плацебо [32].
Обнадеживающими выглядят результаты применения ситаглиптина в сочетании с мобилизацией стволовых клеток под влиянием гранулоцитарного колониестимули-рующего фактора при ИМ. Такая терапия оказывала положительный эффект в отношении миокардиальной регенерации и была безопасной, что, возможно, открывает новые перспективы применения сита-глиптина [33].
В нескольких клинических исследованиях было отмечено влияние ингибиторов ДПП-4 на уровень артериального давления (АД). Так, у 19 пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертонией без СД 2-го типа, получавших постоянную анти-гипертензивную терапию, прием ситаглип-тина в течение 5 дней приводил к достоверному снижению уровня систолического и диастолического АД в сравнении с плацебо (р < 0,05) [34]. Тем не менее в большинстве клинических исследований не наблюдалось значимого влияния препарата на АД.
Кардиоваскулярные эффекты ситаглип-тина недавно были продемонстрированы J.B. Green et al. в исследовании TECOS по оценке сердечно-сосудистых рисков после лечения ситаглиптином [35]. В двойном слепом открытом исследовании, включав-
шем почти 15 000 пациентов, к уже проводимому антидиабетическому лечению добавлялся ситаглиптин или плацебо. Все пациенты были старше 50 лет, имели СД 2-го типа (уровень гликированного гемоглобина 6,5—8,0%), сопутствующие кардиоваскулярные заболевания и получали пероральные ССП (метформин, пиоглитазон или препараты сульфонил-мочевины) или инсулинотерапию (с мет-формином или без него). Ситаглиптин применялся в дозе 100 или 50 мг/сут у пациентов с нарушением функции почек. Первичные кардиоваскулярные исходы устанавливались при диагностировании кардиоваскулярной смерти, нефатального ИМ, нефатального инсульта или при госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Результаты 3-летнего наблюдения свидетельствовали о том, что добавление ситаглиптина к проводимому лечению не оказало существенного влияния на показатели основных неблагоприятных сердечнососудистых событий. Эти данные подтверждаются результатами обобщенного анализа 25 рандомизированных исследований, суммарно включавших, подобно исследованию TECOS, почти 15 000 пациентов [36].
Вилдаглиптин является производным цианпирролидина. Сердечно-сосудистые эффекты вилдаглиптина заключаются в уменьшении ремоделирования миокарда, улучшении функции эндотелия, снижении атерогенных фракций липопротеидов, снижении АД, уменьшении симптомов недостаточности кровообращения, защите миокарда от ишемии, а также в функциональном восстановлении миокарда после ишемии и увеличении числа рецепторов к инсулину на кардиомиоцитах [37].
Доказательная база кардиальных эффектов вилдаглиптина основана на ряде исследований, проведенных A. Nathewani et al. [38]. Авторы выявили снижение систолического АД на 4,1 мм рт. ст., диастолического АД — на 2,7 мм рт. ст. под влиянием вилдаглиптина. D. Diess et al. отметили снижение систолического АД на 9,8 мм рт. ст., диасто-
Сахароснижающие препараты
лического АД — на 4,0 мм рт. ст. у 536 пациентов [39]. N. Matikainen et а1. констатировали снижение уровня триглицеридов, Ligueros-Say1an М. et a1. продемонстрировали снижение общей частоты сердечнососудистых явлений [40, 41].
По нашим данным, среди 1864 умерших пациентов СД 2-го типа был диагностирован у 19% лиц, в том числе осложненного течения — у 84%. Из осложнений на 1-м месте была пневмония и на 2-м месте — хроническая почечная недостаточность как следствие диабетического нефроан-гиосклероза. Артериальная гипертония и ИБС (постинфарктный кардиосклероз) были выявлены у 9 и 74% пациентов соответственно, а инсульт и тромбоэмболия легочной артерии — у 20 и 30% пациентов соответственно. У каждого 4-го пациента с СД 2-го типа констатировано сочетание перенесенного ИМ и инсульта. Очевидно, что в условиях коморбидности весьма распространенной является вынужденная по-липрагмазия, при которой особенно остро стоит вопрос взаимодействия лекарств.
Вилдаглиптин не взаимодействует с основными препаратами, применяемыми в кардиологической практике (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сердечные гликозиды, статины, непрямые антикоагулянты, Р-адреноблокаторы, антагонисты кальция, антиагреганты и сар-таны). За всё время использования вилда-глиптина клинически значимых случаев его взаимодействия с указанными препаратами не отмечено [42, 43]. Препарат обладает хорошим профилем эффективности и безопасности [44].
Таким образом, вилдаглиптин может быть назначен пациентам, у которых не удается достигнуть гликемического контроля при помощи монотерапии пролонгированным инсулином или метформином; с непереносимостью и наличием противопоказаний к приему бигуанидов; с рецидивирующими гипогликемиями; с коморбидной патологией и низкой приверженностью к лечению.
Исходя из результатов исследования влияния ингибиторов ДПП-4 на функциональное состояние миокарда у больных СД 2-го типа были сделаны следующие выводы [45].
1. У больных СД 2-го типа наблюдается как стрессиндуцированное нарушение перфузии миокарда, так и нарушение перфузии миокарда в покое. На фоне достижения гли-кемического контроля применение ингибитора ДПП-4 не приводит к ухудшению перфузии миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных СД 2-го типа. При отсутствии трансмуральных рубцовых изменений отмечена тенденция к уменьшению площади и выраженности дефекта перфузии.
2. Назначение ингибитора ДПП-4 вил-даглиптина не способствует увеличению частоты жизнеугрожающих нарушений ритма, что является еще одним критерием его безопасности.
3. По данным стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой, назначение ингибитора ДПП-4 больным СД 2-го типа в сочетании с ИБС приводило к повышению толерантности к физической нагрузке, достоверно увеличивая пороговую мощность нагрузки на 33% в 1-й (вилдаглиптин) и 2-й (вилдаглиптин + метформин) группах (р < 0,05).
4. По данным холтеровского монито-рирования, при применении ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина в виде монотерапии отмечалось достоверное снижение средней продолжительности болевого приступа стенокардии на 25,5%, безболевого эпизода ишемии — на 27,1%, а в комбинации с метформином — на 24,9 и 28,6% соответственно (р < 0,05). Это приводило к достоверному уменьшению времени суммарной ишемии миокарда: в 1-й группе (вилдаглиптин) — на 1,58 мин/сут (—32,8%) и во 2-й группе (вилдаглиптин + метформин) — на 1,46 мин (-31,2%) (р < 0,05).
5. Наряду с эффективным гликемиче-ским контролем ингибитор ДПП-4 (вилдаглиптин) способствовал достоверному сни-
Обзоры
жению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности: в 1-й группе — на 21,4%, во 2-й - на 22,6% (р < 0,05).
6. Назначение ингибитора ДПП-4 больным СД 2-го типа в сочетании с ИБС приводило к достоверному улучшению показателей качества жизни по шкалам физического функционирования, общего состояния здоровья, жизнеспособности, болевого порога (р < 0,05). Это свидетельствует об уменьшении роли физического состояния в ограничении жизнедеятельности, улучшении эмоционального состояния, влияющего также на повседневную деятельность.
Недавно были опубликованы данные большого ретроспективного метаанализа. В него вошло 40 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований III и IV фазы, охвативших примерно 17 500 пациентов (средний возраст 57 лет)
[46]. Все пациенты получали вилдаглиптин 1 или 2 раза в день либо препараты сравнения. Первичные конечные точки оценивали по возникновению больших нежелательных кардиоваскулярных событий (major adverce cardiovascular events — MACE). Продолжи -тельность исследований варьировала от 12 до 104 нед, средняя продолжительность составила 1 год. Полученные результаты свидетельствовали о том, что прием вилда-глиптина не ассоциирован с высоким риском возникновения MACE и этот риск сопоставим с таковым в группе сравнения.
Еще одним этапом в изучении эффективности и безопасности вилдаглиптина было исследование VISUAL. В нем отмечено, что при добавлении вилдаглиптина к терапии не происходило клинически значимого увеличения массы тела и наблюдалась более низкая частота гипогликемии, чем в группе приема препарата сульфонилмочевины
[47]. Добавление вилдаглиптина к препарату сульфонилмочевины можно рассматривать как вариант интенсификации терапии, предшествующей инсулинотерапии [48].
В моделях на грызунах вилдаглиптин усиливал восстановление кровотока и увеличивал удельный вес капилляров в ише-
мизированных конечностях, что сопровождалось повышением уровня эндотелиаль-ной синтазы оксида азота, и предотвращал гипертрофию ЛЖ [49, 50].
Саксаглиптин относится к группе циа-нопирролидинов и одобрен FDA. Комплексное исследование включало примерно 16 500 пациентов, наблюдавшихся в среднем 2,1 года. Описание сердечно-сосудистых эффектов этого препарата в 53 исследованиях SAVOR-TIMI представлено в публикациях B.M. Scirica et al., L.A. Leiter et al. [51, 52]. Пациенты с СД 2-го типа с риском развития сердечно-сосудистых событий были рандо-мизированы в группы саксаглиптина или плацебо. Стандартная доза препарата составила 5 мг/сут. Первичной конечной точкой была комбинация сердечно-сосудистой смерти, ИМ или ишемического инсульта, а основной вторичной конечной точкой — комбинация сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации или СН. Было выявлено, что прием саксаглиптина не приводит к увеличению или способствует уменьшению числа ишемических событий. Впоследствии результаты анализа объединенных данных 20 клинических исследований, включавших более 9000 пациентов с СД 2-го типа, подтвердили, что прием препарата не связан с повышенным риском развития кар-диоваскулярной патологии [53]. Однако в дальнейшей оценке нуждается тот факт, что частота госпитализаций по поводу СН при приеме саксаглиптина возрастала. Это противоречит выводам, полученным для ситаглиптина [54]. При этом частота госпитализаций не зависела от возрастной категории и являлась самой высокой у пациентов с повышенным уровнем натрийуретическо-го пептида, предшествующей СН или хронической болезнью почек [55]. Кроме того, по результатам метаанализа объединенных данных 20 клинических исследований сак-саглиптина не обнаружено повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Следует отметить, что данные метаанализов
Сахапосннжающне препараты
предполагают нейтральное влияние сак-саглиптина и других ингибиторов ДПП-4 на показатели общей и кардиоваскулярной смертности, а также кардиоваскулярной заболеваемости [52, 56].
Линаглиптин основан на молекулярной структуре ксантина и является мощным глиптином, который конкурентно и обратимо ингибирует ДПП-4. Линаглиптин имеет высокую скорость всасывания, которая не различается у здоровых лиц и пациентов с СД 2-го типа [57—59]. Недавно был опубликован анализ всех доступных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований с целью оценки сердечно-сосудистой безопасности препарата. Публикация охватывает 19 исследований продолжительностью >12 нед, всего примерно 9500 пациентов, получавших линаглиптин в сравнении с плацебо или другим активным лечением [60]. Из этих пациентов приблизительно 5850 принимали линаглиптин, большинство — в дозе 5 мг/сут. В качестве препаратов сравнения использовали глимепирид, воглибозу и плацебо. Основной конечной точкой исследования было время до первого появления каких-либо компонентов MACE, т.е. сердечно-сосудистой смерти (в том числе от инсульта и ИМ), нефатального ИМ (за исключением "немого" ИМ), нефатального инсульта или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Основным ограничением этого анализа является средняя продолжительность включенных исследований, которая значительно короче, чем рекомендовано FDA [3]. Тем не менее было выявлено, что частота возникновения МАСЕ составила 13,4 случая на 1000 пациентов-лет при лечении линаглиптином и 18,9 случая — в активной группе сравнения. Таким образом, можно отметить, что в проведенных исследованиях лечение линаглиптином не ассоциировалось с увеличением сердечнососудистого риска.
Два проводимых в настоящее время исследования позволят более точно оценить профиль кардиоваскулярной безопасности линаглиптина. Первое исследова-
ние — CAROLINA — было начато в 2010 г. В группы лечения линаглиптином или гли-мепиридом было рандомизировано более 6000 пациентов с СД 2-го типа и преимущественно средней степенью сердечно-сосудистого риска [61, 62]. Второе исследование — CARMELINA — было начато в 2013 г. и имеет целью изучение долгосрочного воздействия линаглиптина на сердечно-сосудистую заболеваемость, смертность и функцию почек. В исследование включено 8300 пациентов с СД 2-го типа и нарушениями функции почек, проводится сравнение с группой плацебо на фоне стандартной медицинской помощи [63]. Результаты обоих исследований ожидаются в 2018 г. В настоящее время имеющаяся информация о воздействии линаглиптина на функцию почек обнадеживает [64—66]. Кроме того, было документально подтверждено, что линаглиптин уменьшает повреждение сердечно-сосудистой системы у чувствительных к соли гипертензивных крыс независимо от уровня глюкозы в крови и АД, а также снижает ослабление образования неоинтимы после сосудистых повреждений и пролиферацию клеток гладких мышц сосудов вне зависимости от его сахаросни-жающего влияния [67, 68].
Алоглиптин — производное пиримидин -диона, высокоселективный глиптин со средним периодом максимальной концентрации примерно 1—2 ч [69—71]. Исследование EXAMINE, в котором изучали влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных СД 2-го типа старше 18 лет, перенесших острый ИМ или госпитализированных по причине нестабильной стенокардии за 15—90 дней до рандомизации, было завершено в 2013 г. В исследование было включено 5380 пациентов из 49 стран. Первичной конечной точкой была комбинация сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и нефатального инсульта [72—75]. Результаты исследования EXAMINE свидетельствуют об эффективности и кардиологической безопасности алоглиптина у больных СД 2-го типа в срав-
Обзоры
нении с плацебо, в том числе у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском: частота развития событий первичной конечной точки в группе алоглиптина составила 11,3% (305 событий) и была сопоставима с таковой в группе плацебо — 11,8% (316 событий) (отношение рисков 0,96 с верхней границей одностороннего ДИ 1,16). Применение алоглиптина также не ухудшало течения ранее диагностированной СН. В дополнение проводилось определение концентрации NT-proBNP (N-terminal probrain natriuretic peptide — N-терминальный фрагмент предшественника мозгового нат-рийуретического пептида), что, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) 2001 г., необходимо осуществлять в целях диагностики и мониторинга СН. При этом через 6 мес наблюдения не было выявлено существенных отклонений уровня NT-proBNP от исходного [76—78].
Выводы
1. В целом метформин и ингибиторы ДПП-4 имеют хороший профиль кардио-безопасности.
2. Данные значительной части исследований указывают на то, что монотерапия метформином обладает кардиоваскуляр-ным протекторным действием и не приводит к развитию лактат-ацидоза при отсутствии факторов риска. В целом безопасность метформина сопоставима с таковой других гипогликемических средств.
3. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что наличие компенсированной (не требующей госпитализации) СН, острого неосложненного ИМ не может считаться противопоказанием для назначения метформина.
4. Тем не менее среди противопоказаний для назначения метформина до настоящего времени значатся состояния, сопровождающиеся гипоксией (в том числе СН и дыхательная недостаточность, острая фаза ИМ, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия). Кроме того, есть данные, что метформин оказывает различное влияние в зависимости от гендерной принадлежности пациентов.
5. Глиптины лишены недостатков мет-формина в отношении кардиоваскулярных рисков. Они демонстрируют свою безопасность независимо от пола пациентов, предшествующего анамнеза кардиоваскулярных заболеваний, а также наличия факторов риска развития сердечно-сосудистых событий.
6. В настоящее время отсутствует достаточное количество данных о взаимодействии глиптинов с другими препаратами, а имеющиеся данные неоднозначны и противоречивы и требуют дальнейшего наблюдения. Данные, предполагающие кардиопротекторные свойства глиптинов, пока не подтверждены последующими исследованиями.
7. В остальном метформин и ингибиторы ДПП-4 оказывают сопоставимый положительный эффект в отношении кардиовас-кулярных рисков.
8. Вне зависимости от различий в химической структуре и метаболизме глиптины в настоящее время являются перспективной и широко распространенной группой ССП. Их основные преимущества — нейтральное влияние на массу тела, перораль-ный прием, низкий риск гипогликемий и хорошая приверженность к лечению.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Cardiovascular Safety of Antihypergycemic Drugs S.A. Potapova, E.V. Goncharova, and N.A. Petunina
The review deals with recent studies aimed to assess cardiovascular safety of metformin and gliptins. Gliptins are a class of oral hypoglycemic drugs with several advantages: neutral effects on weight, low risk of hypoglycemia, and high compliance.
Key words: diabetes mellitus, metformin, gliptins, DPP-4 inhibitors.
