CC BY
96
АЛЬМАНАХ
УДК 618.2+616.992.282-08
СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ТЕРАПИИ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА В ТРЕТЬЕМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ
А.Л. Попова1, С.А. Дворянский2, Н.В. Яговкина2,
1КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр», 2 ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия»
Попова Алена Леонидовна - e-mail: [email protected]
В статье изложены данные об эффективности терапии вульвовагинального кандидоза в третьем триместре беременности, а также оценка удовлетворенности терапией препаратами сертаконазол и миконазола нитрат+метронидазол.
Ключевые слова: вульвовагинальный кандидоз, беременность, грибы рода Candida,
сертаконазол, миконазола нитрат+метронидазол.
The article presents data on the effectiveness of treatment of vulvovaginal candidiasis in the third trimester of pregnancy and assessment of satisfaction with therapy drugs sertaconazole and miconazole nitrate+metronidazole.
Key words: vulvovaginal candidiasis, pregnancy, Candida species, Sertaconazole, Miconazole
nitrate+Metronidazole.
Введение
Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) - одно из самых часто встречающихся инфекционных заболеваний при беременности [1-5]. Частота встречаемости в России колеблется от 30 до 45% и не имеет тенденции к снижению [2, 3]. Чаще инфекционный процесс возникает у первоберемен-ных во второй половине гестации [6]. Этому способствует изменение рН влагалища, стимулирующее действие эстрогенов на рост грибов рода Candida, иммуносупрессивное действие прогестерона, увеличение адгезивной способности грибов, а также увеличение гликогена в эпителиоци-тах влагалища [2, 5, 7]. Все это приводит к развитию острого инфекционного процесса, осложняющего течение бере-
менности [4, 6]. К возможным осложнениям грибкового кольпита относятся внутриутробное инфицирование плода, развитие плацентарной недостаточности, невынашивание беременности, синдром задержки развития плода (СЗРП), а также увеличение риска гнойно-септических инфекций и преждевременных родов [4, 6]. Основные возбудители ВВК - C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. lipolytica, которые в разной степени чувствительны к антимикотической терапии [1, 2, 3, 4, 8, 9].
На фармацевтическом рынке представлено огромное количество противогрибковых препаратов с разным механизмом действия, и перед врачом акушером-гинекологом стоит нелегкий выбор в назначении наиболее безопасного,
эффективного, экономически выгодного и доступного противогрибкового препарата с широким спектром действий [7, 8, 9]. На сегодняшний день в связи с различной устойчивостью дрожжеподобных грибов к антимикотиче-ским препаратам сравнение эффективности различных вариантов терапии является одной из актуальных задач в акушерстве, поскольку не весь спектр имеющихся противогрибковых препаратов возможно применить при беременности [10].
Целью исследования явилось изучение эффективности проводимого лечения ВВК у беременных женщин второй половины гестации (с 20 до 40 нед.) местной терапией препаратами сертаконазола и миконазола нитрата + метронидазола путем открытого сравнительного рандомизированного исследования.
Материал и методы
В соответствии с целью работы в исследование были включены 145 пациенток в возрасте 28,36±4,39 года (от 19 до 40 лет). Включение пациенток в группы основывалось на принципе рандомизации с использованием таблицы случайных чисел. Группы были сопоставимы по социально-биологическим показателям, репродуктивной и менструальной функциям. Все обследованные пациентки находились на диспансерном наблюдении по беременности в консультативно-диагностическом отделении КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр» и в женской консультации КГКБ № 7 г. Кирова.
В 1-ю группу (п=48) входили женщины с клиническими проявлениями ВВК, получавшие сертаконазол 300 мг однократно интравагинально. 2-я группа (п=47) включала беременных с ВВК, которые получали комбинированный препарат миконазола нитрат + метронидазол 750 мг + 200 мг интравагинально на 7 дней. 3-я группа включала 50 здоровых женщин (группа контроля).
Дизайн исследования предполагал три визита.
В первую явку женщинам провели гинекологический осмотр, общеклинические обследования, микроскопическое и бактериологическое исследования содержимого заднего свода влагалища. В обеих группах пациенток с ВВК было назначено исследуемое лечение.
Через 7 дней после лечения (2-й визит) проводили повторное обследование с гинекологическим осмотром, микроскопическим и бактериологическим исследованиями, а также с оценкой удовлетворенности терапией.
Взятие содержимого заднего свода влагалища при первом и повторном посещении пациентки производили с помощью стерильной транспортной среды Стюарта в полистироловой пробирке. Материал доставляли в лабораторию в кратчайшие сроки, не позднее чем через 2 часа после взятия пробы (интервал между взятием пробы и началом посева не превышал 4 часа, в промежутке между взятием пробы и посевом образец хранили при температуре +4°С), что соответствует стандартам микробиологического исследования.
Разведения патологического материала готовили в жидкой питательной среде (среда Сабуро) и затем высевали определенное количество материала (0,1 мл) на плотную питательную среду Сабуро-Глюкоза 2% агар (без добавок). Посевы выращивали в термостате (ТСвЛ-80) при температуре 30°С.
Также нами был разработан опросник удовлетворенности терапией для беременных с ВВК, отвечая на вопросы которого пациентки оценивали параметры эффективности терапии, удобство режима применения, возможные побочные эффекты и неприятные ощущения от применяемой терапии, а также приемлемость цены препарата в баллах по шкале от 1 до 5.
Для проверки достоверности отличий применялся критерий хи-квадрат в программе SPSS Statistics 20. У критерия хи-квадрат есть ограничения по применимости, если сравниваются малые доли (ожидаемые частоты должны быть меньше 5). Поэтому для двух групп, там, где эти ограничения выполнялись, приведена значимость отличий по точному критерию Фишера, у которого нет таких ограничений.
Результаты и их обсуждение
При первичном осмотре большинство женщин (75,8%) не предъявляли жалоб и проявления грибкового кольпита выявлялись нами при осмотре на зеркалах. После проведенной терапии вновь оценили жалобы в группах беременных с ВВК и провели контрольное бактериологическое исследование содержимого заднего свода влагалища для оценки эффективности лечения (таблица 1). Женщины были рандомизированы на две группы, которые не различались по жалобам.
ТАБЛИЦА 1.
Жалобы пациенток с вульвовагинальным кандидозом в III триместре беременности до и после проводимой терапии
1-я группа (n=48) 2-я группа (n=47)
Жалобы До После До После
лечения лечения лечения лечения
абс. % абс. % абс. % абс. %
Зуд во влагалище 10 20,83 3* 6,25 10 21,28 2* 4,26
Жжение во влагалище 10 20,83 2* 4,17 10 21,28 1* 2,13
Зуд в области наружных 10 20,83 1* 2,08 10 21,28 1* 2,13
половых органов
Жжение в области наружных 10 20,83 1* 2,08 10 21,28 1* 2,13
половых органов
Патологические выделения 5 10,42 0* 0 5 10,64 0* 0
Дизурия 4 8,33 0* 0 3 6,38 0* 0
Диспареуния 1 2,08 0 0 1 2,13 0 0
Головная боль 0 0 0 0 0 0 1 2,13
Боли в животе 0 0 0 0 0 0 1 2,13
Примечание: * - р^0,05 - различия внутри группы; # - р^0,05 - различия между группами.
Терапия считалась эффективной при полном исчезновении всех симптомов заболевания, во всех остальных случаях лечение считалось неэффективным. Среди пациенок 1-й группы (n=48), получавших сертаконазол, после окончания терапии предъявляли жалобы на зуд во влагалище 3 (6,25%) женщины, на жжение во влагалище - 2 (4,7%), на зуд и жжение в области наружных половых органов по 1 (2,08%) беременной женщине. Во 2-й группе беременных женщин (n=47) в III триместре, получавших миконазола нитрат + метронидазол, 2 (4,26%) пациентки также предъявляли жалобы на зуд во влагалище, по 1 (2,13%) женщине соответственно на жжение во влагалище, зуд и жжение в области наружных половых органов, головную боль и боли в животе. Таким образом, по окончании
АЛЬМАНАХ
исследуемой терапии жалобы, характерные для проявлений ВВК, имелись у пациенток обеих групп без статистически достоверной разницы, и это можно было оценить как неэффективность терапии.
При микроскопическом исследовании у женщин с клиническими проявлениями ВВК в обеих группах до терапии были обнаружены споры и мицелий грибов рода Candida, высокое содержание грамположительных палочек (лакто-бактерий) и признаки воспалительного процесса с числом лейкоцитов 40 и более в поле зрения.
Мы провели микробиологическое исследование содержимого заднего свода влагалища у пациенток всех 3 групп для идентификации микроорганизмов, в том числе и видовой идентификации грибов Candida. Нами выявлено у женщин Кировской области изменение спектра возбудителей ВВК по сравнению с описанными в литературе. Так, по данным А.М. Савичевой и соавт. (2009) в России среди видов С. nonalbicans наиболее частым возбудителем выступает C. glabrata, на втором месте C. tropicalis, на третьем - C. parapsilosis [11]. Среди пациенток нашего лечебного учреждения чаще встречаются те виды грибов C. nonalbicans, которые в доступной нам литературе практически не ассоциируются с ВВК. Лидирующую позицию по частоте встречаемости среди возбудителей ВВК у женщин Кировской области занимает C. glabrata, что согласуется с данными других авторов. Однако на втором месте вместо С. tropicalis нами были выявлены грибы вида C. lipolytica, которые по данным литературы редко ассоциируются с ВВК и обладают высокой устойчивостью к большинству антимикотиков [12]. Третью позицию в ряду возбудителей ВВК занимает C. intermedia, которая, по данным S. Magill et al. (2006), подавляет рост других грибов рода Candida и рассматривается как один из источников разработки нового фунги-цидного препарата [13]. C. guilliermondii и C. membranifaciens в литературе практически не ассоциируются с ВВК и выявляются у иммунодефицитных пациентов после протезирования клапанов [13]. Выявление нетипичной для ВВК флоры у наших пациенток связываюм с увеличением резистентности грибов рода С. nonalbicans к антимикотическим препаратам и проявлением у них новых патогенных свойств.
По результатам бактериологического посева основной причиной острого ВВК в проведенном исследовании была C. albicans (60,3% в 1-й группе и 70% во 2-й группе) в высоко значимом титре (^104 КОЕ/мл), Candida nonalbicans в 1-й группе высевалась в 39,7%, во 2-й группе - в 30% случаев соответственно.
На основании данных культурального исследования содержимого заднего свода влагалища обе группы пациенток с ВВК и группа здоровых беременных до терапии достоверно (р<0,05) различались по высевае-мости C. albicans и C. glabrata в клинически значимых титрах (^104 КОЕ/мл). Группы пациенток с ВВК по высе-ваемости Candida nonalbicans до терапии не различались (таблица 2).
На основании проведенного нами исследования можно сделать вывод об однородности сравниваемых групп пациентов с ВВК, что позволило оценить наше рандомизированное исследование как качественное.
ТАБЛИЦА 2.
Результаты микробиологического исследования содержимого заднего свода влагалища беременных женщин с вульвовагиналь-ным кандидозом (группы 1 и 2) и здоровых беременных женщин в III триместре беременности до лечения
Виды микроорганизмов и их титр 1-я группа (n=48) 2-я группа (n=47) 3-я группа, контрольная (n=50) Различия между группами (хи-квадрат) Точный критерий Фишера
Абс. % Абс. % Абс. %
Дрожжевые грибы
Candida albicans
Титр 102 1 2,08±2,06 2 4,26±2,95 0 0 0,816
Титр 103 1 2,08±2,06 1 2,13±2,11 0 0 0,586
Титр 104 1 2,08±2,06 1 2,13±2,11 0 0 0,586
Титр 105 7 14,58±5,09 3 6,38±3,56 0 0 0,017* 1 и 3 2 и 3 0,005 0,11
Титр 106 20 41,67±7,12 6 12,77±4,87 1 2,0±1,98 <0,001*
Титр 107 8 16,67±5,38 12 25,53±6,36 0 0 0,001*
Титр 108 0 0 17 36,17±7,01 0 0 <0,001*
Candida glabrata
Титр 102 1 2,08±2,06 0 0 1 2,0±1,98 0,615
Титр 103 1 2,08±2,06 0 0 1 2,0±1,98 0,615
Титр 104 0 0 3 6,38±3,56 0 0 0,041* 2 и 3 0,11
Титр 105 1 2,08±2,06 3 6,38±3,56 0 0 0,149
Титр 106 5 10,42±4,41 3 6,38±3,56 0 0 0,074
Титр 107 3 6,25±3,49 3 6,38±3,56 0 0 0,193
Титр 108 2 4,17±2,89 1 2,13±2,11 0 0 0,35
Candida lipolytica
Титр 103 2 4,17±2,89 0 0 1 2,0±1,98 0,361
Титр 104 2 4,17±2,89 0 0 0 0 0,129
Титр 105 0 0 1 2,13±2,11 0 0 0,35
Титр 106 2 4,17±2,89 0 0 0 0 0,129
Титр 107 2 4,17±2,89 0 0 0 0 0,129
Candida intermedia
Титр 104 1 2,08±2,06 0 0 0 0 0,362
Титр 105 0 0 1 2,13±2,11 0 0 0,35
Титр 108 1 2,08±2,06 0 0 0 0 0,362
Candida tropicalis
Титр 103 0 0 0 0 1 2,0±1,98 0,384
Титр 106 1 2,08±2,06 1 2,13±2,11 0 0 0,586
Candida membranifaciens
Титр 104 0 0 1 2,13±2,11 0 0 0,35
Титр 106 1 2,08±2,06 1 2,13±2,11 0 0 0,586
Candida guilliermondii
Титр 104 1 2,08±2,06 1 2,13±2,11 0 0 0,586
Примечание: *р^0,05 - различия между группами до лечения.
Микробиологическую оценку эффективности терапии ВВК исследуемыми препаратами сертаконазола и микона-зола нитрата + метронидазола у беременных 1-й и 2-й групп соответственно провели через 7 дней по окончании лечения (таблица 3).
Подробный анализ данных микробиологического исследования содержимого влагалища пациенток с ВВК после проведенной терапии на выявление дрожжевых грибов рода Candida показал отсутствие различий между группами пациенток с ВВК, что говорит об одинаковой эффективности препаратов сертаконазола и миконазола нитрата + метронидазола.
Оценивая удовлетворенность терапией пациенток обеих групп, нами получены следующие результаты (таблица 4):
пациентки ощущали клиническое улучшение самочувствия после начала терапии на 2-е сутки, что согласовалось со временем, указанным в аннотации к исследуемым нами препаратам.
ТАБЛИЦА 3.
Результаты микробиологического исследования содержимого заднего свода влагалища беременных женщин с вульвовагиналь-ным кандидозом (группы 1 и 2) и здоровых беременных женщин в III триместре беременности после лечения
Виды микроорганизмов и их титр 1-я группа (n=48) 2-я группа (n=47) Различия между группами Точный критерий Фишера
абс % абс %
Дрожжевые грибы
Candida albicans
Титр 1о2 9 18,75±5,63 1о 21,28±5,97 о,758
Титр 1о3 4 8,33±3,99 4 8,51±4,о7 о,975 1
Титр 1о4 5 1о,42±4,41 1 2,13±2,11 о,о97 о,2о4
Титр 1о5 6 12,5±4,77 1 2,13±2,11 о,о53 о,111
Титр 1о6 4 8,33±3,99 1 2,13±2,11 о,176 о,362
Титр 1о7 1 2,о8±2,о6 1 2,13±2,11 о,988 1
Candida glabrata
Титр 1о2 4 8,33±3,99 1 2,13±2,11 о,176 о,362
Титр 1о4 1 2,о8±2,о6 о о о,32 1
Титр 1о5 1 2,о8±2,о6 о о о,32 1
Титр 1о6 3 6,25±3,49 1 2,13±2,11 о,317 о,617
Candida lipolytica
Титр 1о2 2 4,17±2,89 2 4,26±2,95 о,983 1
Титр 1о3 3 6,25±3,49 о о о,о82 о,242
Титр 1о7 1 2,о8±2,о6 о о о,32 1
Candida intermedia
Титр 1о2 1 2,о8±2,о6 о о о,32 1
Титр 1о3 1 2,о8±2,о6 о о о,32 1
Титр 1о4 1 2,о8±2,о6 о о о,32 1
Candida tropicalis
Титр 1о4 1 2,о8±2,о6 о о о,32 1
Candida membranifaciens
Титр 1о2 о о 1 2,13±2,11 о,31 о,495
Титр 1о3 о о 1 2,13±2,11 о,31 о,495
Candida guilliermondii
Титр 1о4 1 2,о8±2,о6 1 2,13±2,11 о,31 1
Примечание: *р^0,05 - различия между группами до лечения. ТАБЛИЦА 4.
Оценка удовлетворенности от проводимой терапии у беременных женщин с вульвовагинальным кандидозом (группы 1 и 2) в III триместре беременности
На какой день наступало клиническое улучшение Удовлетворенность режимом применения (от 1 до 5 баллов) Удовлетворенность стоимостью препарата (от 1 до 5 баллов)
1-я группа (n=48) 2,31±о,69 4,42±о,77 4,29±о,85
2-я группа (n=47) 2,11±о,6о 3,87±о,74* 3,6о±о,85*
р о,142 о,оо5 <о,оо1
При использовании сертаконазола удовлетворенность режимом применения оказалась выше в сравнении с препаратом, содержащим миконазола нитрат + метронидо-зол. Мы считаем, что это связано с однократным режимом
применения препарата сертаконазола против 7-дневного применения миконазола нитрата+метронидазола.
Удовлетворенность стоимостью препарата, содержащего сертаконазол, оказалась достоверно выше по сравнению с препаратом, содержащим миконазола нитрат+ метронидазол.
Оценивая общую удовлетворенность терапией у пациенток обеих групп, нами установлено, что группа 1, получавшая в качестве терапии препарат, содержащий серта-коназол, имела достоверно более высокие показатели.
Выводы
1. Эффективность антимикотических препаратов сертаконазола и миконазола нитрата + метронидазола для лечения беременных женщин в III триместре беременности сопоставима.
2. Спектр видового состава грибов рода C. nonalbicans у пациенток в г. Кирове отличается от представленного в литературе ранее.
3. Сертаконазол обладает преимуществом ввиду высокой оценки удовлетворенности терапией, однократного режима дозирования и комплаентности пациентов.
Примечание: исследование осуществлено без финансовой поддержки и какой-либо заинтересованности со стороны фармацевтических компаний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бурменская О.В., Байрамова Г.Р., Непша О.С. Состояние локального иммунитета при хроническом рецидивирующем вульвовагинальном канди-дозе. Акушерство и гинекология. 2011. №1. С.52-56.
Burmenskaya O.V., Bayramovva G.R., Nepsha O.S. Sostoyanie localnogo immuniteta pri hronicheskom recidiviruushem vulvovaginal'nom kandidose. Akusherstvo iginecologia. 2011. №1. S.52-56.
2. Кузьмин В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: от традиционных представлений к современным тенденциям. Гинекология. 2011. №3. С.50-54.
Kusmin V.N. Vulvovaginal'niy kandidos: ot tradicionnih predstavleniy k sovremennim tendenciyam. Ginecologia. 2011. №3.S.50-54.
3. Немченко О.И., Терехова Ю.Б. Применение препарата Нео-Пенотран форте для лечения урогенитальных инфекций во время беременности. Гинекология. 2010. №3. С.12-15.
Nemchenko O.I., Terehova U.B. Premenenie preparata Neo-Penotran forte dlya lecheniya urogenital'nih infekciy vo vremya beremennosti. Ginecologia. 2010. №3. S.12-15.
4. Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Mайскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. M.: Гэотар-Mедиа, 2009. 200 с.
Radzinskiy V.E., Dimitrova V.l., Mayskova I.U. Nerazvivauchshayasya beremennost'. M.: Geotar-Media, 2009. 200 s.
5. Fan S.R., Liu X.P., Li J.W. et al. Study on classification and treatment of vulvovaginal candidiasis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005. Vol. 40. № 8. P. 532-535.
6. Липова Е.В. Урогенитальный кандидоз женщин: проблемы и пути решения. Гинекология. 2008. №5. С.8.
Lipova E.V. Urogenital1niy kandidos shenshchin: problem i puti resheniya. Ginecologia. 2008. №5. S.8.
7. Mальбахова Е.Т., Арзуманян В.Г., Комиссарова ЛМ Вульвовагинальный кандидоз: видовое разнообразие и чувствительность к противогрибковым препаратам. Акушерство и гинекология. 2009. №4.С.44-46.
Mal'bachova E.T., Arzumanyan V.G., Komissarova L.M. Vulvovaginal'niy kandidos: vidovoe raznoobrazie i chuvstvitel'nost' k protivogribcovim preparatam. Akusherstvo i ginecologia. 2009. №4. S.44-46.
8. Кузьмин А.А., Болтоносова Ю.В. Алгоритм лечения вульвовагинального кандидоза у беременных. Гинекология. 2008. №3. С.26-28.
Kusmin A.A., Boltonosova U.V. Algoritm lecheniya vulvovaginal'nogo kandidosa u beremennih. Ginecologia. 2008. №3.S.26-28.
АЛЬМАНАХ
9. Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Юрасов И.В. Локальная терапия канди-дозного вульвовагинита, возникшего на фоне приема антимикробных препаратов. Гинекология. 2008. №2. С.50-52.
Pestrikova T.U., Urasova E.A., Urasov I.V. Lokalnaya terapiya kandidoznogo vulvovaginita, voznikshego na fone priema antimikrobnih preparatov. Ginecologia. 2008. №2. S.50-52.
10. Nyirjesy P. Chronic Vulvovaginal Candidiasis. Am Family Physician. 2001. Vol. 4. №63.
11. Савичева А.М., Кисина В.И., Соколовский Е.В. Кандидозный вульвова-гинит. Методические рекомендации для врачей. Н-Л, 2009. 88 с.
Savicheva A.M., Kisina V.I., Sokolovsky E.V. Kandidozniy vulvovaginit. Metodocheskie rekomendacii dlya vrachey. N-L, 2009. 88 s.
12. Buzzini, P., and A. Martini. 2001. Large-scale screening of selected Candida maltosa, Debaryomyces hansenii and Pichia anomala killer toxin activity against pathogenic yeasts. Med Mycol. 39:479-482.
13. Magill, S. S., C. Shields, C. L. Sears, M. Choti, and W. G. Merz. 2006. Triazole cross-resistance among Candida spp.: Case report, occurrence among bloodstream isolates, and implications for antifungal therapy. J Clin Microbiol. 44:529-535. __
