CC BY
48
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Eriksson B.I., Borris L.C., Friedman R.J., Haas S., Huisman M.V., Kakkar A.K., Bandel T.J., Beckmann H., Muehlhofer E., Misselwitz F, Geerts W.*
Сравнительная эффективность ривароксабана и эноксапарина в профилактике тромбообразования после эндопротезирования тазобедренного сустава. Результаты исследования RECORD1
Одним из самых важных событий в области медицины является выход в свет нового препарата, который будет обладать большей терапевтической эффективностью и лучшим профилем безопасности по сравнению с существующими аналогами. Именно таким препаратом обещает стать ривароксабан (Ксарелто®) - первый таблетированный прямой ингибитор Ха-фактора свертывания крови производства компании «Байер». К достоинствам ривароксабана следует отнести используемый режим терапии (одна таблетка 10 мг один раз в сутки), высокую терапевтическую эффективность и благоприятный профиль безопасности (последний был подтвержден консультативной комиссией FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США). В Украине препарат скоро будет доступен под названием Ксарелто®. В настоящее время наиболее хорошо изучено применение ривароксабана для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у пациентов, перенесших операцию по поводу замены тазобедренного или коленного сустава. Соответствующие данные получены в рамках международной программы клинических исследований RECORD (REgulation of Coagulation in ORthopaedic surgery to prevent Deep-vein thrombosis and pulmonary embolism - регуляция коагуляции при проведении ортопедических операций с целью предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии), в которой приняли участие более 12 500 больных. Мы начинаем серию публикаций, призванных поближе познакомить читате-
ля с результатами, полученными при изучении препарата Ксарелто® (риварокса-бан) в ходе исследований RECORD.
Назначение длительной (в течение 5 недель) терапии антикоагулянтами пациентам после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (ТЭТС) более эффективно снижает риск развития симптоматической и асимптомной венозной тромбоэмболии по сравнению с короткими курсами профилактического лечения. При этом вероятность развития массивных кровотечений не увеличивается. В настоящее время арсенал врача для проведения долгосрочной профилактики тромбообразования не так уж велик. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) уменьшают вероятность тромбоэмболии, но должны вводиться подкожно, а это возможно лишь в том случае, если пациент или тот, кто ухаживает за ним, обучены выполнению инъекций. Антагонисты витамина К, такие как варфарин, обладают непредсказуемыми фармакологическими эффектами, нередко имеет место их взаимодействие с компонентами пищи и другими лекарственными препаратами, поэтому применение варфарина требует частого мониторинга показателей крови, что вносит определенные трудности в назначение препаратов данной группы. Кроме того, есть основания полагать, что частота массивных кровотечений после ТЭТС выше при использовании антагонистов витамина К, чем при введении НМГ. Ривароксабан является первым таблетированным прямым ингибитором Ха-фактора свертывания крови. При приеме внутрь биодоступность риварокса-бана составляет приблизительно 100%,
максимальная концентрация в плазме крови наблюдается спустя 2,5-4 ч. На основании ранее полученных результатов клинических исследований 3-й фазы была выбрана доза ривароксабана 10 мг один раз в день. Целью рандомизированного многонационального двойного слепого исследования РЕООРй1 была сравнительная оценка эффективности и безопасности ривароксабана (перораль-но 10 мг один раз в день) и эноксапарина (подкожно 40 мг один раз в день).
Материалы и методы В исследование включили 4541 пациента (средний возраст 63 года), которым должны были выполнить ТЭТС. Больные получали эноксапарин за 12 ч до операции и через 6-8 ч после операции по 40 мг один раз в день, а ривароксабан - через 6-8 ч после операции. Продолжительность лечения составила 35 дней. На следующий день после последнего приема препаратов больным выполняли двустороннюю венографию. Первичная конечная точка исследования, отражающая эффективность проводимой терапии, включала тромбоз глубоких вен (ТГВ), нелетальную тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), массивные кровотечения и смерть от любой причины. Вторичной конечной точкой исследования, отражающей эффективность проводимой терапии, служила тяжелая венозная тромбоэмболия (ВТЭ) (сюда включали проксимальный ТГВ, нелетальную ТЭЛА и общую смертность). Среди других конечных точек были частота ТГВ (как проксимального, так и дистального), частота симптоматической ВТЭ во время лечения и после окончания лечения, смерть после
*From Sahlgrenska University Hospital-Ostra, Gothenburg, Sweden (B.I.E.); Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark (L.C.B.); Medical University of South Carolina, Charleston (R.J.F.); Institute of Experimental Oncology and Therapy Research,Technical University of Munich, Munich, Germany (S.H.); Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands (M.V.H.); Thrombosis Research Institute, and Barts and the London School of Medicine, London (A.K.K.); Bayer HealthCare, Wuppertal, Germany (T.J.B., H.B., E.M., F.M.); and University of Toronto, Toronto (W.G.). Address reprint requests to Dr. Eriksson at the Orthopedic Department, Sahlgrenska University Hospital-Ostra, Smorslottsgatan 1, SE-41685 Gothenburg, Sweden, or at b.eriksson@orthop.gu.se.
Опыт клинического использования
фармацевтических препаратов |мн
Таблица Конечные точки исследования, отражающие эффективность проводимой терапии
Конечные точки исследования Ривароксабан Эноксаларин Абсолютное снижение риска Р
количество случаев/общее количество больных количество случаев/ общее количество больных % (95% ДИ)
Первичная конечная точка исследования1 18/1595 58/1558 -2,6 (-3,7 до -1,5) <0,001
Тромбоэмболия крупных вен2 4/1686 33/1678 -1,7 (-2,5 до -1,0) <0,001
Смерть во время лечения 4/1595 4/1558 0,0 (-0,4 до 0,4) 1,00
Нефатальная легочная эмболия 4/1595 1/1558 0,2 (-0,1 до 0,6) 0,37
Тромбоз глубоких вен проксимальный только дистальный 12/1595 1/1595 11/1595 53/1558 31/1558 22/1558 -2,7 (-3,7 до -1,7) -1,9 (-2,7 до -1,2) -0,7 (-1,5 до 0,0) <0,001 <0,001 0,04
Симптоматическая венозная тромбоэмболия3 во время лечения после окончания лечения 6/2193 1/2193 11/2206 4/2206 -0,2 (-0,6 до 0,1) -0,1 (-0,4 до 0,1) 0,22 0,37
Смерть после окончания лечения 1/1595 0/1558 0,1 (-0,2 до 0,4) 1,00
П р и м е ч а н и я: 1 Первичная конечная точка исследования, отражающая эффективность проводимой терапии, включала тромбоз глубоких вен, нефатальную легочную эмболию и смерть от любой причины.
2 К тромбоэмболии крупных вен относили проксимальный тромбоз глубоких вен, нефатальную легочную эмболию и смерть от тромбоэмболии вен.
3 Симптоматическая венозная тромбоэмболия включала любой симптоматический тромбоз глубоких вен (проксимальный или дистальный) и нефатальную или фатальную симптоматическую легочную эмболию у пациентов.
окончания лечения. Первичная конечная точка исследования, отражающая безопасность проводимой терапии, включала серьезные кровотечения, к ним относили фатальное кровотечение, кровотечение критической локализации (ретроперито-неальное, интракраниальное, интраоку-лярное, интраспинальное), кровотечение, требующее выполнения повторной операции, видимое кровотечение, развивающееся за пределами операционной раны и связанное с падением уровня гемоглобина менее 2 г/дл либо требующее переливания 2 или более единиц цельной крови либо клеточной массы. Среди других конечных точек были: 1) любое кровотечение во время лечения; 2) геморрагические осложнения в области операционной раны (обширная гематома раны, кровотечение из места операции); 3) любое кровотечение, которое начиналось после приема первой пероральной дозы ривароксабана или плацебо и за-
канчивалось не позднее 2-го дня после приема последней дозы препарата; 4) побочные эффекты. В качестве биохимических показателей изучали содержание печеночных ферментов в плазме крови.
Результаты и их обсуждение Данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что прием ри-вароксабана (одна таблетка один раз в сутки) рекомендован для профилактики тромбообразования после ТЭТС. Рива-роксабан по сравнению с эноксапарином более эффективно предотвращает развитие ВТЭ. Так, среди пациентов, принимавших ривароксабан, по сравнению с больными, получавшими эноксапарин, абсолютное снижение риска развития ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от любой причины составило 2,6% (снижение относительного риска 70%); абсолютное снижение риска ВТЭ составило 1,7% (снижение относительного риска 88%). Более высокая эффективность риварок-
сабана не сопровождалась увеличением частоты массивных или каких-нибудь других кровотечений. В целом в настоящем исследовании массивные кровотечения встречались реже, чем в ряде других исследований. Между группами больных, получавших ривароксабан или энокса-парин, не было отмечено достоверных различий по частоте развития геморрагических осложнений, локализующихся в области операционной раны. В течение 5 недель терапии между обеими клиническими группами не было зафиксировано достоверных различий в частоте повышения уровня печеночных ферментов. При сборе информации о пациентах в ряде случаев были упущены некоторые данные. Чтобы оценить, не влияет ли это на мощность исследования и первичную конечную точку, отражающую эффективность терапии, был выполнен ряд анализов чувствительности. В результате исследования был сделан вывод о том, что прием ривароксабана по сравнению с эноксапарином в значительной степени снижал частоту развития тромбоза глубоких вен, нелетальной легочной эмболии и смерти от любой причины.
Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что длительная (5 недель) профилактика тромбообразования у пациентов, перенесших эндопротезирование, с помощью ривароксабана в дозе 10 мг один раз в день была более эффективной, чем при приеме эноксапарина в дозе 40 мг один раз в день. Профиль безопасности у обоих препаратов был сопоставимым.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Geerts W.H., Pineo G.F, Hett J.A. et al. // Chest. -
2004. - Vol. 126, Suppl. - P. 338S-400S.
2. Bergqvist D., BenoniG, BjorgellO. et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335. - P. 696-700.
3. Planes A., Vochelle N, Darmon JY. et al. // Lancet. -1996. - Vol. 348. - P. 224-228.
4. Eikelboom J.W., Quinlan D.J., Douketis J.D. // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 9-15.
5. Hull R.D., Pineo G.F, Stein P.D. et al. // Ann. Intern Med. - 2001. - Vol. 135. - P. 858-869.
6. O'Donnell M, Linkins L.A., Kearon C. et al. // Arch. Intern Med. - 2003. - Vol. 163. - P. 1362-1366.
7. Davies L.M., Richardson G.A., Cohen AT // Value Health. - 2000. - Vol. 3. - P. 397-406.
8. Dahl O.E., Pleil A.M.// J. Thromb Haemost. - 2003. -Vol. 1. - P. 896-906.
9. Ansell J., Hirsh J., PollerL. et al. // Chest. - 2004. -Vol. 126, Suppl. - P. 204S-233S [Erratum. Chest. -
2005. - Vol. 127. - P. 415-416].
10. Samama C.M., Vray M, Barré J. et al. // Arch. Intern Med. - 2002. - Vol. 162. - P. 2191-2196.
11. Kubttza D., Becka M., Voith B. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78. - P. 412-421.
12. Kubitza D., Becka M., Wensing G. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 61. - P. 873-880.
13. Eriksson B.I., Borris L.C., Dahl O.E. et al. // Thromb Res. - 2007. - Vol. 120. - P. 685-693.
14. Turpie A.G., Fisher WD, Bauer K.A. et al. // J. Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3. - P. 2479-2486.
48 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№7 • 2011
Опыт клинического использования мн| фармацевтических препаратов
15. Eriksson B.I., Borris L., Dahl O.E. et al. // J. Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 121-128.
16. Eriksson B.I., Borris L.C., Dahl O.E. et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 2374-2381.
17. Mueck W., Eriksson B.I., Bauer K.A. et al. // Clin. Pharmacokinet. - 2008. - Vol. 47. - P. 203-216.
18. Rabinov K., Paulin S. // Arch. Surg. - 1972. - Vol. 104. - P. 134-144.
19. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N. et al. // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 949-956 [Erratum. Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 2004].
20. Turpie A.G., Bauer K.A., Eriksson B.I., Lassen M. R. // Arch. Intern Med. - 2002. - Vol. 162. - P. 1833-1840.
21. Eriksson B.I., Agnelli G., Cohen AT et al. // J. Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 1. - P. 2490-2496.
22. Eriksson B.I., Agnelli G., Cohen AT. et al. // Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 89. - P. 288296.
23. Eriksson B.I., Bauer K.A., Lassen M.R., Turpie A.G.G.// N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. -P. 1298-1304.
24. Rosencher N., Kerkkamp H.E., Macheras G. et al. // Transfusion. - 2003. - Vol. 43. - P. 459-469.
25. Comp P.C., Spiro T.E., Friedman R.J. et al. // J. Bone Joint Surg. Am. - 2001. - Vol. 83-A. -P. 336-345.
26. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N. et al. // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 949-956 [Erratum. Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 2004].
Полный список литературы находится в редакции
Статья предоставлена Представительством АО «Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft» (ФРГ) в Республике Беларусь
Поступила 23.05.2011 г.
Водянова О.В. Шепелькевич А.П. Васильева Н.А.
Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения Белорусский государственный медицинский университет
Опыт применения стронция ранелата в комплексной терапии постменопаузального остеопороза
Остеопороз (ОП) - системное метаболическое заболевание скелета, которое характеризуется снижением костной массы и нарушением микроархитектуры костной ткани и приводит к увеличению хрупкости костей и повышению риска переломов [1]. Одной из главных детерминант снижения прочности костной ткани у женщин является потеря костной массы, связанная с наступлением менопаузы.
Постменопаузальный ОП - это следствие дисбаланса костного ре-моделирования на клеточном уровне (преобладание костной резорбции над костеобразованием). Изменение качественных характеристик костной ткани играет значительную роль в повышении хрупкости костей. Нарушение трабе-кулярной микроструктуры, избыточное количество локусов ремоделирования, понижение репаративной способности костной ткани и, как следствие, накопление множественных микроструктурных дефектов, безусловно, способствуют уменьшению прочности кости. C учетом того, что ОП - хроническое заболевание, необходима долговременная терапевтическая стратегия. Пятилетние результаты исследования TROPOS позволили установить эффективность длительной терапии стронция ранелатом в профилактике переломов позвонков, любых внепозво-ночных и основных переломов (шейка бедра, запястье и др.): снижение относительного риска всех внепозвоночных переломов на 15% (р = 0,03), основных типов внепозвоночных переломов - на 18% (р = 0,025), снижение риска нового перелома позвонка - на 24% (р < 0,001) [2, 3].
Эта эффективность стойко поддерживалась в течение 8 лет терапии [4].
Широкий диапазон эффективности стронция ранелата был отражен в Европейских рекомендациях 2008 г. по диагностике и лечению остеопороза у женщин в постме-нопаузальном периоде (табл. 1) [5].
Стронция ранелат состоит из двух атомов стабильного (нерадиоактивного!) стронция, связанных с органическим основанием (ранеловой кислотой). Стронция ранелат обладает уникальным двойным механизмом действия (рис. 1).
На основании как экспериментальных, так и клинических исследований были получены доказательства того, что стронция ранелат обладает двойным механизмом действия, одновременно стимулирует процесс образования костной ткани и угнетает процесс ее разрушения, восстанавливая баланс костного метаболизма. Бивалос воздействует и на остеокласты, подавляя их репликацию, дифференцировку, активность и усиливая апоптоз клеток, и на остеобласты, но при этом стимулируя репликацию, диф-
Таблица 1 Эффективность препаратов основной группы для лечения остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде согласно Европейским рекомендациям (по данным рандомизированных клинических исследований)
Препараты первой линии терапии Снижение риска вертебральных переломов Снижение риска невертебральных переломов
без перелома в анамнезе перелом позвонка в анамнезе без перелома в анамнезе перелом позвонка в анамнезе
Стронция ранелат + + + (включая бедро) + (включая бедро)
Алендронат + + Hд + (включая бедро)
Ибандронат Hд + Hд + а
Ризендронат + + Hд + (включая бедро)
Золендронат + + Hд Нд (+Ь)
Ралоксифен + + Hд Нд
Терипаратид Hд + Hд +
П р и м е ч а н и я: а - по данным только подгруппы больных (ретроспективный анализ); Ь - смешанная группа больных с/без множественных переломов тел позвонков. Все препараты применялись в комплексе с препаратами кальция и витамина Д.
