CC BY
258
УДК [618.15/.16-002.1:616.594.171.2]-085.282
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЗАЛАИНА В ТЕРАПИИ ОСТРОГО УРОГЕНИТАЛЬНОГО КАНДИДОЗА
С.З. МУСЛИМОВА*
Проведено сравнительное проспективное рандомизированное исследование с целью оценки клинической и микробиологической эффективности монотерапии препаратом «Залаин» в сравнении с препаратом «Пимафуцин». Статистически достоверная разница между препаратами была обнаружена только по критериям «общая оценка терапии врачом» и «общая оценка терапии пациенткой». Установлено, что «Залаин» является эффективным и безопасным средством для лечения острого урогенитального кандидоза.
Введение. Урогенитальный кандидоз (УК) - нетрансмиссионное инфекционно-воспалительное заболевание кожи и слизистых оболочек нижнего отдела мочеполовых органов, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida. УК занимает одно из ведущих мест в структуре вагинальной инфекции и является одной из наиболее частых причин обращения женщин репродуктивного возраста за медицинской помощью [6]. Частота УК за последнее десятилетие возросла в 2 раза и составляет, по данным разных авторов, от 26 до 40^5% в структуре инфекционной патологии нижнего отдела половой системы [4, 6]. Последствиями УК является наличие серьёзных осложнений - от снижения качества жизни женщины вследствие характерного упорного процесса и склонности к рецидивам, неблагоприятного исхода беременности до последующего развития угрожающих жизни диссеминированных инфекционных процессов с обширным поражением внутренних органов и систем, требующих проведения диагностических и медикаментозных мероприятий в условиях стационара [3, 5, 7-8]. Частое появление рецидивов заболевания ухудшает фармакоэкономические показатели лечения: идет удлинение и удорожание курса лечения. При лечении УК целью медикаментозного воздействия является эрадикация возбудителя. Т.е. наличие УК указывает на необходимость лечить не расстройство вагинального микроценоза и не предрасполагающие состояния, а заболевание, вызванное Candida spp.
Выбор метода лечения, препарата и его дозы, а также длительность антифунгального лечения зависят от клинической формы заболевания (кандидоносительство, острый или хронический УК) и оценки эффективности проводимой терапии [3, 4, 8]. Для лечения УК в настоящее время используются следующие основные противогрибковые препараты: препараты полиенового ряда (нистатин, леворин, пимафуцин, амфотерицин В и др.). Пимафуцин - противогрибковый пентаеновый антибиотик широкого спектра действия, содержащий в качестве активной субстанции натамицин. Натамицин связывает стеролы клеточных мембран, нарушая их целостность и функцию, что приводит к гибели микроорганизмов. К натамицину чувствительно большинство патогенных дрожжеподобных грибов, особенно C. albicans. Пимафуцин малотоксичен, не вызывает раздражения кожи и слизистых оболочек; препараты имидазолового ряда (кетокона-зол, клотримазол, эконазол, миконазол, бифоназол, экалин, лива-рол, гинезол-7, гино-певарил и др.). Среди препаратов имидазо-лового ряда наибольшую распространённость при лечении УК получил антимикотик клотримазол. Клотримазол вызывает торможение синтеза нуклеиновых кислот, липидов, полисахаридов клеткой гриба, что в свою очередь приводит к повреждению клеточной оболочки и увеличению проницаемости оболочек фосфолипидных лизосом; препараты триазолового ряда - это системные антимикотики, содержащие в своём составе флукона-зол и интраконазол. К препаратам, содержащим флуконазол, относятся: дифлюкан, микосист, форкан, дифлазон, флюкостат, микофлюкан, веро-флуконазол и др. Действие флуконазола направлено на угнетение биосинтеза стеролов мембраны грибов. Он ингибирует грибковый цитохром Р-450, нарушает синтез эргостерола, в результате чего ингибируется рост грибов. При этом флуконазол избирательно действует на клетку гриба и, в отличие от других антимикотических средств, не оказывает влияния на метаболизм гормонов. К наиболее частым побочным эффектам относятся: анорексия, головная боль, облысение (по 3% на каждое состояние), из лабораторных изменений - эозинофилия
* Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО педиатров Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
(12%), повышение АСТ (10%). Препараты, содержащие интраконазол: орунгал, румикоз. Действие интраконазола направлено на ингибирование синтеза эргостерола посредством взаимодействия с ферментами системы цитохрома Р-450 грибковых клеток. Обладает высокой липофильностью, вследствие чего имеет более высокий аффинитет к мембране грибковой клетки и, следовательно, дольше взаимодействует с микросомальной системой цитохрома Р-450: препарат длительно сохраняется в тканях и медленно выделяется из них, т.е. действие препарата сохраняется в течение нескольких дней после окончания терапии. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, сонливость, аллергическая сыпь. Рост уровня печеночных энзимов возникает у 1-7% больных, получающих интраконазол; прочие (гризеофульвин, флуцитзин, ламизил, бетадин, нитрофунгин, декамин и др.) [4].
Различают следующие пути введения антимикотиков: локальный, т.е. интравагинальный (таблетки, глобули, мази, крема, растворы); системный (per os, внутривенно); сочетанный - назначение как локальных антимикотических препаратов, так и системных; причём, назначать их нужно одновременно. Преимуществом локальной терапии является безопасность, так как системная абсорбция практически отсутствует, в то же время создаются очень высокие концентрации антимикотика непосредственно в области поражения, то есть на поверхности слизистой. За счёт высоких концентраций гораздо меньше вероятность развития устойчивости грибов. Кроме того, антимикотики местного действия быстрее обеспечивают регресс симптомов. В связи с чем они нашли своё применение при проведении профилактической декантеминации при кандидоносительстве (беременность, инвазивные вмешательства, применение иммуносупрессивной терапии) и лечении острых форм УК. При хроническом УК назначается сочетанная терапия. Препараты системного действия, которые были синтезированы в конце 90-х годов и широко внедрены в клиническую практику, явились значительным шагом вперёд в лечении УК. Особенностью системных антимикотиков является воздействие на возбудитель любой локализации. Но в настоящее время большинство исследователей отмечает довольно высокую частоту перекрёстной резистентности Candida spp. к флуконазолу и интраконазолу, достигающей 70%.
К флуконазолу чувствительно подавляющее число штаммов C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis и C. lusitaniae. Практически все штаммы C. krusei первично устойчивы к флуко-назолу. Большинство штаммов C. glabrata отличается дозозависимой чувствительностью (для успешного лечения дозу препарата следует удвоить), а 15% - резистентностью к флуконазолу. К интраконазолу обычно чувствительны C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. lusitaniae. 46% изолятов C. glabrata и 31% C. krusei резистентны к этому препарату, а большинство остальных штаммов этих видов отличается дозозависимой чувствительностью. К амфотерицину В чувствительны C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis. К этому антимикотику могут быть устойчивы C. lusitaniae, C. guillermondii. Известны случаи неэффективности применения амфотерицина В при вызванных этими возбудителям инфекциях. При микозах, обусловленных C. glabrata и C. krusei, многие штаммы которых отличаются высокими показателями минимальной подавляющей концентрации, показано увеличение дозы амфотерицина В [2]. Очевидно, что, несмотря на бурное развитие фармакологической индустрии, огромный выбор анти-микотических препаратов, проблема лечения УК не теряет свою актуальность. Напротив, в последние годы отмечается снижение чувствительности возбудителей инфекции к антимикотикам [5].
В основе происходящих процессов лежит эволюция заболеваний, происходящая в последние годы, которая не обошла и УК. Причины этого явления многочисленны, но достаточно изучены. К основным факторам, влияющим на структуру и клинику инфекционных заболеваний половых органов, относятся условия, способствующие изменению реактивности организма и биологических особенностей микробов-возбудителей. Эволюция УК проявляется изменением таких аспектов заболевания, как характер возбудителей, структуры и клинической картины. Candida albicans традиционно считалась главным и наиболее распространённым возбудителем УК, вызывая заболевание в 90-95% случаев. Однако уже в 90-х годах прошлого века зарубежные исследователи выделяли этот вид лишь у 45-70% больных УК в Европе. При сохранении ведущей роли Candida albicans, отмечен рост С. non-albicans видов - это все остальные виды Candida, отличные от C. albicans: преимущественно C. glabrata, C. tropicalis, а также C.
guillermondii, C. parapsilosis, C. krusei, C. pseudotropicalis, Sac-charomyces cerevisiae и др. [6, 8]. Доказано, что С. non-albicans виды трудно поддаются традиционной антифунгальной терапии [2]. В настоящее время в России возбудителем УК только в 7580% является C. albicans, отмечено значительное увеличение количества инфекций, вызываемых С. non-albicans видами [6]. А также в основе происходящих процессов лежат селективные процессы, приводящие к появлению и распространению устойчивых штаммов грибков. Известны результаты многочисленных, весьма убедительных научных данных о воздействии лекарственных препаратов на биологические свойства микробов. Известна лекарственная устойчивость многих микробов, особенно условно-патогенных, наиболее частых возбудителей инфекционных заболеваний половых органов. Она характеризуется мутагенным действием микробов, т.е. изменением их морфологических особенностей, антигенных свойств и токсигенности. Установлены не только мутагенное действие микробов, но и особенности клинического течения инфекций, вызванных микробами, устойчивыми к лекарственным препаратам: переход в хроническую форму с возрастающей устойчивостью к терапии. Использование новейших препаратов не дало ожидаемых результатов, но даже осложнило ситуацию: появилось большое число резистентных штаммов, устойчивых к терапии и резко увеличилась частота развития дисбактериоза влагалища и дисбиотических состояний, как осложнений терапии. Развитие дисбиоза ведет к уменьшению количества лакто- и бифидобактерий, снижению кислотности влагалищной среды, нарушению физиологических механизмов защиты, к росту числа рецидивов инфекционного процесса [5].
Установлено, что степень нарушения микроценоза может быть различной и касаться как количественного уровня каждого вида, так и видового состава ассоциантов. Всё больше накапливается данных о значении в вагинальной патологии полимикробных ассоциаций с различной степенью этиологической значимости ассоциантов [1]. Вытеснение одним условно-патогенным видом других членов микробного сообщества приводит к развитию клинической симптоматики вагинита с выраженной лейкоцитарной реакцией и другими признаками воспаления. Особо следует обращать внимание на возможность выделения бактерий, которые даже в низких титрах являются фактором высокого риска развития инфекционного процесса. Самые частые возбудители подобных процессов - это такие условно-патогенные микроорганизмы как Staphylococcus spp., Strepto^ccus spp. и др. Именно это, наряду с селекцией микроорганизмов под влиянием терапии, определяет пестроту клинических проявлений заболевания, создаёт трудности в диагностике и лечении УК. Игнорирование этих особенностей может стать причиной неэффективности лечения [1]. Необходимость разработки новых патогенетически обоснованных противогрибковых средств с воздействием на возбудитель и на все системные резервуары дрожжеподобных грибов для исключения рецидивов, является важной задачей и реальной профилактикой развития тяжёлых акушерских и гинекологических осложнений, с которыми ассоциируется УК.
Можно сформулировать основные требования к препарату для терапии инфекционных заболеваний, имеющих грибковую этиологию: высокая активность в отношении всех видов патогенных грибов, вызывающих вагинальную инфекцию; наличие не только антифунгального, но и антибактериального эффекта, предупреждающего избыточный рост грамположительных бактерий (стафилококков и стрептококков); минимальное воздействие на естественную флору; максимальная эффективность и безопасность; удобство в применении; оптимальные фармакоэкономиче-ские показатели. С учётом этих требований, компания «EGIS» (Венгрия) разработала препарат для местного лечения грибковых вагинитов - сертаконазол (залаин), суппозитории вагинальные.
Залаин - противогрибковое средство, производное имида-зола и бензотиофена. Состав: активное вещество - сертаконазола нитрат 300 г, вспомогательные вещества - витепсол, суппоцир, кремния диоксид коллоидный безводный. Это новый топический антимикотик, является первым препаратом, содержащим новую противогрибковую химическую структуру - бензотиофен. Обладает фунгистатическим и фунгицидным действием в терапевтических дозах. Механизм действия залаина заключается в угнетении синтеза эргостерола и увеличении проницаемости клеточной мембраны, что приводит к лизису клетки гриба. Если сертакона-зол угнетает синтез эргостерола, он подавляет образование гиф гриба. Эта форма гриба необходима для начала процесса его
инвазии в ткани хозяина; сертаконазол действует за счёт устранения или ослабления одного из механизмов патогенеза канди-дозной инфекции. Активен в отношении грибов рода Candida, дерматофитов (Trychophyton, Epidermophyton, Microsporum). Препарат обладает антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий (стафилококки и стрептококки).
Цель работы - оценка клинической и микробиологической эффективности монотерапии препаратом залаин (степень уменьшения объективных и субъективных симптомов) в сравнении с препаратом пимафуцин при лечении острого УК.
Для реализации цели перед проведением исследования были поставлены задачи: оценить бактериологическую эффективность залаина и пимафуцина; оценить клинико-лабораторную эффективность залаина и пимафуцина; оценить безопасность и переносимость терапии препаратом залаин и пимафуцин (регистрация нежелательных явлений) у пациенток с УК.
Материал и методы. У 63 пациенток с острым УК проведено сравнительное проспективное рандомизированное исследование эффективности антигрибковых препаратов - однократной вагинальной дозы залаина (сертаконазола 300 мг) и трёхкратного применения антигрибкового препарата пимафуцина (натамицина 100 мг). Исследование проведено согласно протоколу, представленному фирмой «EGIS», в соответствии с правилами GCP. Пациентки были распределены на две группы: первая группа, в которой в терапии УК применялся залаин (31 пациентка) и вторая группа, в которой применялся пимафуцин (32 пациентки). Больные в группах статистически достоверно не различались по основным характеристикам (табл.).
Критериями включения пациенток были: репродуктивный возраст, клинико-лабораторная верификация диагноза острого УК, готовность пациентки соблюдать предписания врача. Критериями исключения являлись: беременные или кормящие грудью женщины; повышенная чувствительность или индивидуальная непереносимость компонентов препарата; пациентки, страдающие рецидивирующим УК, острыми или хроническими воспалительными (в стадии обострения) заболеваниями малого таза, сопутствующими инфекциями, передающимися половым путём (сифилисом, гонореей, хламидиозом, микоплазмозом, трихомо-ниазом, остроконечными кондиломами, генитальным герпесом); больные, которые нуждались в запрещённой в рамках данного исследования терапии; участие в другом клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев.
Таблица.
Общая характеристика больных
Признак n Группа Х+а р
Возраст (год) 31 Залаин 26,7+5,6 0,9
32 Пимафуцин 26,3+12,9
Вес (кг) 31 Залаин 59,1+8,0 0,2
32 Пимафуцин 62,3+9,9
Рост (см) 31 Залаин 164,8+6,6 0,14
32 Пимафуцин 167,0+6,4
Менархе (год) 31 Залаин 13,3+1,3 0,9
32 Пимафуцин 13,3+1,3
Беременность (количество) 31 Залаин 0,9+1,3 0,9
32 Пимафуцин 1,0+1,6
Роды (количество) 31 Залаин 0,5+0,7 1,0
32 Пимафуцин 0,5+0,7
Аборты (количество) 31 Залаин 0,4+0,6 0,7
32 Пимафуцин 0,6+0,7
Для диагностики УК применялись клиническое и лабораторное обследование. Клиническое обследование включало выяснение анамнестических данных, жалоб пациентки (зуд, боль, жжение, обильные выделения), проведение физикального обследования с оценкой степени выраженности признаков вагинита (гиперемия, болезненность, отёк тканей, патологический характер выделений). Использованы лабораторные методы диагностики: аминотест; микроскопия мазков из трёх точек, окрашенных по Граму (для выявления грибов рода Candida, а также количества лейкоцитов и эпителиальных клеток в поле зрения, наличия/отсутствия нормальной микрофлоры, гонококков, трихомонад); бактериологическое исследование вагинального отделяемого с количественной оценкой роста грибов и видовой идентификацией выделенных штаммов; ДНК-диагностика материала из уретры и шейки матки на хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, герпес 1-2 типа; серологическое исследование крови на RW и
ВИЧ-инфекции. После установления диагноза все больные получали лечение в зависимости от результатов рандомизации. Препарат залаин назначался по 1 суппозиторию интравагинально однократно на ночь. Обычно было достаточно однократного применения препарата. Если клинические симптомы сохранялись, залаин назначался повторно, через 7 дней, в той же дозировке. По инструкции лечение залаином шло независимо от менструального цикла. Пимафуцин назначался по 1 суппозиторию интравагинально 1 раз на ночь в течение 3-х дней. При сохранении клинических симптомов через 7 дней пимафуцин назначался повторно обычно в течение 6 дней. Во время менструации, согласно инструкции, лечение пимафуцином прерывалось. Всеми больными режим приёма препарата соблюдался.
Контроль за лечением осуществляли при каждом визите на основании клинической (общего состояния и местных проявлений инфекции) и лабораторной оценки (аминотеста, микроскопии влагалищных мазков, бактериологического исследования влагалищного содержимого). Проводилась первичная и вторичная оценка эффективности препаратов. Первичная оценка: после завершения лечения (на 7-е и 28-е сутки) в сравнении с клиническими признаками инфекции до начала лечения с целью выявления рецидивов. Вторичная оценка: 1) бактериологическая эффективность; 2) клинико-лабораторная эффективность; 3) оценка безопасности и переносимости препаратов. Регистрировались любые нежелательные явления. Для оценки клинической эффективности препарата, проводимой на каждом визите врачом и аналогично пациенткой, использовали следующие критерии: выраженное улучшение - отсутствие субъективной симптоматики, клинических и лабораторных признаков вагинита, патологических выделений; значительное улучшение - отсутствие субъективной симптоматики и лабораторных признаков вагинита, положительная динамика клинической симптоматики; незначительное улучшение - положительная динамика субъективной и клинической симптоматики, недостаточная для отнесения эффекта к категории «отличный эффект» и «хороший эффект»; отсутствие эффекта - абсолютное отсутствие какого-либо эффекта от лечения или ухудшение суб- и объективной симптоматики.
100,00%Л
90,00%-80,00%-70,00%-60,00%-50,00%-40,00%-30,00%-20,00%-10,00%-0,00%-
Незначительное улучшение
□Залаин
Пимафуцин
Рис. 1. Общая оценка терапии пациенткой
При оценке бактериологической эффективности учитывали наличие/отсутствие роста грибов и патогенной микрофлоры на питательных средах. Безопасность и переносимость препарата оценивалась на основании выявления нежелательных явлений, сопутствующих заболеваний и лабораторных показателей. Нежелательные явления оценивались по степени тяжести: легкие - не прогрессирующие, вызывающие минимальную степень дискомфорта; средние - значительно, но не полностью нарушающие обычную повседневную активность; тяжёлые - реакции, полностью или значительно нарушающие повседневную активность.
Статистическая обработка результатов велась с помощью программы «8іа1Ї8І;іса 6,0». Применялись непараметрические методы. Рассчитывались средние, относительные величины. Для сравнения использовались тесты для независимых выборок: Манна - Уитни, %2 , двусторонний точный критерий Фишера. Множественных сравнений не проводилось. Величина уровня статистической значимости была принята равной 0,05.
Результаты исследования показали высокую эффективность и безопасность обоих препаратов. При оценке микробиологической эффективности монотерапии залаиноом в сравнении с пимафуцином не обнаружено статистически достоверной разницы. При оценке безопасности и переносимости обоих препаратов
также не выявлено статистически достоверной разницы. В группе «Залаин» зарегистрирован на третьем визите 1 (3,2%) случай возникновения нежелательного явления лёгкой степени тяжести в виде диареи, что можно трактовать как индивидуальную непереносимость компонентов препарата. А в группе «Пимафуцин» не было ни случая возникновения нежелательного явления. Статистически достоверная разница между препаратами обнаружена только по критериям «общая оценка терапии врачом» (р=0,01) и «общая оценка терапии пациенткой» (р=0,009), проведенной на последнем, четвёртом визите в пользу залаина (рис. 1, 2). Улучшение от терапии залаином отмечено врачом в 29 случаях, что составляет 93,6% от общего числа наблюдений; а от пимафуцина - в 20(62,6%) случаях, а пациенткой - в 19 случаях (59,4% наблюдений). Значительное улучшение от залаина - лишь в 1(3,2%) случае, от пимафуцина (оценка врачом и пациенткой) - в 10 (31,2%) случаях; а пациенткой в 11случаях (34,4% наблюдений). Незначительное улучшение - так залаин оценён врачом и пациенткой в 1 (3,2%) случае; пимафуцин - в 1 случае (3,1%). Отсутствие эффекта - эту оценку залаин не получил ни в одном случае (0,0%); пимафуцин - в 1 (3,1%) случае.
Выраженное
улучшение
I □ Залаин
Незначительное улучшение □ Пимафуцин |
Рис. 2. Общая оценка терапии врачом
Выводы. Проспективный анализ показал более высокую клиническую эффективность монотерапии залаином в сравнении с пимафуцином в лечении острого УК. Следовательно, залаин можно отнести к препаратам первого выбора и рекомендовать для лечения острого УК у женщин репродуктивного возраста.
Литература
1. Анкирская А.С. // Гинеколог.- 2005.- №4.- С. 15-18.
2. Аравийский Р.А. и др. Диагностика микозов: Уч. пособ. для системы послевузовского профессионального образования врачей.- СПб, 2004.
3. Кира Е.Ф. и др. // Ж. акуш. и жен. болезн.- 1998.- Т. 3,
№4.- С. 69-73.
4. Поликлиническая гинекология: Клинические лекции. / Под ред. В. Н. Прилепской.- М., 2005.
5. Серов В.Н. и др. // Фарматека.- 2004.- № 15.- С. 28-32.
6. Тихомиров А.Л. и др. // Леч. врач.- 2002.- №11.- С. 26-32.
7. Ries A.I. // I Am Pharm. Assoc.- 1997.- Vol. 37.- P. 563.
8. Sobel J.D. et al. // Am J Obstet Gynecol.- 1998.- Vol. 178.-P. 203-211.
COMPARATIVE EFFICIENCY OF APPLICATION OF «ZALAIN» IN ACUTE URINOGENITAL CANDIDIASIS THERAPY
S.Z. MUSLIMOVA Summary
Comparative randomize research with the purpose of clinical and microbiological efficiency of monotherapy by «Zalain» in comparison with «Pimafucin» estimation was realized in 63 patients with acute urinogenital candidiasis. The statistical reliability difference between drugs was found out only in criterion «general estimation of therapy by the doctor» and «general estimation of therapy by the patient». It is established, that «Zalain» is effective and safe medicament for treatment acute urinogenital candidiasis.
Key words: urinogenital candidiasis, «Zalain», «Pimafucin».
