CC BY
77DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000700 © Коллектив авторов, 2020
Сравнительная эффективность препаратов урсодезоксихолевой кислоты в лечении билиарного сладжа
Л.И. Буторова1, М.Д. Ардатская2, М.А. Осадчук1, А.Э. Дробышева3, Е.А. Загребина4, Н.Г. Кадникова5, М.А. Калашникова6, Е.И. Лукьянова7, Л.Н. Павлова8, Р.Г. Плавник9, Е.В. Саютина1, Т.Б. Топчий2, С.Н. Трунова10, Е.М. Туаева1, Н.Ю. Шустова4
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
2ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия; 3Частное учреждение здравоохранения «Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина» (3НКЦ РЖД «Медицина»), Москва, Россия; 4ФБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России», Москва, Россия;
5ФГБУЗ «Центральная клиническая больница восстановительного лечения» ФМБА России, дер. Голубое, Московская область, Россия;
6ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия;
7ГБУЗ «Городская поликлиника №201» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
8ООО «Медицинский центр "Аксис"», Зеленоград, Россия;
9ООО «ИЗОКАРБ», Москва, Россия;
10АО «Клиника К+31», Ярославль, Россия
Резюме
В клинической классификации желчнокаменной болезни билиарный сладж (БС) выделяется как предкаменная стадия. Препаратом с доказательной базой эффективного и безопасного воздействия на БС является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Для клинической практики остается важным вопросом терапевтическая эквивалентность разных препаратов УДХК.
Цель. Проведение сравнительного анализа эффективности применения препаратов УДХК - Урсофальк с другими препаратами УДХК - для лечения БС в фиксированной дозе 10 мг/кг массы тела.
Материал и методы. Группу наблюдения составили 225 пациентов с разными типами БС. В рандомизированных группах сравнение эффективности препаратов УДХК в растворении БС определялось по данным ультразвукового исследования желчного пузыря (ЖП). Для изучения влияния сравниваемых препаратов на сократительную функцию ЖП проводилась динамическая ультразвуковая холецистография по стандартизированной методике. При анализе влияния урсотерапии на клинические проявления БС оценивалась динамика синдрома билиарной боли и диспепсических расстройств.
Результаты. При сравнительном анализе эффективности препаратов УДХК на лизис БС с высокой степенью достоверности установлено преимущество Урсофалька: через 3 мес - у 80%, а через 6 мес терапии - у 95,65% пациентов выявлен регресс БС. В группе пациентов, принимавших другие УДХК, соответствующие показатели - 46,36 и 67,27%. Наибольшая эффективность урсотерапии продемонстрирована при варианте БС по типу взвеси гиперэхогенных частиц, наименьшая - при варианте по типу замазкообразной желчи в виде подвижных или фиксированных сгустков. При последнем варианте БС прослежена связь успешности лизиса с продлением срока приема УДХК до 6 мес и предпочтительным выбором Урсофалька. Нормализация сократительной функции ЖП отмечена у пациентов, принимавших Урсофальк.
Заключение. С позиции терапевтической эффективности препаратом выбора для лечения БС, независимо от его типа, является Урсофальк, доказавший лучшую динамику литолиза БС, восстановления сократительной функции ЖП, купирования клинической симптоматики.
Ключевые слова: билиарный слалж, Урсофальк.
Лля цитирования: Буторова Л.И., Арлатская М.Л., Осалчук М.А. и лр. Сравнительная эффективность препаратов урсолезоксихолевой кислоты в лечении билиарного слалжа. Терапевтический архив. 2020; 92 (8): 60-65. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000700
Comparative effectiveness of ursodeoxycholic acid preparations in the treatment of biliary sludge
L.I. Butorova1, M.D. Ardatskaya2, M.A. Osadchuk1, A.E. Drobysheva3, E.A. Zagrebina4, N.G. Kadnikova5, M.A. Kalashnikova6, E.I. Lukianova7, L.N. Pavlova8, R.G. Plavnik9, E.V. Sayutina1, T.B. Topchiy2, S.N. Trunova10, E.M. Tuayeva1, N.U. Shustova10
1Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; 2Central State Medical Academy, Moscow, Russia;
3Private Healthcare Institution "Central clinical hospital "RZD-Medicine" (NCC RZD "Medicine"), Moscow, Russia; 4Treatment and Rehabilitation Center, Moscow, Russia;
5Central Clinical Hospital for Rehabilitation Treatment, Goluboe village, Moscow region, Russia;
6Joint Hospital and Polyclinic, Moscow, Russia;
7City Polyclinic №201, Moscow, Russia;
8Axis Medical Center, Zelenograd, Russia;
9ISOCARB, Moscow, Russia;
10Clinic K+31, Yaroslavl, Russia
In the clinical classification of cholelithiasis, biliary sludge (BS) is distinguished as the pre-stone stage. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is a drug with an evidence base for effective and safe effects on BS. The therapeutic equivalence of various UDCA drugs remains an important issue for clinical practice.
Aim. To conduct a comparative analysis of the effectiveness of the use of UDCA: Ursofalk with other UDCA drugs for the treatment of BS in a fixed dose of 10 mg/kg of body weight.
Material and methods. The observation group consisted of 225 patients with various types of BS. In randomized groups, the comparison of the effectiveness of UDCA drugs in the dissolution of BS was determined by the data of ultrasound of the gallbladder. Dynamic ultrasound cholecystography using a standardized technique was performed to study the effect of the compared drugs on the contractile function of
the liver. When analyzing the impact of ursotherapy on the clinical manifestations of BS, the dynamics of biliary pain syndrome and dyspeptic disorders were evaluated.
Results. A comparative analysis of the effectiveness of UDCA drugs for BS lysis with a high degree of confidence established the advantage of Ursofalk: after 3 months in 80%, and after 6 months of therapy in 95.65% of patients, a regression of BS was detected. In the group of patients who took other UDCA, the corresponding indicators were 46.36% and 67.27%. The greatest effectiveness of ursotherapy was demonstrated in the BS variant by the type of suspension of hyperechogenic particles, the lowest in the variant by the type of putty-like bile in the form of mobile or fixed clots. In the last variant of BS, the relationship between the success of lysis with the extension of the UDCA intake period to 6 months and the preferred choice of Ursofalk was traced. Normalization of the contractile function of the gallbladder was noted in patients who took Ursofalk.
Conclusion. From the standpoint of therapeutic effectiveness, the drug of choice for the treatment of BS, regardless of its type, is Ursofalk, which has proven the best dynamics of BS litolysis, recovery of the contractile function of the gastrointestinal tract, and relief of clinical symptoms.
Keywords: biliary sludge, Ursofalk.
For citation: Butorova L.I., Ardatskaya M.D., Osadchuk M.A., et al. Comparative effectiveness of ursodeoxycholic acid preparations in the treatment of biliary sludge. Therapeutic Archive. 2020; 92 (8): 60-65. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000700
БС - билиарный сладж
ЖКБ - желчнокаменная болезнь
ЖП - желчный пузырь
КО - коэффициент опорожнения
РФ - Российская Федерация
УДХК - урсодезоксихолевая кислота УЗИ - ультразвуковое исследование ФВ - фракция выброса ХС - холестерин
Билиарный сладж (БС) входит в континуум желчнокаменной болезни (ЖКБ) и рассматривается как ступень, предшествующая формированию холестериновых камней.
Наличие БС является фактором риска не только прогрес-сирования процессов холелитиаза, но и развития острых и хронических воспалительных процессов в желчном пузыре (ЖП) и желчевыводящих путях, папиллита и стенозирования отверстия большого дуоденального сосочка, билиарного панкреатита; потенцирует формирование дисфункции сфинктера Одди после операции холецистэктомии. Анализ большинства наблюдений за пациентами с БС доказывает развитие осложнений примерно у 1/3 больных [1].
Однако до сих пор нет единого алгоритма по выявлению пациентов с БС, тактике их лечения и последующего наблюдения. В настоящее время единственным препаратом с веской доказательной базой патогенетически обоснованного, клинически эффективного и безопасного воздействия на различные звенья билиарного литогенеза является урсоде-зоксихолевая кислота (УДХК) [2]. В Российской Федерации (РФ) наиболее распространенным европейским брендо-вым препаратом УДХК является немецкий препарат Урсофальк (Dr Falk Pharma GmbH).
Литолитические свойства терапевтических доз УДХК в отношении БС обусловлены, во-первых, снижением степени насыщения желчи холестерином - ХС (примерно на 40-60%) посредством уменьшения его абсорбции в кишечнике и понижения синтеза ХС в печени за счет ингибирова-ния 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы. Во-вторых, УДХК, благодаря высокой гидрофильности, увеличивает дисперсию ХС из сладжа с формированием жидкокристаллических структур, модулирует архитектонику и состав богатых фосфолипидами смешанных мицелл в желчи, что приводит к снижению ее вязкости и улучшению оттока. Ключевую роль в реализации литолитического действия УДХК на БС играют быстрое достижение и поддержание концентрации УДХК в пузырной желчи [3, 4].
Дополнительный вклад в лечение билиарной патологии вносит восстановление сократимости ЖП в результате ци-топротективного и противовоспалительного эффектов ур-сотерапии на мышечные клетки стенки ЖП. В экспериментальных работах показана способность УДХК к подавлению процессов перекисного окисления липидов и воспаления
(преимущественно за счет снижения уровня простагланди-на Е2 и каталазной активности, «инактивирования» повреждающего действия хенодезоксихолевой кислоты в мышечных клетках ЖП и повышения их чувствительности к холе-цистокинину) [5, 6].
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке РФ представлено достаточное количество препаратов УДХК. Но сложности восприятия информации о технологических специфических тонкостях получения действующего вещества на разных производствах, множество нюансов особенностей фармакокинетики, фармацевтической и биологической тождественности активной субстанции и, главное, отсутствие четких данных о сравнительной реальной терапевтической эквивалентности препаратов УДХК при лечении БС порождают неуверенность как у врачей, так и у пациентов в правильности выбора того или иного лекарственного средства.
Цель исследования - проведение сравнительной оценки терапевтической эффективности применения препаратов УДХК для лечения БС в фиксированной дозе 10 мг/кг массы тела в течение 6 мес. Для реализации поставленной цели изучено влияние референтного препарата УДХК - Урсофальк в сравнении с другими препаратами УДХК на лечение пациентов с БС в реальной клинической практике.
Основные задачи:
1. Сравнить действие препаратов УДХК: Урсофальк и другие УДХК - на регресс разных вариантов БС по данным ультразвукового исследования (УЗИ).
2. Сопоставить динамику клинической симптоматики БС (билиарной боли и симптомов билиарной диспепсии) при проведении лечения препаратом Урсофальк или другими УДХК.
3. Проанализировать воздействие препаратов УДХК на моторно-эвакуаторную функцию ЖП у пациентов с БС.
Материал и методы
Открытое сравнительное рандомизированное многоцентровое проспективное исследование проводилось на базе поликлиник г. Москвы.
Группу наблюдения составили 225 пациентов, проходивших амбулаторное лечение УДХК, в возрасте от 20 до
65 лет с БС, верифицированным по данным УЗИ. В исследуемой группе больных определялись разные варианты БС: у 133 (59,11%) - в виде взвеси гиперэхогенных частиц, у 32 (14,22%) - неоднородная желчь с формированием уровня, у 60 (26,67%) - замазкообразная желчь в виде подвижных или фиксированных сгустков.
Больные рандомизированы на 2 группы: 1-я (и=115) -принимали Урсофальк 10 мг/кг всю дозу однократно на ночь, 2-я (и=110) - в тех же дозировке и режиме другие препараты УДХК. Пациенты двух групп сопоставимы по возрасту, полу, антропометрическим данным, УЗИ-харак-теристикам БС, клиническим проявлениям заболевания (табл. 1).
В исследование не включались больные с тяжелой сопутствующей патологией, острым или хроническим холециститом и панкреатитом, пептической язвой желудка и/или двенадцатиперстной кишки, функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта, беременные и кормящие грудью, а также при невозможности выполнения рекомендаций по диете или медикаментозной терапии. Критериями исключения из исследования являлись низкая приверженность лечению, зафиксированное нарушение лечебного режима, развитие осложнений БС, употребление алкоголя.
Всем больным проводили клиническое обследование, биохимическое исследование сыворотки крови, включающее определение аланин-, аспартатаминотрансферазы, у-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, билиру-
Сведения об авторах:
Ардатская Мария Дмитриевна - д.м.н., проф. каф. гастроэнтерологии ФГБУ ДПО ЦГМА. ORCID: 0000-0001-8150-307Х Осадчук Михаил Алексеевич - д.м.н., проф., зав. каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосов-ского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-0003-0485-6802
Дробышева Анна Эдуардовна - врач-гастроэнтеролог высшей квалификационной категории, НКЦ РЖД «Медицина». ORCID: 0000-00021131-9127
Загребина Екатерина Александровна - к.м.н., гастроэнтеролог, ФБУЗ ЛРЦ. ORCID: 0000-0002-9896-0012
Кадникова Наталья Григорьевна - зав. отд-нием, врач-гастроэнтеролог ФГБУЗ ЦКБВЛ. ORCID: 0000-0002-8228-0522 Калашникова Марина Алексеевна - гастроэнтеролог, ФГБУ ОБП. ORCID: 0000-0003-2606-198Х
Лукьянова Елена Ивановна - врач-гастроэнтеролог высшей квалификационной категории, внештатный специалист-гастроэнтеролог Зеленоградского округа г. Москвы, ГБУЗ ГП №201. ORCID: 0000-00024989-9964
Павлова Людмила Николаевна - врач-гастроэнтеролог высшей квалификационной категории, ООО МЦ «Аксис». ORCID: 0000-0001-8675-429Х
Плавник Роман Генрихович - к.м.н., зам. ген. дир. по науке и внедрению ООО «ИЗОКАРБ». ORCID: 0000-0001-5448-8812 СаютинаЕлена Витальевна - к.м.н., ассистент каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосов-ского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-0001-9611-5096
Топчий Татьяна Борисовна - к.м.н., доц. каф. гастроэнтерологии ФГБУ ДПО ЦГМА. ORCID: 0000-0003-4491-881Х Трунова Светлана Николаевна - врач-гастроэнтеролог АО «Клиника К+31». ORCID: 0000-0001-9523-9820
ТуаеваЕлена Михайловна - к.м.н., ассистент каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-0002-6542-2277
Шустова Наталья Юрьевна - гастроэнтеролог, ФБУЗ ЛРЦ. ORCID: 0000-0001-9190-3982
бина, общего белка, амилазы; общеклинический анализ крови, мочи и исследование кала, электрокардиографию, эзофагогастродуоденоскопию с осмотром парафатеральной зоны двенадцатиперстной кишки.
Эффективность препаратов УДХК в растворении БС определялась по данным УЗИ ЖП до лечения и на фоне терапии. В связи со сложностью количественного учета объема БС анализировалось число пациентов с полным разрешением сладжа по результатам УЗИ через 3 и 6 мес терапии.
При сравнительном анализе влияния урсотерапии на клинические проявления БС у исследуемых пациентов оценивалась динамика синдрома билиарной боли и диспепсических расстройств (горечь в ротовой полости, тошнота, отрыжка). Степень выраженности синдромов билиарной боли и диспепсии учитывалась раздельно в баллах до начала терапии и через 3 и 6 мес лечения: 0 баллов - симптомов нет; 1 балл - симптом слабовыраженный с редкими эпизодами клинических проявлений, не нарушающих физической и умственной активности больного, не требующий приема лекарственных средств; 2 балла - симптом умеренно выраженный, существенно не нарушающий дневную активность больного, но заставляющий принимать лекарственные средства в порядке самопомощи; 3 балла - симптом выраженный, делающий невозможным выполнение обычной деятельности и требующий обращения к врачу.
Для изучения влияния УДХК на сократительную функцию ЖП исследуемым пациентам проводилась динамическая ультразвуковая холецистография по стандартизированной методике. Воздействие УДХК на холерез определялось путем сравнения показателей коэффициента опорожнения (КО) и фракции выброса (ФВ) ЖП до лечения и на фоне урсотерапии.
Статистическая обработка результатов проводилась при помощи компьютерной программы SPSS Statistics 17.0 для Windows. В случае нормального распределения количественные переменные описывались как среднее арифметическое значение и стандартное отклонение от среднего арифметического значения (m) - M±m. Для оценки полученных результатов использовались методы статистического анализа (t-критерий Стьюдента), различия считались статически значимыми при уровне ошибки _р<0,05.
Результаты
При изучении влияния препаратов УДХК на БС в исследуемых группах пациентов ни одного случая прогрессиро-вания или возникновения осложнений заболевания, отрицательной динамики сонографической картины желчи в виде усиления эхонеоднородности желчи, трансформации БС в конкременты БС не зафиксировано.
При сравнительном анализе эффективности препаратов УДХК на лизис БС с высокой степенью достоверности (р<0,01) установлено преимущество Урсофалька: через 3 мес у 80%, а через 6 мес терапии - у 95,65% пациентов при УЗИ выявлен полный регресс БС. В группе пациентов, принимавших другие препараты УДХК, соответствующие показатели - 46,36 и 67,27%.
Наибольшая эффективность урсотерапии продемонстрирована в 1-й группе (Урсофальк) с вариантом БС по
Контактная информация:
Буторова Людмила Ивановна - к.м.н., доц. каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). Тел.: +7(926)185-36-80; е-гпаЦ: [email protected]; ORCID: 0000-0003-4689-2844
Таблица 1. Общая характеристика пациентов (п=225)
1-я группа, Урсофальк (и=115)
2-я группа, другие препараты УДХК (п=110)
Средний возраст, лет Женщины (и, %) Средний индекс массы тела
Клинические проявления (и, %)
• бессимптомное
• боль билиарного типа
• билиарная диспепсия
• билиарная боль + диспепсия
Характеристика билиарного сладжа (и, %)
• взвесь гиперэхогенных частиц
• неоднородная желчь с формированием уровня
• замазкообразная желчь в виде подвижных или фиксированных сгустков
45,32 64 (55,7) 29,1
25 (21,7) 35 (30,4) 37 (32,2) 18 (15,7)
68 (59,13) 16 (13,91) 31 (26,96)
45,28 61 (55,5) 29,2
24 (21,8) 34 (30,9) 33 (30,0) 19 (17,3)
65 (59,09) 16 (14,55) 29 (26,36)
Таблица 2. Число пациентов с сохраненным БС через 3 и 6 мес терапии по результатам УЗИ
1-я группа, Урсофальк 2-я группа, другие препараты УДХК
УЗИ-характеристики БС (п=115) (п=110)
исходно через 3 мес через 6 мес исходно через 3 мес через 6 мес
Взвесь гиперэхогенных частиц 68** 4** 0** 65** 22** 6
Неоднородная желчь 16** 3** 2** 16* 11* 8
Замазкообразная желчь в виде
подвижных или фиксированных 31** 16** 3** 29 26 22
сгустков
Итого, и (%) 115 (100) 23 (20) 5 (4,35) 110 (100) 59 (53,64) 36 (32,73)
*р<0,05; **р<0,01.
Таблица 3. Анализ динамики клинических проявлений БС на фоне урсотерапии
Симптомы (средний балл) 1-я группа (Урсофальк) 2-я группа (другие препараты УДХК)
исходно через 3 мес через 6 мес исходно через 3 мес через 6 мес
Боль билиарного типа 2,45* 1,07* 0** 2,42* 2,08 1,52*
Диспепсические симптомы 1,84* 0,85* 0,5** 1,90* 0,92 0,58*
*р<0,05; **р<0,01.
типу взвеси гиперэхогенных частиц. При УЗИ через 3 мес у 94,12% и через 6 мес - у 100% пациентов выявлено растворение БС. Во 2-й группе (другие препараты УДХК) эффективная литолитическая терапия при таком же типе БС через 3 мес отмечена у 66,15%, через 6 мес - у 89,39%.
В 1-й группе пациентов (Урсофальк) с БС по типу за-мазкообразной желчи в виде подвижных или фиксированных сгустков при оценке динамики лизиса установлена достоверная связь (р<0,01) успешности терапии с ее продолжительностью: через 3 мес - у 48,39% и через 6 мес -у 90,32%. При этом во 2-й группе (другие препараты УДХК) установлена достоверная более низкая эффективность ли-толиза замазкообразной желчи: через 3 мес - у 10,34%, через 6 мес - 24,14% (табл. 2).
При первоначальном обследовании пациентов бессимптомное течение БС отмечалось у 49 (21,78%) больных. При анализе динамики выраженности симптомов в баллах установлено достоверно более выраженное уменьшение синдрома билиарной боли и диспепсии у пациентов 1-й группы (Урсо-фальк) уже в первые месяцы лечения. У пациентов 2-й группы (другие препараты УДХК) средний балл выраженности боли достоверно уменьшился к 6-му месяцу терапии.
Через 3 мес выраженность боли уменьшилась на 56,3%, симптомы диспепсии - на 53,8% в 1-й группе, во 2-й - соответственно на 14,1 и 51,6% (табл. 3).
Нежелательные явления при применении УДХК встречались редко и не приводили в данном наблюдении к отмене терапии.
При УЗИ билиарной системы выявлено, что ЖП у всех пациентов, включенных в исследование, располагался в обычном месте, у 68% больных имел грушевидную форму и у 32% - овальную форму. В 35% случаев выявлялись перегибы и в 5% - внутрипузырные перетяжки в области шейки ЖП. У большинства исследуемых в обеих группах по данным УЗИ диагностировалась гипомоторная дискинезия ЖП. В обеих группах до лечения средний показатель К0<50%, по завершении приема УДХК КО ЖП в 1-й группе (Урсофальк) повысился на 39,5%, во 2-й - на 11,6% (табл. 4).
Обсуждение
Результаты проведенного сравнительного рандомизированного исследования доказывают, что эффективность референтного препарата УДХК Урсофальк в растворении БС,
Таблица 4. Показатели сократительной функции ЖП (М±т) у больных БС до лечения и после лечения УДХК
Исследуемый 1-я группа (Урсофальк) 2-я группа (другие препараты УДХК)
параметр исходно после лечения исходно после лечения
КО, % 43±6,5* 60±6,5* 43±6,9 48±2,6
ФВ, мл 16±5,7* 29±7,1* 17±3,2 20±1,5
Примечание. КО оценивается после желчегонного завтрака. *р<0,05.
независимо от его сонографического типа, статистически достоверно выше. По данным УЗИ у 95,65% пациентов 1-й группы достигнут полный регресс БС в течение 6 мес терапии, что на 28,38% больше соответствующего показателя во 2-й группе. При этом обращает на себя внимание, что у 80% пациентов, получавших Урсофальк, разрешение БС зафиксировано уже через 3 мес лечения.
Число пациентов с неполной элиминацией БС по завершении 6 мес лечения достоверно выше во 2-й группе (другие препараты УДХК) - 36 (32,73%) человек по сравнению с 1-й группой (Урсофальк) - 5 (4,35%) человек.
Наибольшая эффективность перорального литолиза установлена у больных с БС по типу «взвесь гиперэхогенных частиц»: через 3 мес - у 94,12% в группе лечившихся Урсо-фальком и у 66,15% принимавших другие препараты УДХК. Сопоставимый с Урсофальком литолитический эффект других препаратов УДХК (90,77%) в отношении этого же типа БС достигнут при продлении срока лечения до 6 мес.
У пациентов с БС по типу «замазкообразная желчь в виде подвижных или фиксированных сгустков» выявлена достоверная зависимость между действенностью литолити-ческого влияния УДХК и длительностью ее приема. В целом положительная динамика при данном типе БС прослеживается через 6 мес терапии, однако различная при анализе по группам: в 1-й группе у 90,32% выявлен регресс БС, во 2-й -только у 24,14% больных.
Подобный диапазон вариабельности литолитического эффекта (в рандомизированных группах больных) для одного и того же действующего вещества, но от разных производителей заставляет делать предположение о возможном неодинаковом качестве лекарственных препаратов, наиболее вероятно влияющих на особенности их фармакокине-тики. При одинаковой дозе активного вещества различия в высвобождении, всасывании, скорости включения УДХК в энтерогепатическую циркуляцию и способности поддерживать высокие концентрации в просвете ЖП могут оказывать принципиальное влияние на лизис БС и стабилизацию нормальных реологических свойств желчи.
Исходно у большинства пациентов с БС выявлялось снижение сократительной функции ЖП, по группам среднее значение КО ЖП<50%. При сравнении показателей динамической сонографии по завершении лечения установлена достоверная разница влияния препаратов УДХК на сократительную функцию ЖП. На фоне приема референтного препарата УДХК Урсофальк отмечены улучшение холереза и повышение сократительной функции ЖП: достоверное увеличение средних значений ФВ с 16±5,7 до 29±7,1 мл и КО с 43±6,5 до 60±6,5% у пациентов 1-й группы. В то же время в группе пациентов, принимавших другие препараты УДХК, среднее значение КО ЖП по завершении лечения сохранилось на уровне меньше 50%.
В настоящее время установлено, что в патогенезе гипо-моторной дисфункции ЖП при БС не последнюю роль играют такие компоненты желчи, как ХС (уменьшает текучесть мембран в гладкомышечных клетках стенки ЖП),
гидрофобные желчные кислоты (оказывают повреждающее действие на миоциты) [7, 8]. Экспериментальными исследованиями доказано, что УДХК можно рассматривать как про-кинетическое средство, усиливающее постпрандиальное сокращение ЖП в результате снижения содержания ХС в цитоплазматической мембране миоцитов ЖП [5]. В улучшении сократительной способности гладкой мускулатуры ЖП также имеет значение предотвращение повреждения гладко-мышечных клеток более гидрофобными и токсичными желчными кислотами [9]. Таким образом, логично предположить, что влияние урсотерапии на сократительную функцию ЖП коррелирует со стабильно высокой концентрацией действующего вещества в желчи. Вероятным объяснением различной эффективности стандартных суточных доз препаратов УДХК на сократительную функцию ЖП, выявленной в данном исследовании, является невозможность достижения достаточных концентраций третичной желчной кислоты в желчи при назначении нереферентного препарата.
При сравнительном анализе влияния препаратов УДХК на клинические симптомы БС выявлено достоверное преимущество влияния препарата Урсофальк на динамику уменьшения выраженности синдрома билиарной боли и диспепсических симптомов. Применение Урсофалька у пациентов с БС позволяет быстрее снизить литогенность желчи, устранить билиарную дисфункцию и компенсировать относительную билиарную недостаточность, т.е. воздействует на все потенциальные патогенетические механизмы, участвующие в формировании клинической симптоматики.
Заключение
По результатам исследования препаратом выбора для лечения разных типов БС является Урсофальк - референтный препарат УДХК в РФ и Евросоюзе, показавший лучшую динамику литолиза БС, восстановления сократительной функции ЖП, купирования клинической симптоматики.
1. В группе пациентов, получавших Урсофальк, отмечены достоверно большая частота и более быстрая динамика литолиза БС вне зависимости от его типа по сравнению с группой пациентов, проводивших лечение другими препаратами УДХК.
2. Рекомендуемая длительность курса терапии при лечении БС по типу «взвесь гиперэхогенных частиц» при назначении стандартных доз (10 мг на 1 кг массы тела) - 3 мес при назначении Урсофалька и 6 мес -при назначении других препаратов УДХК.
3. Препаратом выбора при лечении БС по типу «замазкооб-разная желчь в виде подвижных или фиксированных сгустков» является Урсофальк. Рекомендуемая длительность курса терапии при лечении БС по типу «замазкообразная желчь в виде подвижных или фиксированных сгустков» при назначении стандартных доз - 6 мес.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Баранская Е.К. и др. Рекомендации Российской гасроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению желчнокаменной болезни. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 2016;26(3):64-80 [Ivashkin VT, Mayev IV, Baranskaya YK, et al. Gallstone disease diagnosis and treatment: guidelines of the Russian gastroenterological association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(3):64-80 (In Russ.)]. doi: 10.22416/1382-4376-2016-26-3-64-80
2. Абгаджава Э.З., Тельных Ю.В. Патогенетическая терапия и исходы сладжа желчного пузыря. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология . 2016;128(4):67-71 [Abgadzhava EZ, Telnykh YV. Pathogenetic therapy and of the gallbladder sludge outcomes. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2016;128(4):67-71 (In Russ.)].
3. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Иванова О.И., Шапошникова О .Ф. Урсодезоксихолевая кислота в лечении больных с билиарным слад-жем. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012;3:10-2 [Minushkin ON, Elizavetina GA, Ivanova OI, Shaposhnikova OF. Ursodeoxycholic acid in the treatment of patients with biliary sludge. Effective pharmacotherapy. Gastroenterology. 2012;3:10-2 (In Russ.)].
4. Казюлин А.Н., Гончаренко А.Ю., Калягин И.Е. Применение урсо-дезоксихолевой кислоты в профилактике и лечении желчнокаменной болезни в практике врачей «первого контакта». РМЖ. Медицинское обозрение. 2017;2:80-7 [Kazyulin AN, Goncharenko AYu, Kalyagin IE. Application of ursodezoxycolic acid for prevention and treatment of cholelithiasis in the practice of the «first contact physicians. RMJMedical review. 2017;2:80-7 (In Russ.)].
5. Portincasa P, Ciaula AD, Bonfrate L, Wang DQ. Therapy of gallstone disease: What it was, what it is, what it will be. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012;3(2):7-20. doi: 10.4292/wjgpt.v3.i2.7
6. Guarino MPL, Cong P, Cicala M et al. Ursodeoxycholic acid improves muscle contractility and inflammation in symptomatic gallbladders with cholesterol gallstones. Gut. 2007;56(6):815-20. doi: 10.1136/gut.2006.109934
7. Ильченко А.А. Обоснование применения урсодеоксихолевой кислоты при функциональных нарушениях билиарного тракта. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011;9:108-12 [Ilchenko AA. Rationale for the use of ursodeoxycholic acid in functional disorders of the biliary tract. Experimental and clinical gastroenterology. 2011;9:108-12 (In Russ.)].
8. Свистунов А.А., Буторова Л.И., Осадчук М.А. Синдром билиарной боли в свете Римских критериев IV: рациональный подход к выбору спазмолитической терапии в клинической практике. Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(2):59-69 [Svistunov AA, Butorova LI, Osadchuk MA et al. The biliary pain syndrome in the context of the Rome IV diagnostic criteria: the rational approach to the choice of spasmolytic therapy in the clinical practice. Evidence-based gastroenterology. 2018;7(2):59-69 (In Russ.)]. doi: 10.17116/dokgastro20187259
9. Behar J, Lee KY, Tompson WR, Biancani P. Gallbladder contraction in patients with pigment and cholesterol stones. Gastroenterology. 1989;97(6): 1479-84. doi: 10.1016/0016-5085(89)90392-2
10. Xiao ZL, Biancani P, Carey MC, Behar J. Hydrophilic but not hydrop-hobic bile acids prevent gallbladder muscledysfunction in acute cholecystitis. Hepatology. 2003 ;37(6): 1442-50. doi: 10.1053/jhep .2003.50243
11. Portincasa P, Di Ciaula A, van Berge-Henegouwen GP. Smooth muscle function and dysfunction in gallbladder disease. Curr Gastroenterol Rep. 2004;6(2):151-62. doi: 10.1007/s11894-004-0043-0
Поступила 26.03.2020
