CC BY
74
clinical pharmacology
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МОНОТЕРАПИИ УДХК И КОМБИНАЦИИ УДХК С ГИМЕКРОМОНОМ У БОЛЬНЫХ С БИЛИАРНЫМ СЛАДЖЕМ 2 СТАДИИ
Селезнева Э. Я., Мечетина Т. А., Орлова Ю. Н., Коричева Е. С., Войнован И. Н., Безаева И. В., Дубцова Е. А., Бордин Д. С. Московский клинический научно-практический центр
Селезнева Эльмира Яватовна
Selezneva Elmira Ya. [email protected]
Резюме
Цель исследования: оценить клинические преимущества сочетанной терапии урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) со спазмолитиком у больных с билиарным сладжем (БС ) 2 стадии — в виде эхонеоднородной желчи с наличием сгустков.
Материалы и методы: обследовано 42 пациента с БС 2-й стадии. 1-я группа (21 пациент) получали монотерапию УДХК, 2-я (21 человек)-сочетанную терапию -УДХК с гимекромоном в течение 4-х недель. Через 4 недели проводилась клиническая и эхографическая оценка проводимой терапии.
Результаты: установлено более выраженное уменьшение болевого синдрома в правом подреберье, у больных, принимающих сочетанную терапию, по сравнению с группой больных принимающих монотерапию. При изучении сократительной функции желчного пузыря (СФЖП)достоверного ее изменения в обеих группах выявлено не было, т.е.. сочетанная терапия (УДХК + Гимекромон) не повышает СФЖП. Улучшение содержимого желчного пузыря (переход 2-й стадии БС в 1-ю и снижение количества и размера сгустков и взвеси) по данным УЗИ в 1 группе(УДХК) наблюдалось у 81%, а во 2-й группе (УДХК+ Одестон) у 95% пациента.
Заключение: данные проведенного исследования показывают большую эффективность у больных с БС 2-й стадии при использовании сочетания УДХК с Гимекромоном.
Ключевые слова: билиарный сладж, гимекромон, урсодеоксихолевая кислота Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 134 (10): 94-98
Aim of research: Evaluate clinical advantages of combined therapy using Ursodeoxycholic acid (UDCA) with spasmolytic of patients with second stage biliary sludge (BS) — in a form of echo-heterogeneous bile containing clots.
Materials and methods: 42 patients with 2nd stage BS were examined. 1st group (21 patients) was treated by UDCA monotherapy, 2nd group (21 patients) received combined therapy: UDCA with Hymecromone for 4 weeks. 4 week later, clinical and echographical assessment of the therapy provided was conducted.
Results: patients who received the combined therapy had more expressed decrease of pain syndrome in the right hypo-chondrium than those who received the monotherapy. During the study of gallbladder contraction function (GCF) any reliable evidence of its change wasn't found in both groups, thus the combined therapy (UDCA + Hymecromone) does not increase GCF. According to ultrasonography, an improvement of gallbladder content (transition from the 2nd stage BS to the 1st and reduction of an amount and size of clots and suspension) was observed in 81% patients from the 1st group (UDCA), and in 95% patients from the 2nd group (UDCA + Hymecromone).
Summary
сравнительное исследование эффективности монотерапии удхк... | comparative research of efficacy of monotherapy with udca.
Conclusion: research data show increased effectiveness of treatment of patients with 2nd stage BS while using the combination of UDCA and Hymecromone.
Keywords: biliary sludge, Hymecromone, Ursodeoxycholic acid Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 134 (10): 94-98
Введение
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения, поражающее все слои населения, сохраняющее устойчивую тенденцию к росту заболеваемости и являющееся существенным бременем для здравоохранения многих стран мира [1]. В связи с этим проблема ЖКБ в настоящее время приобрела не только медицинское, но и важное социально-экономическое значение.
ЖКБ занимает одно из ведущих мест в патологии билиарной системы и, как правило, диагностируется на стадии сформировавшихся конкрементов. В связи с этим наиболее перспективным направлением в изучении проблемы ЖКБ является диагностика и лечение заболевания на начальной, предкаменной стадии.
Как известно, патогенез ЖКБ многофакторный. При этом ведущая роль отводится перенасыщению желчи холестерином. Однако необходимым условием для формирования конкремента является одномоментное наличие таких факторов, как перенасыщение желчи холестерином, наличие центра нуклеации и преципитации кристаллов холестерина, снижение сократительной функции желчного пузыря [1].
В последней классификации ЖКБ, принятой на III съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Ильченко А. А., 2005г) впервые выделена начальная или предкаменная стадия ЖКБ [2]. При чем предкаменная стадия выделена по макроскопическим изменениям в желчи, определяемым с помощью УЗИ, а не по данным биохимического исследования. На этой стадии изменения в структуре желчи, по данным УЗИ, могут быть в виде густой и неоднородной желчи или в виде различных вариантов БС. Термином «билиарный сладж» (от лат. biliaris — желчный и англ. sludge — грязь, тина, ил, взвесь) обозначают любую неоднородность желчи при эхографическом исследовании [1,2]. БС-скопление кристаллов холестерина, пигментных кристаллов и солей кальция, возникающее в жел-чевыводящих путях и желчном пузыре. Следует отметить, что отношение к БС неоднозначное, в литературе дискутируется вопрос -всегда ли БС является предстадией желчных камней? По данным наших исследований в 30-60% случаев происходит персистенция БС -с исчезновением и появлением вновь, полное исчезновение от 18-70% и образование камней от 8 до 20% [1]. .
Выделяют следующие стадии БС: (Рис. 1).
Однородн зяшелчь V
Рис. 1.
Эхографическая картина различных стадий билиар-ного сладжа.
1. Взвесь гиперэхогенных частиц (ВГЧ);
2. Эхонеоднородная желчь с наличием сгустков
(ЭЖС);
3. Замазкообразная желчь (ЗЖ)
Наиболее часто выявляют первый вариант БС-76% случаев, второй и третий обнаруживают в 10,0-12,0% [1]. .
Эхографические признаки различных форм БС:
ВГЧ — точечные, единичные или множественные, смещаемые гиперэхогенные образования, не дающие акустической тени, выявляемые при изменении положения тела пациента;
ЭЖС — эхонеднородная желчь, с наличием единичных или множественных участков повышенной эхогенности, имеющих четкие или размытые контуры, смещаемые, без акустической тени;
ЗЖ — эхонеднородная желчь, с наличием участков, приближающихся по эхогенности к паренхиме печени, смещаемых или фиксированных у стенки ЖП, с четким акустическим контуром [1,2].
Подобное деление предполагает не только различные пути билиарного литогенеза, но и различные терапевтические подходы. Как было уже сказано выше, одним из патогенетических составляющих литогенеза являются би-лиарные дисфункции (БД). Применительно к би-лиарному тракту функциональные заболевания желчных путей можно обозначить как комплекс клинических симптомов, развившихся в результате моторно-тонических дисфункций желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчных путей [3,4]. Распространенность функциональных нарушений билиарного тракта по оценкам как зарубежных, так и отечественных исследователей колеблется от 12% до 58% [3,5,7]. При этом среди женщин они встречаются в 2-3 раза чаще, чем среди мужчин. С клинической точки зрения функциональные нарушения билиарного тракта представляют особый интерес, так как способствуют формированию и прогрессированию целого ряда заболеваний органов пищеварения, в том числе являются фактором, способствующим формированию желчных камней [2,3,5].
БД являются одним из обязательных факторов, участвующих в формировании билиарного литогенеза, особенно на его начальных стадиях. Поэтому выявление БС в желчном пузыре является одним из косвенных признаков наличия функциональных нарушений билиарного тракта [1,3].
Таким образом, резюмируя вышеизложенное можно заключить, что БД являются причиной формирования: болевого синдрома; симптомов билиарной диспепсии; БС.
В связи с этим своевременная диагностика били-арных дисфункций является важной клинической задачей для врача-терапевта[3].
Как известно, БС 1-й стадии в виде ВГЧ лечится диетотерапией (ограничение животных жиров и легкоусвояемых углеводов), при отсутствии эффекта назначается желчегонная терапия.
При неэффективности желчегонной терапии для терапии всех стадий БС применяют препараты УДХК, которые изменяют «химический» состав желчи [1].
Препараты УДХК являются базисными не только для профилактики, но и для лечения БС. Одним из свойств УДХК является способность уменьшать насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления его синтеза в печени и снижения секреции в желчь. УДХК повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы, уменьшает индекс литогенности желчи[1]. Эффективность препаратов УДХК у пациентов с БС доказана многими исследованиями и не вызывает сомнений. Однако у части пациентов с БС на фоне лечения препаратами УДХК сохраняются симптомы би-лиарной диспепсии. Вероятно, данный факт может быть связан с моторными нарушениями билиарного тракта, которые не купируются приемом препаратов УДХК[2,3,4,5]..
Логично предположить, что добавление к ур-сотерапии препарата, оказывающего селективное спазмолитическое действие на сфинктерный аппарат и влияющего на моторную функцию желчных путей, позволит купировать болевой синдром и достичь лучших результатов лечения, и сопровождается улучшением самочувствия и повышением качества жизни больных [6,7,8,9,10,11].
Цель исследования: оценить клинические преимущества сочетанной терапии УДХК со спазмолитиком у больных с БС 2-й стадии — в виде эхонеоднородной желчи с наличием сгустков.
Задачи исследования:
1. Оценить динамику клинических симптомов заболевания, самочувствия и качества жизни больных, лабораторных и эхографических показателей у амбулаторных пациентов с БС в виде эхонеоднородной желчи с наличием сгустков на фоне монотерапии препаратами УДХК.
2. Оценить динамику клинических симптомов заболевания, самочувствия и качества жизни больных, лабораторных и эхографических показателей у амбулаторных пациентов с БС в виде эхонеоднородной желчи с наличием сгустков на фоне сочетанной терапии УДХК со спазмолитиком.
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач в результате скринингового обследования было отобрано 42 больных с БС 2-й стадии.
После подписания информированного согласия пациенты, соответствующие критериям включения
и не соответствующие критериям исключения, были рандомизированы на 2-й группы терапии:
1 группа: 21 рандомизированных пациентов получали монотерапию УДХК (Урсофальк) в течение 4-х последовательных недель в дозе 12-15 мг/кг/сутки.
сравнительное исследование эффективности монотерапии удхк... | comparative research of efficacy of monotherapy with udca,
Урсофальк был выбран как референтный препарат УДХК.
2 группа: 21 рандомизированных пациентов получали сочетанную терапию УДХК(Урсофальк) в дозе 12-15 мг/кг/сутки с гимекромоном (Одестон) в дозе 200 мг 3 раза в день в течение 4 последовательных недель.
В исследование включались больные с БС в виде эхо-неоднородной желчи с наличием сгустков; мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет включительно.
Из исследования исключались больные с эрозив-но-язвенным поражением и новообразованиями желудочно-кишечного тракта; наличием клинически значимых аллергических реакций в анамнезе; наличием тяжелых клинически значимых неврологических, сердечнососудистых, печеночных, почечных, иммунных и прочих заболеваний в анамнезе; а также с неэффективностью или непереносимостью (аллергические реакции) к препаратам УДХК и гимекромону в анамнезе.
Всем больным проводилось клиническое, инструментальное и лабораторное исследование: сбор жалоб и анамнеза; лабораторные методы исследования: общий и биохимический анализ крови
(АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ, ГГТП); эзофагогаст-родуоденоскопия, УЗИ с определением СФЖП. Также проводилась оценка самочувствия по ВАШ и качества жизни по опроснику SF-36. В настоящем исследовании длительность терапии (4 недели) выбрана из расчета достижения клинического эффекта и оценки безопасности приема препарата в эти сроки.
В 2-х исследуемых группах оценивались следующие критерии эффективности терапии: динамика клинических симптомов заболевания; динамика БС по данным УЗИ; изменение СФЖП; положительная динамика показателей самочувствия и качества жизни.
По данным эхографического исследования оценивались следующие критерии эхографической динамики БС:
Положительная динамика: исчезновение БС; уменьшение количества ВГЧ; уменьшение размера и количества сгустков; переход 2-й стадии БС в 1-ю;
Отсутствие изменений в эхографической картине;
Отрицательная динамика: увеличение: ВГЧ; размеров сгустка; увеличение эхогенности желчи; формирование желчных камней.
Результаты исследования и их обсуждение
Для решения поставленных задач нами было обследовано 42 пациента с БС 2 стадии. В 1-ю группу, получавшую монотерапию (Урсофальк) включен 21 пациент (10 мужчин и 11 женщин), средний возраст которых составил 37,2. Во 2 -й группе, принимавшей комбинированную терапию (УДХК-Урсофальк + Гимекромон-Одестон) тот же состав, средний возраст 38,6 лет.
На фоне проводимой терапии более выраженное снижение симптомов билиарной диспепсии (боль в правом подреберье, горечь во рту, тошнота) отмечалось во 2-й группе больных (-1,25 балов), принимающих сочетанную терапию, по сравнению с 1-й группой (- 0,9 балов.) Особенно обращает на себя внимание уменьшение болевого синдрома в правом подреберье, после еды, что несомненно обусловлено спазмолитическим эффектом Гиме-кромона (Одестона) (Рис. 2).
При оценке динамики качества жизни (опросник 8Б-36) на фоне лечения в 1-й группе больных на фоне лечения отмечалось достоверное повышение показателей по шкалам социального функционирования, жизнеспособности, самооценки психического здоровья (настроения). Во второй группе (комбинированная терапия) так же наблюдалась выраженная положительная динамика по шкалам социального функционирования и жизнеспособности). В обеих группах наблюдалось улучшение по шкале соматической боли (ВР) (Рис. 3). При этом межгрупповые отличия были недостоверны. Отмечена выраженная положительная динамика самочувствия по ВАШ на фоне лечения (р < 0,01), сопоставимая в обеих группах.
По данным лабораторных исследований (общий и биохимический анализ крови) до и после лечения -патологических изменений в обеих группах выявлено не было, что доказывает безопасность проводимой терапии.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
р>0,01
р>0,01
2 1,5 1
0,5 0
Рис. 2.
Динамика самочувствия по ВАШ (мм).
до лечения после лечения
1-я группа
2-я группа
Боль в правом подреберье после еды _ 1,3 ^—.-0,9 баллов
1,25 баллов
группа 1 (УДХК)
долечения ■ послелечения
группа 2 (УДХК+Одестон)
Динамика содержимого желчного пузыря
100%
80% 60% 40% 48%
20% 33%
0%
1 группа
62% 33%
2 группа
улучшение содержимого ЖП (уменьшение кол-ва взвеси, размеров и кол-ва сгустков) переход из 2 стадии в 1 стадию
Рис. 3.
Динамика клинических симптомов: во 2-й группе (Урсофальк+Одестон) отмечено более выраженное уменьшение боли.
Рис. 4.
Положительная динамика по данным УЗИ во 2-й группе (Урсофальк+Одестон) у 95 % пациентов.
При изучении СФЖП достоверного ее изменения в обеих группах выявлено не было: в 1-й группе 66,59±16,88% до лечения и 68,85±15,47% после (р=0.33), во 2-й группе- 73,91±12,15% и 71,80±15,41% (р=0.31). Следовательно, сочетанная терапия (Уро-софальк + Одестон) не повышает СФЖП, что свидетельствует о ее безопасности при ЖКБ.
При изучении содержимого желчного пузыря по данным эхографического исследования — переход БС в 1-ю стадию был отмечен в обеих группах в 33% случаев.
Выводы
1. На фоне проводимой терапии более выраженное снижение симптомов билиарной диспепсии отмечалось во 2-й группе больных (Урсофальк + Одестон), особенно уменьшение боли в правом подреберье, что обусловлено спазмолитическим эффектом Одестона.
2. В биохимическом анализе крови до и после лечения изменений в обеих группах выявлено не было, что свидетельствует о безопасности проводимой терапии.
Литература
1. Ильченко А. А. Болезни желчного пузыря и желчных путей: Руководство для врачей. — 2-е изд.перераб и доп. — М: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. — 880 с.
2. Ильченко А. А. Классификация желчнокаменной болезни. Тер.архив. — 2004. — № 2. — с. 30-36.
3. Ильченко А. А. Диагностика билиарных дисфункций в условиях поликлиники и их коррекция./ Поликлиника: профессиональный журнал для руководителей и врачей всех специальностей ЛПУ России. — 2009. — N5 . — С. 42-47 .
4. Охлобыстин А. В. Расстройства моторики желче-выводящих путей: классификация, диагностика и лечение. МРЖ. — т. 5. — № 2. — 2003. — с. 62-66.
5. Панцырев Ю. М., Чернякевич С. А., Паньков А. Г. и др. Диагностика дисфункции сфинктера Одди после холецистэктомии. Методические рекомендации. Москва, 2009. — 32с.
6. Минушкин О. Н., Масловский Л. В., Сергеев А. В., Шапошников О. Ф. Эффективность применения препарата ««Одестон»» у больных хроническим бескаменным и калькулезным холециститом. Материалы 8-й Российской гастроэнтерологической недели 18-21 ноября 2002, Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002; 5(12): с. 104.
Среди остальных больных улучшение характеристик содержимого желчного пузыря (снижение количества сгустков, взвеси, слоя эхогенной желчи): в 1-й группе наблюдалось в 48%, во 2-й — в 62% (Рис. 4). Суммарное улучшение во 2-группе составило 95%, что на 14% выше, чем в 1 группе.
Таким образом, данные клинического и эхо-графического исследований показали большую эффективность при БС 2-й стадии при использовании сочетания УДХК (Урсофальк) с Гимекромоном (Одестоном).
3. Достоверного изменения СФЖП в группах не выявлено, что свидетельствует об отсутствии влияния Одестона на сократительную функцию желчного пузыря и безопасности его применения у пациентов с ЖКБ.
4. Улучшение содержимого желчного пузыря (переход 2 -й стадии БС в 1-ю и снижение количества и размера сгустков и взвеси) по данным УЗИ в 1 группе (Урософальк) наблюдалось у 81%, а во 2-й группе (Ур-софальк+ Одестон) и наблюдалось у 95% пациентов.
7. Бутов М. А., Шелухина С. В., Ардатова В. Б. К вопросу фармакотерапии дисфункции билиарного тракта. Тезисы 5-го съезда научного общества гастроэнтерологов России, 3-6 февраля 2005 года, Москва, с. 330-332.
8. Ильченко А. А., Быстроеская Е. В., Селезнева Э. Я. и др. Хронический абдоминальный болевой синдром при билиарной патологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2007;3: 15-21.
9. Tarnasky PR, Hoffman B, Aabakken L, Knappte WL, Coyle W, Pineau B, et at. Sphincter of Oddi dysfunction is associated with chronic pancreatitis. The American journal of gastroenterology. 1997;92(7): 1125-9.
10. Abate A, Dimartino V, Spina P, Costa PL, Lombardo C, Santini A, et al. Hymecromone in the treatment of motor disorders of the bile ducts: a multicenter, double-blind, placebo-controlled clinical study. Drugs under experimental and clinical research. 2001;27(5-6): 223-31.
11. Hoffmann RM, Schwarz G, Pohl C, Ziegenhagen DJ, Kruis W. [Bile acid-independent effect of hymecromone on bile secretion and common bile duct motility]. Deutsche medizinische Wochenschrift. 2005;130(34-35): 1938-43.
