Сравнительная эффективность и переносимость некоторых современных фторхинолонов в детской офтальмологической практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Т. Н. Воронцова1, м. В. михайлова2, Т. В. Смольянинова1, В. В. Бржеский1

1 ГБоУ ВПо «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» минздрава россии;

2 СПб ГБУЗ дЦ № 7 (глазной), Санкт-Петербург

Резюме. Авторы анализируют результаты лечения 45 детей с бактериальными конъюнктивитами (87 глаз). Все пациенты были разделены на 3 группы: дети первой группы получали инстилляции в конъюнктивальную полость глазных капель 0,3%-го офлоксацина (Унифлокс, Unimed Pharma), второй - 0,5%-го левофлоксацина (Офтаквикс, Santen или Сигницеф, Promed Exports), третьей - 0,3%-го ципрофлоксацина (Ципролет, Д-р Редди'с Лабораторис; Цилоксан, Alcon; Ципромед, Promed Exports). Пациенты получали один из указанных выше фторхинолонов по одинаковой схеме: по 1 капле 5 раз в день в течение 7 дней. Больным всех трех групп проводили стандартное обследование: посев содержимого конъюнктивальной полости на микрофлору, биомикроскопию роговицы и конъюнктивы с окрашиванием раствором флюоресцеина-натрия, определение стабильности слезной пленки. Кроме того, пациенты заполняли анкету для оценки переносимости применяемых препаратов. Результаты: при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний конъюнктивы глазные капли, содержащие 0,3%-й офлоксацин, 0,5%-й левофлоксацин и 0,3%-й ципрофлоксацин показали одинаково высокую клиническую эффективность. Переносимость детьми офлоксацина и левофлоксацина оказалась лучше, чем ципрофлоксацина, по субъективным и объективным (токсическое воздействие на роговицу) критериям.

Ключевые слова: фторхинолоны; клиническая эффективность; переносимость; дети.

УДК: 617.7+616-053.2

сравнительная эффективность и переносимость некоторых современных фторхинолонов в детской офтальмологической практике

актуальность

Как известно, в лечении инфекционных заболеваний переднего отдела глаза активно используются фторхинолоны, обладающие широким спектром антибактериальной активности. Действуя на ДНК-гиразу или топоизомеразу IV микроорганизмов, фторхинолоны нарушают спира-лизацию ДНК бактерий, оказывая выраженный бактерицидный эффект [1, 5, 6]. Современные фторхинолоны не только уничтожают бактерии, но и ингибируют их рост на протяжении 2-6 часов после применения, то есть оказывают еще и постантибиотическое воздействие [5]. Применение антибактериального препарата в виде капель в лечении заболеваний переднего отдела глаза позволяет создавать более высокую концентрацию антимикробного средства непосредственно в инфицированных тканях. Кроме того, при местном применении антибиотиков резистентность к ним микроорганизмов развивается реже [6, 10].

Сообщений о побочном воздействии фторхинолонов, используемых в виде глазных капель, в научной литературе относительно немного. В основном авторы описывают кратковременное раздражение глаза после инстилляций капель, содержащих раствор антибактериального препарата [4, 6, 10]. Однако некоторые исследователи все же указывают на определенную микротоксичность препаратов, связанную с наличием в них консервантов, и не исключают возможности побочного влияния активного действующего вещества на ткани глаза при выраженном нарушении проницаемости роговичного барьера [6]. В частности, оценке кератотоксичности препаратов фторхинолонового ряда было посвящено исследование D. Skelnik и соавт. (2003). Авторы оценивали токсичность пяти фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, га-тифлоксацин и моксифлоксацин) по их воздействию на активность клеточной эстеразы эндотелиоцитов роговицы человека в культуре клеток. Наиболее цитотоксичным из апробированных препаратов оказался ци-профлоксацин. Кроме того, многие авторы описывают преципитатопо-добные отложения действующего вещества на роговице при длительных систематических инсталляциях норфлоксацина и ципрофлоксацина [2, 3, 7, 9]. Особенно часто этот феномен наблюдается при лечении пациентов с бактериальными кератитами и язвой роговицы. Таким образом, побочные эффекты воздействия антибактериальных препаратов могут отягощать течение заболевания и, соответственно, удлинять сроки лечения.

Кроме того, наличие на фармацевтическом рынке одновременно большого количества фторхинолонов различных поколений закономерно открывает вопрос о сравнении их клинической эффективности.

цель исследования

Целью исследования явилась оценка клинической эффективности и переносимости некоторых современных фторхинолонов 2 и 3 поколения при лечении детей с бактериальным конъюнктивитом.

материал и методы

Под нашим наблюдением находились 45 детей (87 глаз) с бактериальным конъюнктивитом в возрасте от 7 до 18 лет. Из них у 22 пациентов диагностирован острый конъюнктивит (42 глаза), у 23 (45 глаз) — хронический.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

33

Таблица 1

Характеристика обследованных больных

Нозологическая форма Сравниваемые фторхинолоны

0,3%-й офлоксацин 0,5%-й левофлоксацин 0,3%-й ципрофлоксацин

Число больных Число глаз Число больных Число глаз Число больных Число глаз

Конъюнктивит: острое течение хроническое течение 16 30 14 28 15 29

7 13 7 14 8 15

9 17 7 14 7 14

Все пациенты были разделены на 3 группы: дети первой группы получали инстилляции в конъюнкти-вальную полость глазных капель 0,3%-го офлокса-цина (Унифлокс, Unimed Pharma), второй — 0,5%-го левофлоксацина (Офтаквикс, Santen или Сигницеф, Promed Exports), третьей — 0,3%-го ципрофлокса-цина (Ципролет, Д-р Редди^ Лабораторис; Цилок-сан, Alcon; Ципромед, Promed Exports). Пациенты всех групп были сопоставимы по полу, возрасту и клиническому течению заболевания (табл. 1).

Пациенты получали один из указанных выше фторхинолонов по одинаковой схеме: по 1 капле 5 раз в день в течение 7 дней.

До начала и в конце курса терапии больным всех трех групп проводили стандартное обследование: посев содержимого конъюнктивальной полости на микрофлору, биомикроскопию роговицы и конъюнктивы с окрашиванием раствором флюоресцеина-натрия, определение стабильности слезной пленки. Кроме того, дети старшего возраста или родители младших детей заполняли анкету в целях оценки переносимости применяемых препаратов.

Клинические симптомы воспаления оценивали по четырехбалльной шкале: 0 — отсутствие признака, 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — сильная выра-

2,5 1

женность признака. Критериями эффективности лечения служили сроки клинического выздоровления (исчезновение субъективных ощущений, отсутствие отека и гиперемии конъюнктивы, отсутствие отделяемого) и эрадикации возбудителя из конъюнк-тивальной полости.

результаты исследования

Начиная со вторых суток от начала лечения, у детей всех трех групп отмечена тенденция к уменьшению воспалительной реакции конъюнктивы. При этом гиперемия и отек конъюнктивы исчезли практически полностью на 5,0 ± 1,1 сутки, а отделяемое — на 3,2 ± 1,4 сутки терапии (рис. 1, 2). Полное клиническое выздоровление на фоне применения офлоксацина, левофлоксацина и ципрофлоксацина у детей с конъюнктивитом наступило, в среднем, на 5,70 ± 0,22 день лечения.

На фоне систематических инстилляций офлок-сацина и левофлоксацина роговица пациентов оставалась интактной. В то же время после недельного курса терапии ципрофлоксацином у двух больных (2 глаза; 6,9 %) при биомикроскопии были обнаружены точечные дефекты эпителия роговицы, прокрашивающиеся раствором флюоресцеина-натрия. Кроме того, у одного ребенка (1 глаз; 3,4 %) на фоне

&

со с

— Левофлоксацин

-| |------ — Ципрофлоксацин

— Офлоксацин

т-1-г

3 4 5 Этапы наблюдения, дни

Рис. 1. динамика выраженности гиперемии конъюнктивы на фоне терапии различными фторхинолонами

1,6 -| 1,4 -1,2

ё 1

s

си

§ 0,8

си

о 0,6 -

0,4 0,2

0

1

— Левофлоксацин

-| I------ — Ципрофлоксацин

— Офлоксацин

н-1-г

3 4 5 6 7 Этапы наблюдения, дни

Рис. 2. динамика выраженности отделяемого из конъюнктивальной полости на фоне терапии различными фторхинолонами

Таблица 2

Частота выявления кератопатии на фоне терапии различными фторхинолонами

Дефекты эпителия роговицы

Сравниваемые фторхинолоны Точечные Обширные

Единичные Множественные

N % N % N %

Офлоксацин 0,3 % 0 0 0 0 0 0

Левофлоксацин 0,5 % 0 0 0 0 0 0

Ципрофлоксацин 0,3 % 2 6,9 1 3,4 0 0

инстилляций ципрофлоксацина появился выраженный отек век, сопровождающийся сильным зудом. При осмотре были обнаружены множественные мелкие дефекты эпителия роговицы.

Еще до назначения антибактериальной терапии у всех больных на фоне воспалительных заболеваний переднего отдела глаза был диагностирован тран-зиторный синдром «сухого глаза» (табл. 3). После завершения курса терапии офлоксацином и левоф-локсацином показатели пробы по M. S. Norn улучши-

Показатели стабильности прероговичной слезной пленки на фоне тера

лись с 7,63 ± 0,78 с. до 10,28 ± 0,81 с. и с 7,98 ± 0,82 с. до 10,21±0,68 с., соответственно (р < 0,05). В группе больных, получающих ципрофлоксацин, показатели стабильности слезной пленки за время терапии, напротив, уменьшились (р < 0,01).

До начала терапии фторхинолонами в 68,9 % случаев в посеве из конъюнктивальной полости был обнаружен эпидермальный стафилококк, стый стафилококк, в 16,1 %—зеленящий стрептококк. Только у 5,7 % больных посев оказался стерильным.

Таблица 3

пии различными фторхинолонами

Сравниваемые фторхинолоны Проба по M.S.Norn, с. P

До лечения После лечения

Офлоксацин 7,63 ± 0,78 10,28 ± 0,81 р < 0,05

Левофлоксацин 7,98 ± 0,82 10,21 ± 0,68 р < 0,05

Ципрофлоксацин 8,38 ± 0,66 6,01 ± 0,68 р < 0,01

Таблица 4

Результаты высевания микрофлоры из конъюнктивальной полости до и после терапии различными фторхинолонами

Сравниваемые фторхинолоны Обнаруженный микроорганизм Количество положительных посевов до лечения Количество положительных посевов после лечения

Staphylococcus epidermidis 19 1

Офлоксацин Streptococcus viridans 6 0

Staphylococcus aureus 4 0

Staphylococcus epidermidis 21 1

Левофлоксацин Streptococcus viridans 3 0

Staphylococcus aureus 2 0

Staphylococcus epidermidis 20 1

Ципрофлоксацин Streptococcus viridans 5 0

Staphylococcus aureus 2 0

Таблица 5

Динамика эрадикации микрофлоры конъюнктивальной полости после инстилляций различных фторхинолонов_

Сравниваемые фторхинолоны Частота выявления микроорганизмов в посеве из конъюнктивальной полости, %

До лечения После курса терапии

Офлоксацин 0,3 % 96,6 5,2

Левофлоксацин 0,5 % 92,8 4,8

Ципрофлоксацин 0,3% 93,1 5,0

После проведения курса антибактериальной терапии зеленящий стрептококк и золотистый стафилококк полностью исчезли из конъюнктивальной полости во всех сравниваемых группах. В повторных посевах были обнаружены лишь единичные колонии эпидермального стафилококка, что свидетельствует о высокой антимикробной активности всех исследованных препаратов при применении их в течение недели (табл. 4).

При этом частота эрадикации микроорганизмов оказалась максимальной среди пациентов, использующих левофлоксацин (повторное высевание 4,8%), и практически одинаковой в группах больных, пролеченных офлоксацином и ципрофлокса-цином (табл. 5).

По результатам анкетирования больных на фоне проведения антибактериальной терапии фторхи-нолонами, дети чаще всего предъявляли жалобы на дискомфорт, боль или жжение после закапывания капель, слезотечение и покраснение глаз (табл. 6). Все указанные жалобы сохранялись короткое время после закапывания препаратов, однако при этом на-

Основные жалобы больных на фоне терапии различными фторхинолс

блюдались чаще и были более выражены в группе пациентов, получающих терапию ципрофлоксацином.

Следует отметить, что ни в одном случае применения фторхинолонов не было отмечено аллергических реакций общего характера.

выводы

1. При лечении инфекционно-воспалительных заболеваний конъюнктивы глазные капли, содержащие 0,3%-й офлоксацин, 0,5%-й левофлоксацин и 0,3%-й ципрофлоксацин, показали одинаково высокую клиническую эффективность.

2. Переносимость детьми офлоксацина и левофлок-сацина оказалась лучше, чем ципрофлоксацина, по субъективным и объективным (токсическое воздействие на роговицу) критериям.

3. Препарат 0,3%-го офлоксацина Унифлокс может быть рекомендован для широкой детской офтальмологической практики при лечении инфекционных заболеваний переднего отдела глазного яблока. Препарат экономически выгоден и разрешен к применению в педиатрии с 1 года.

Таблица 6

ми

Перечень жалоб 0,3%-й офлоксацин 0,5%-й левофлоксацин 0,3%-й ципрофлоксацин

n % n % N %

Дискомфорт, боль после закапывания 1 3,3 1 3,4 4 14,2

Жжение 1 3,3 1 3,4 6 21,4

Слезотечение 0 - 0 - 5 17,8

Покраснение глаз 0 - 0 - 3 10,7

литература

1. BertinoJ. Impact of antibiotic resistance in the management of ocular infections: the role of current and future antibiotics. // Clin. Ophthalmol. - 2010. -Vol. 3. - P. 507-521.

2. Castillo A, Benitez del Castillo J. M, Toledano N. et al. Deposits of topical norfloxacin in the treatment of bacterial keratitis. // Cornea. - 1997. - Vol. 16, N 4. - P. 420.

3. Eiferman R.A., Snyder J. P., Nordquist R. E. Ciprofloxacin microprecipitates and macroprecipitates in the human corneal epithelium. // J. Cataract. Refract. Surg. -2001. - Vol. 27, N 10. - P.1701-1702.

4. Hwang D. G., Schanzlin D. J., Rotberg M. H. et al. A phase III, placebo controlled clinical trial of 0,5% Levofloxacin Ophthalmic Solution for the treatment of bacterial conjunctivitis. // Brit. J. Ophthalmol. -2003. - Vol. 87. - P. 1004-1009.

5. Neu H. C. Microbiologic aspects of fluoroquinolones. // Amer. J. Ophthalmol. - 1991. - Vol. 112, N 4. -P. 15-24.

6. Ogawa G., Hyndiuk R. The fluoroquinolones: New antibiotics in ophthalmology. // Int. Ophthalmol. Clin. -1993. - Vol. 33. - P. 59-68.

7. Patwardhan A, Khan M. Topical ciprofloxacin can delay recovery from viral ocular surface infections. // J. R. Soc. Med. - 2005. - Vol. 98. - P.274-275.

8. Skelnik D. L., Clark L.A, Bezwada P. Effect of drug concentration and exposure time of levofloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin on human corneal endothelial cells and keratocytes. Paper presenetd at ARVO Annual Meeting: May 4-9, 2003. Ft. Lauderdale Convention Center.

9. Wilhelmus K.R., Abshire R.L. Corneal ciprofloxacin precipitation during bacterial kerati-

♦ Информация об авторах

Воронцова Татьяна Николаевна - к. м. н., доцент кафедры офтальмологии с курсом клинической фармакологии. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].

Михайлова Мария Витальевна - врач, детское отделение. СПб ГБУЗ ДЦ № 7 (глазной). 191028, Санкт-Петербург, ул. Моховая? д. 38. E-mail: [email protected].

Смольянинова Татьяна Вячеславовна - зав. бактериологической лабораторией. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].

Бржеский Владимир Всеволодович - д. м. н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].

tis. // Amer. J. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 136, N 6. -P. 1032-1037. 10. Watanabe R., Nakazawa T., Yokokura S. Fluoroquinolone antibacterial eye drop: effects on normal corneal epithelium, stroma and endothelium. // Clin. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 4. - P. 1181-1187.

the comparative efficacy and tolerability of the latest fluoroquinolones in pediatric ophthalmology

Vorontsova T. N., Mikhailova M. V., Smoljaninova T. V., Brzheskiy V. V.

♦ Resume. The authors analyze the results of treatment of 45 children with bacterial conjunctivitis (87 eyes). All patients were divided into 3 groups: children of the first group received instillations of 0.3 % ofloxacin (Uniflox, Unimed Pharma), the second - 0.5 % levofloxacin (Oftaquix, Santen or Signizef, Promed Exports), the third - 0.3 % ciprofloxacin (Ciprolet, Dr Reddy's Laboratories; Cilloxan, Alcon; Cipromed, Promed Exports). The patients received one of the above-mentioned fluoroquinolones 1 drop to each eye 5 times a day during 7 days. All patients were examined: plating of conjunctival cavity content, biomicroscopy of cornea and conjunctiva, staining of cornea and conjunctiva with fluorescein, measurement of tear film stability. All patients filled the questionnaire to estimate the tolerability of drugs. Results: eye drops containing 0.3 % ofloxacin, 0.5 % levofloxacin and 0.3 % ciprofloxacin showed equally high clinical effectiveness. The tolerability of ofloxacin and lexofloxacin drops was higher than ciprofloxacin according to subjective and objective (toxic effect to cornea) criteria.

♦ Key words: fluoroquinolones; clinical effectiveness; tolerance; children.

Vorontsova Tatiana Nikolaevna — MD, PhD, Associate Professor Department of Ophthalmology with clinical pharmacology course. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litov-skaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].

Mikhailova Maria Vitalievna — MD, Ophthalmologist. State Center N 7 (ophthalmological). 38, Mokhovaya St., St. Petersburg, 191028, Russia. E-mail: [email protected].

Smoljaninova Tatiana Vyacheslavovna — head of bacteriological laboratory. Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].

Brzheskiy Vladimir Vsevolodovich — MD, PhD, Professor, head of Department of Ophthalmology with clinical pharmacology course . Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].