Сравнительная эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении ранних олигоартритов у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Коллектив авторов, 2014

Н.А. Цурикова1, Е.А. Лигостаева1, Е.С. Жолобова2

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ РАННИХ ОЛИГОАРТРИТОВ У ДЕТЕЙ

1ГБУ Ростовской области «Областная детская больница», г. Ростов-на-Дону; 2ГОУ ВПО УДКБ Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова, Москва, РФ

Tsurikova N.A.1, Ligostaeva E.A.1, Zholobova E.S.2

COMPARATIVE EFFICACY AND SAFETY OF NONSTEROIDAL ANTIINFLAMMATORY DRUGS IN THE TREATMENT OF EARLY

OLIGOARTHRITIS IN CHILDREN

1Regional Children Hospital, Rostov Oblast, Rostov-on-Don; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia

В статье представлен обзор литературы по применению ряда нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (мелоксикам, нимесулид, диклофенак), результаты собственного исследования сравнительной эффективности и безопасности НПВП у детей с ранними олигоар-тритами — ювенильным идиопатическим артритом и реактивным артритом.

Ключевые слова: реактивный артрит, ювенильный идиопатический артрит, мелоксикам, нимесулид, диклофенак, дети.

The article presents bibliographic review on the use of a number of non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (meloxicam, nimesulide, diclofenac), the results of own study of comparative efficacy and safety of NSAIDs in children with early oligoarthritis, such as juvenile idiopathic arthritis and reactive arthritis.

Key words: reactive arthritis, juvenile idiopathic arthritis, meloxicam, nimesulide, diclofenac, children.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) - это хроническое заболевание, длительностью более 6 недель, развивающееся у детей в возрасте до 16 лет, характеризующееся воспалительным поражением суставов при исключении другой патологии суставов [1-3]. Согласно последним данным, распространенность ЮИА в разных странах колеблется от 0,05 до 0,6% [1, 4].

Реактивный артрит (РА) - это асептическое

воспалительное заболевание суставов, развивающееся в ответ на внесуставную инфекцию, кишечную и урогенитальную, при которой предполагаемый первичный агент не может быть выделен из синовиальной жидкости на обычных искусственных средах. Их частота в структуре ревматологических болезней в разных странах колеблется от 8,6 до 41% [1, 3, 4].

Артрит является основным клиническим

Контактная информация:

Цурикова Надежда Анатольевна - сотрудник

педиатрического отделения ГБУ РО «ОДБ»

г. Ростова-на-Дону, аспирант каф. детских болезней

лечебного факультета Первого МГМУ

им. И.М. Сеченова

Адрес: Россия, 344127 г. Ростов-на-Дону,

ул. 339-й Стрелковой Дивизии, 14

Тел.: (863) 219-04-14, E-mail: [email protected]

Статья поступила 24.09.14,

принята к печати 21.01.15.

Contact information:

Tsurikova Nadezhda Anatolyevna - Department

of Pediatrics of Rostov Oblast Regional Children

Hospital, and Postgraduate with Department of

Childhood Diseases of Medical Faculty of

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Address: Russia 344127 Rostov-on-Don,

339 Strelkovoy Divizii street, 14

Tel.: (863) 219-04-14, E-mail: [email protected]

Received on Sept. 24, 2014;

submitted for publication on Jan. 21, 2015

125

Final_2_15.indd 125

23.03.2015 13:46:01

проявлением как ЮИА, так и РА. Патологические изменения в суставах при данных заболеваниях имеют одинаковую клиническую характеристику - боль, припухлость, деформации, ограничение движений, локальная гипертермия в области пораженного сустава [3, 5, 6].

Достижение контроля над течением как ЮИА, так и РА, представляется возможным только благодаря патогенетической терапии, направленной на различные механизмы развития заболеваний. Более детальное изучение отдельных звеньев патогенеза данных заболеваний позволило выявить, помимо активации иммунной системы в ответ на чужеродный антиген, участие в данном процессе ряда цитокинов, которые имеют место как на уровне целостного организма, так и на уровне сустава [3, 4].

Углубление знаний о механизмах развития ЮИА и РА явилось основой для разработки стандартов лечения детей, страдающих данными заболеваниями.

В настоящий момент в мире существуют несколько схем лечения ЮИА и РА. Например, для лечения ЮИА используется широкий спектр противоревматических препаратов (нецитоток-сические и цитотоксические лекарственные средства, биологические агенты), в схему лечения РА включена как этиотропная терапия, так и патогенетическая. Однако необходимо отметить, что в обоих случаях всем больным ЮИА и РА назначаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в качестве симптоматической терапии.

Назначение НПВП обусловлено их механизмами действия, а именно: противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим. Проникая в синовиальную жидкость пораженного сустава, снижая выработку простагланди-нов, НПВП оказывают противовоспалительный эффект [3, 5, 6].

В литературе есть данные о вторичном эффекте НПВП - иммуносупрессивном, который проявляется при их длительном приеме. Полагают, что снижая проницаемость капилляров, НПВП затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток, которые принимают участие в развитии артрита при ЮИА и РА, с антигеном [4].

Таким образом, НПВП широко используются для лечения как ЮИА, так и РА, в качестве симптоматической терапии, несмотря на то, что они существенно не влияют на ключевые звенья патогенеза данных заболеваний.

В ходе ряда исследований было установлено, что анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП определяются ингибицией циклооксигеназы 2 (ЦОГ2), а развитие побочных реакций - подавлением ЦОГ1, то есть изофер-ментов, регулирующих синтез соответственно «провоспалительных» и «цитопротективных» простагландинов [7-9]. Эта концепция оказалась весьма плодотворной и послужила основой для разработки новой классификации противовоспалительных препаратов на «селективные

ингибиторы ЦОГ2» (целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, нимесулид) и «неселективные ингибиторы» (диклофенак, ибупрофен, индоме-тацин). В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ2 столь же эффективны, как и «неселективные» НПВП, но реже вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [2, 5, 7, 8, 10-13].

Учитывая активное использование НПВП в детской ревматологии, в последнее время в литературе все чаще публикуются результаты многочисленных многоцентровых исследований, посвященных вопросам эффективности и безопасности селективных и неселективных НПВП в детской практике. К НПВП-ассоциированным побочным эффектам относятся: поражение слизистой оболочки ЖКТ, гепатотоксичность, нефротоксичность, развитие различных гематологических нарушений и коагулопатий, аллергические реакции. К наиболее частым побочным эффектам терапии НПВП относят гастротоксич-ность, которая все чаще выявляется в детском возрасте [7, 14-20]. Ряд исследований показал, что частота эрозивных и язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ на фоне применения НПВП может достигать 50%, однако наименьшая частота данных побочных эффектов со стороны ЖКТ встречается на фоне применения мелоксикама [15, 17, 18, 21, 22]. Таким образом, профилактика гастропатий, возникающих во время приема НПВП, является одной из наиболее актуальных проблем безопасности применения препаратов данной группы у детей, страдающих различными ревматическими болезнями. Она заключается в замене «неселективных» НПВП на «селективные» блокаторы ЦОГ2, а также в использовании гастропротекто-ров [14-16, 18]. К НПВП селективного действия, разрешенным в детской практике, относятся нимесулид и мелоксикам; диклофенак, как ранее сообщалось, является неселективным НПВП.

Еще одной проблемой использования НПВП в детском возрасте является форма выпуска и наличие разрешения (регистрации) для использования в раннем возрасте. В России применение нимесулида в виде сиропа разрешено с 2 лет. Однако в большинстве стран Европы препарат не зарегистрирован для длительного использования по причине крайне редко выявляемой, но непредсказуемо тяжелой гепатотоксичности [14, 16, 17].

С 2013 г. в России зарегистрирована суспензия мелоксикама (Мовалис) для применения с 2-летнего возраста, безопасность которого в этом возрасте подтверждена международным многоцентровым исследованием [21]. Диклофенак официально разрешен к использованию только с 5 лет.

Ниже представлены результаты изучения эффективности и безопасности мелоксикама, нимесулида и диклофенака при длительном применении (8 недель) у детей с ранними олигоар-

126

Характеристика пациентов с ранними олигоартритами, получавших мелоксикам,

диклофенак и нимесулид

Показатели Мелоксикам (Мовалис) (n=30) Диклофенак (Вольтарен) (n=35) Нимесулид (Найз) (n=35)

оЮИА, абс. (%) 14 (46) 18 (51) 17 (49)

РА, абс. (%) 16 (54) 17 (49) 18 (51)

Пол (девочки/мальчики), абс. (%) 20 (66)/10 (34) 21 (60)/14 (40) 23 (65)/12 (35)

Средний возраст, годы (М±т) 6,8±4,1 8,1±3,1 9,4±3,9

Средняя длительность заболевания до начала терапии, мес (М±т) 3,9±2,3 3,5±2,7 3,4±2,0

тритами - олигоартикулярным ЮИА (оЮИА) и реактивными олигоартритами в реальной клинической практике.

Цель исследования - сравнить эффективность и безопасность мелоксикама, нимесули-да, диклофенака при длительном применении у детей с ранними олигоартритами.

Задачи исследования:

• оценка гастротоксичности мелоксикама (Мовалис), нимесулида (Найз), диклофенака (Вольтарен);

• оценка риска гепатотоксического действия мелоксикама (Мовалис) в сравнении с нимесули-дом (Найз), диклофенаком (Вольтарен), на 2-м месяце терапии у детей с оЮИА и РА;

• сравнительная оценка эффективности и безопастности мелоксикама (Мовалис), нимесу-лида (Найз) и диклофенака (Вольтарен) в комплексной терапии ранних олигоартритов.

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на базе педиатрического отделения ГБУ РО «ОДБ». Оценку эффективности и безопасности НПВП проводили путем изучения в динамике клинико-лабораторных данных у 100 больных, страдающих ранними олигоартритами: олигоартикулярным ЮИА (49 детей) и РА (51 ребенок).

Мелоксикам (Мовалис) в дозе 0,25 мг/кг/сут получали 30 детей. Диклофенак (Вольтарен) в дозе 2 мг/кг/сут получали 35 детей. Нимесулид (Найз) в дозе 4 мг/кг/сут назначали 35 детям.

Оценку гастротоксичности и гепатотоксичности мелоксикама, диклофенака и нимесулида проводили на основании клинического выявления признаков поражения ЖКТ (наличие жалоб на боли в животе, изжогу, обложенность языка, а также пальпаторная болезненность в эпигастральной и пилородуоденаль-ной областях), результатов фиброгастродуоденоско-пии (ФГДС). Гепатотоксичность определяли как повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатами-нотрансферазы (АСТ) более одного верхнего предела нормы и изменения со стороны печени, выявленные при помощи ультразвуковой диагностики.

Результаты и их обсуждение

В группе Мелоксикама (Мовалис) было 30 детей (14 детей с оЮИА, 16 - с РА), из них 20 девочек и 10 мальчиков, средний возраст 6,8±4,1 лет (4-15 лет). Длительность заболева-

ния составила 3,9±2,3 мес (2-6 мес). До начала терапии мелоксикамом в исследуемой группе среднее число активных суставов было равно 3,2±0,7 (1-4), суставов с ограничением функции - 3,2±0,7 (1-4), средние показатели СОЭ -16,1±3,4 мм/ч (9-28 мм/ч), СРБ 11,9±4,4 мг/л (7-17 мг/л). Общая оценка активности болезни врачом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) составила 53,6±7,5 балла (44-62 балла), оценка общего самочувствия пациентом или его родителем по ВАШ составила 61,2±8,1 балл (50-65 баллов).

Диклофенак (Вольтарен) в дозе 2 мг/кг/сут получали 35 детей (18 с оЮИА, 17 - с РА), из них 21 девочка и 14 мальчиков, средний возраст 8,1±3,1 лет (6-14 лет); длительность заболевания - 3,5±2,7 мес (2-6 мес). Среднее число активных суставов составило 2,4±0,8 (1-4), суставов с ограничением функции - 2,4±0,8 (1-4), средние показатели СОЭ - 17,4±2,6 мм/ч (10-28 мм/ч), СРБ 15,2±1,9 мг/л (9-18 мг/л). Общая оценка активности болезни врачом по ВАШ составила 49,1±6 баллов (40-55 баллов), пациентом или его родителем - 61,2±6,6 баллов (55-65 баллов).

Нимесулид (Найз) в дозе 4 мг/кг/сут назначался 35 детям (17 с оЮИА и 18 с РА), из них 23 девочки и 12 мальчиков, средний возраст 9,4±3,9 лет (7-14 лет); длительность заболевания - 3,4±2 мес (2-6 мес). Среднее число активных суставов составило 2,9±0,6 (1-4), суставов с ограничением функции - 2,9±0,6 (1-4), средние показатели СОЭ - 15,6±2,6 мм/ч (9-31 мм/ч), СРБ 12,8±0,6 мг/л (7-20 мг/л). Общая оценка активности болезни врачом по ВАШ составила 47,6±6,6 баллов (35-55 баллов), пациентом или его родителем по ВАШ - 55,5±3,2 баллов (40-65 баллов).

Как видно из табл. 1, группы были сопоставимы по нозологии, возрасту, полу и длительности заболевания.

Дети, страдающие оЮИА, в качестве базисной терапии получали метотрексат или сульфаса-лазин; дети с РА получали курс антибактериальной терапии (макролиды или цефалоспорины).

До назначения НПВП всем пациентам была проведена ФГДС. Анализ данных первичной ФГДС показал, что среди 100 пациентов терминальный эзофагит был обнаружен у 21 ребенка (у 8 - в группе, получающей мелоксикам, у 7 -диклофенак и у 6 - нимесулид), гастродуоденит

127

Частота и продолжительность симптомов, лабораторных изменений и оценки качества жизни по

ВАШ до и после лечения (М±SD)

Показатели Мелоксикам (Мовалис) (n=30) Диклофенак (Вольтарен) (n=35) Нимесулид (Найз) (n=35)

до начала терапии к концу 2-го месяца терапии до начала терапии к концу 2-го месяца терапии до начала терапии к концу 2-го месяца терапии

Среднее число активных суставов 3,2±0,7 1,6±1,0* 2,4±0,8 1,1±0,5* 2,9±0,6 1,2±0,2**

СОЭ, мм/ч 16,1±3,4 4,2±1,9* 17,4±2,6 6,3±1,8* 15,6±2,6 7,7±1,4**

СРБ, мг/л (норма до 5 мг/л) 11,9±4,4 4,4±2,1* 15,2±1,9 7,1±2,1* 12,8±0,6 5,2±2,9

ВАШ врача, мм 53,6±7,5 35,0±4,8* 49,1±6,0 35,8±2,5** 47,6±6,6 40,1±4,0*

ВАШ пациента/ родителя, мм 61,2±8,1 35,9±3,0** 61,2±6,6 37,4±4,7* 55,5±5,7 36,6±3,1*

*р<0,05; **р<0,01 при сравнении показателей до начала лечения и через 2 мес терапии.

- в 52 случаях (16 - у пациентов, получающих мелоксикам, 18 - диклофенак и 18 - нимесулид), дуоденогастральный рефлюкс - в 17 (5 у пациентов, лечившихся мелоксикамом, 6 - диклофе-наком, 6 - нимесулидом), эрозивно-язвенные повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки обнаружены у 8 детей (у 3 из группы детей, лечившихся мелоксикамом, 2 - дикло-фенаком, 2 - нимесулидом). Инфицированность Helicobacter pylori выявлена в 16 случаях (5 - у пациентов, получающих мелоксикам, 6 - дикло-фенак, 5 - нимесулид), все пациенты были пролечены стандартной квадротерапией в течение 10 дней (де-нол, нексиум, флемоксин, макми-рор).

Следует отметить, что ни у одного пациента до начала терапии НПВП вне зависимости от эндоскопической картины самостоятельных жалоб на боли в животе и изжогу не было, пальпаторная болезненность в пилородуоденаль-ной области не отмечалась, хотя у большинства пациентов отмечалась обложенность языка.

Эффективность и нежелательные явления терапии НПВП оценивали в среднем через 2 месяца терапии (табл. 2).

Через 2 месяца терапии число активных суставов у детей, получающих мелоксикам, снизилось с 3,2±0,7 до 1,6±1,0; в группе пациентов, получающих диклофенак - с 2,4±0,8 до 1,1±0,5; у пациентов, получающих нимесулид - с 2,9±0,6 до 1,2±0,2.

Число суставов с ограничением функции через 2 месяца в группе, получающей мелокси-кам, составило 1,6±1,0; в группе получающих диклофенак - 1,1±0,5; нимесулид - 1,2±0,2.

Уровень СОЭ через 2 месяца снизился с 16,1±3,4 до 4,2±1,9 мм/ч (3-11 мм/ч) у детей, получающих мелоксикам; с 17,4±2,6 до 6,3± 1,8 мм/ч (5-10 мм/ч) у детей, получающих диклофенак, и с 15,6±2,6 до7,7±1,4 мм/ч (415 мм/ч) у детей, получающих нимесулид.

Уровень СРБ через 2 месяца в группе пациентов, лечившихся мелоксикамом, составил

4,4±2,1 мг/л (0-10 мг/л), у детей, получающих диклофенак - 7,1±2,1 мг/л (5-14 мг/л), нимесулид - 5,2±2,9 мг/л (4-12 мг/л).

К концу 2-го месяца терапии НПВП общая оценка активности болезни врачом по ВАШ составила 35,4±4,8 мм (25-40 мм) у пациентов, получавших мелоксикам; 35,8±2,8 мм (2740 мм) у пациентов, лечившихся диклофенаком, и 40,1±4 мм у пациентов, получавших нимесу-лид (35-45 мм).

Оценка общего самочувствия пациентом или его родителем по ВАШ через 2 месяца лечения составила 35,9±3 мм (30-45 мм) у пациентов, получавших мелоксикам; 37,4±4,7 мм (3042 мм) в группе детей, лечившихся диклофена-ком, и 36,6±3,1 мм (30-47 мм) у больных, получавших нимесулид.

Серьезных побочных явлений не было выявлено ни в одной группе. Биохимические показатели крови у всех пациентов в динамике не превышали нормальных величин. Серьезных клинических проявлений поражения печени не было отмечено ни в одном из случаев применения НПВП (мелоксикам, диклофенак, нимесу-лид).

Во время приема НПВП к 4-й неделе терапии, 7 пациентов стали жаловаться на боль в животе (один пациент из группы, получающей мелоксикам, 2 - диклофенак и 4 - нимесулид). К концу 2-го месяца лечения НПВП пальпатор-ная болезненность в пилородуоденальной области отмечалась у 28 детей: 7 детей из группы лечившихся мелоксикамом - 23%, 11 - дикло-фенаком - 31% и 13 - нимесулидом - 37% (табл. 3).

При повторном проведении ФГДС через 2 месяца (табл. 4) у пациентов, получавших мелок-сикам, эндоскопическая картина не изменилась: терминальный эзофагит сохранялся у 8 пациентов, гастродуоденит - у 16, дуоденогастральный рефлюкс - у 5 пациентов; эрозивно-язвенные повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки сохранялись у 3 пациентов.

128

Динамика клинической картины гастропатий у детей с ранними олигоартритами, получающих мелоксикам, нимесулид, диклофенак, до и после лечения

Клинические проявления Мелоксикам (Мовалис) (n=30) Диклофенак (Вольтарен) (n=35) Нимесулид (Найз) (n=35)

до начала терапии к концу 2-го месяца терапии до начала терапии к концу 2-го месяца терапии до начала терапии к концу 2-го месяца терапии

Жалобы на боли в животе, абс. (%) 0 3 (10) 0 8 (23) 0 9 (25)

Пальпаторная болезненность в эпигастрии, абс. (%) 0 7 (23) 0 11 (31) 0 13 (37)

Таблица 4

Динамика эндоскопической картины гастропатий у детей с ранними олигоартритами, получающих мелоксикам, нимесулид, диклофенак, до и после лечения

Эндоскопические проявления Мелоксикам (Мовалис) (n=30) Диклофенак (Вольтарен) (n=35) Нимесулид (Найз) (n=35)

до начала терапии к концу 2-го месяца терапии до начала терапии к концу 2-го месяца терапии до начала терапии к концу 2-го месяца терапии

Эзофагит, абс. (%) 8 (26) 8 (26) 7 (20) 9 (25) 6 (17) 10 (28)

Дуоденогастральный рефлюкс, абс. (%) 5 (16) 5 (16) 6 (17) 9 (25) 6 (17) 9 (25)

Гастродуоденит, абс. (%) 16 (53) 16 (53) 18(51) 25 (71) 18 (51) 24 (68)

Эрозивно-язвенные проявления, абс. (%) 3 (10) 3 (10) 2 (5) 4 (11) 2 (5) 2 (5)

Частота выявления Helicobacter pylori, абс. (%) 5 (16) 0 6 (17) 0 5 (14) 0

У пациентов, получавших диклофенак, терминальный эзофагит был выявлен у 9 пациентов (25%), гастродуоденит - у 25 (71%), дуодено-гастральный рефлюкс - у 9 пациентов (25%). В группе детей, лечившихся нимесулидом, терминальный эзофагит выявлен у 10 пациентов (28%), гастродуоденит диагностирован у 24 пациентов (68%), дуоденогастральный рефлюкс - у 9 детей (25%). Эрозивно-язвенные повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки в группе детей, лечившихся диклофенаком и нимесулидом, обнаружены у 6 детей (4 - на диклофенаке - 11%, у 2 - на нимесулиде - 5%).

При повторном исследовании на инфи-цированность Helicobacter pylori ни у одного пациента по результатам биопсии слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori выявлен не был.

Заключение

Мелоксикам (Мовалис), диклофенак (Вольтарен) и нимесулид (Найз) в комплексной терапии ранних олигоартритов у детей являются эффективными НПВП, о чем свидетельствует снижение клинико-лабораторных показателей

активности заболевания в виде купирования жалоб на боли в суставах, снижения СОЭ, уровня СРБ.

По результатам нашего исследования противовоспалительная терапия оЮИА и РА препаратом мелоксикам (Мовалис) связана с меньшим риском развития клинических проявлений НПВП-гастропатий (болевой синдром, пальпаторная болезненность в пилородуоде-нальной области) по сравнению с диклофенаком (Вольтарен) и нимесулидом (Найз).

Применение мелоксикама (Мовалиса) в качестве противовоспалительной терапии ранних олигоартритов у детей снижает риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

Отсутствие значимого повышения уровня трансаминаз за 2 месяца наблюдения за пациентами, получающими НПВП (мелоксикам, диклофенак, нимесулид), свидетельствует об отсутствии гепатотоксичности в данных группах пациентов с ЮА и РА.

Серьезных клинических проявлений и УЗ-данных в нашей работе поражения печени не было отмечено ни в одном из случаев применения НПВП.

129

Литература

1. Баранов АА., Алексеева Е.И. Детская ревматология. Атлас. М.: Полиграфист и издатель, 2009: 248.

2. Чебышева С.Н., Мелешкина А.В., Жолобова Е.С. Дифференциальная диагностика суставного синдрома при юве-нильных артритах. Лечащий врач. 2013; 6: 10-15.

3. Texbook of paediatric rheumatology. Cassidy J., Petty R., eds. 6th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2011.

4. Алексеева ЕА, Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников. А.А. Баранова, ред. М.: Веди, 2007: 385.

5. Жолобова Е.С. Реактивный артрит: руководство по детской ревматологии. Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняева, Г.А. Лыскина, ред. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011: 265-284.

6. Gabrielle А. Recent advances in the pathogenesis of reactive arthritis. Immunol. Today. 1996; 4: 160-163.

7. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Шмидт Е.И. Перспективы применения неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (на примере кетопрофена) и селективных ингибиторов ЦОГ2 в клинической практике. Русский медицинский журнал. 2002; 10 (22): 1014-1017.

8. Brooks PM, Day RO. Nonsteroidal anti inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J .Med. 1993; 324: 1716-1725.

9. Partono C, Partignani P, Garcia Rodrigues LA. Cyclooxigenase selective inhibition of prostanoid formation: transducing biochemical selectivity into clinical readout. J. Clin. Invest. 2001; 108: 7-13.

10. Hannu T, Puolakkainen M, Leirisalo-Repo M. Chlamydia pneumoniae as triggering infection in reactive arthritis. Rheumatology (Oxford). 1999; 38: 411-414.

11. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000: 143.

12. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противо-

воспалительных препаратов: терапевтические перспективы. Русский медицинский журнал. 2002; 10 (4): 206-212.

13. Mukjherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX2 inhibitors. JAMA. 2001; 286 (8): 954-959.

14. Жолобова Е.С., Гешева З.В., Конопелько О.Ю. и др. Безопасность мелоксикама при лечении ювенильного артрита у детей. Вопросы современной педиатрии. 2010; 9 (2): 113-118.

15. Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Гешева З.В. Гепа-тотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых в детской ревматологии. Педиатрия. 2009; 88 (5): 154-160.

16. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли НПВП? Научно-практическая ревматология. 2002; 4: 36-41.

17. Rostom А, Goldkind L, Laine L. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Hepatic Toxicity: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials in Arthritis Patients. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2005; 3: 489-498.

18. Walker AM. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidalantiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1999; 40: 201-208.

19. Муравьев Ю.В., Осипова Е.В., Алексеева А.В. и др. Токсическое повреждение печени диклофенаком натрия. Клиническая фармакология и терапия. 2002; 2: 94-96.

20. Merlani G, Fox M, Oehen HP, et al. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001; 57: 321-326.

21. Ruperto N, Nikishina I, Pachanov E, et al. A Randomized Double-blind clinical trial of two doses of Meloxicam compared with naproxen in children with JRA. Arthr. Rheum. 2005; 52: 563-572.

22. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009: 167.

130