CC BY
25
6. РГИА. Ф.1287. Оп.15. Д. 109.
7. РГИА. Ф. 1287. Оп. 23. Д. 2903.
8. РГИА. Ф. 1287. Оп. 23. Д. 2722.
9. РГИА. Ф. 1287. Оп. 14. Д. 1003.
10. Российский государственный исторический архив (РГИА). Ф. 1287. Оп. 23. Д. 2903.
Контактная информация
Петров Андрей Владимирович — д. фил. н., профессор кафедры философии, биоэтики и права, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: vip@sprint-v.com.ru
УДК 615:616.248-053.2-085
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ОЦЕНКИ КОНТРОЛЯ
В. И. Петров, И. Н. Шишиморов, А. А. Перминов, О. В. Магницкая, Ю. В. Пономарева
Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии
Использование мониторинга оксида азота (FeNO) в выдыхаемом воздухе для персонифицированного подбора базисной терапии у детей с неконтролируемой атопической бронхиальной астмой позволяет быстрее добиться длительного клинического контроля над заболеванием у большего числа пациентов, снижает количество обострений и количество используемых для купирования приступов доз бронхолитиков, увеличивает количество бессимптомных дней, а также приводит к более выраженному снижению уровню аллергического воспаления в дыхательных путях по уровню FeNO.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, оксид азота в выдыхаемом воздухе, контроль астмы.
COMPARATIVE EFFICACY OF BASIC ANTIASTHMATIC THERAPY IN CHILDREN USING DIFFERENT METHODS OF CONTROL EVALUATION
V. I. Petrov, I. N. Shishimorov, A. A. Perminov, O. V. Magnitskaya, Ju. V. Ponomareva
Using the monitoring of nitric oxide (FeNO) in exhaled air for a personalized selection of basic therapy in children with uncontrolled atopic asthma allows a faster achievement of long-term clinical control of the disease in a greater number of patients, reduces the number of exacerbations and the dose of bronchodilators sufficient for control, increases the amount of asymptomatic days, as well as leads to a marked reduction in the extent of allergic airway inflammation as for FeNO content.
Key words: asthma, children, nitric oxide in exhaled air, asthma control.
Бронхиальная астма (БА) является широко распространенным мультифакториальным хроническим заболеванием дыхательных путей [2]. В последних международных и российских рекомендациях достижение стабильного контроля БА, который должен быть достигнут путем подбора адекватной базисной терапии, определено как основной критерий эффективности фармакотерапии [4]. Гетерогенность данного заболевания, которая проявляется наличием различных клинических фенотипов и воспалительных эндотипов, и отсутствие персонифицированных схем подбора фармакотерапии являются возможными причинами трудностей в достижении контроля БА [5]. Внедрение в клиническую практику биомаркерориентированных способов оценки контроля, которые в настоящий момент активно изучаются, может повысить эффективность фармакотерапии.
Повышенная концентрация FeNO является следствием эозинофильной активации на фоне хронического воспаления в нижних дыхательных путях. Выдыхаемый оксид азота (FeNO) является маркером воспаления дыхательных путей, уровень которого увеличивается в периоды неконтролируемой БА и уменьшается во время адекватного
по объему лечения противовоспалительными средствами [7]. Однако ряд исследований не продемонстрировали значимых преимуществ мониторинга FeNO перед другими способами оценки контроля БА [3, 6—8]. При этом практически во все исследования включались пациенты без учета фенотипа БА. Так как уровень FeNO отражает выраженность эозинофильного воспаления, наиболее значимого повышения этого показателя следует ожидать у пациентов с фенотипом «атопической астмы» [6]. Следовательно, мониторинг FeNO может оказаться эффективным персонифицированным подходом к подбору базисной терапии у пациентов с указанным фенотипом БА.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценить клиническую эффективность персонифицированного подхода к подбору базисной терапии атопической БА у детей с помощью мониторинга уровня выдыхаемого оксида азота.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Открытое рандомизированное сравнительное 24-недельное исследование в параллельных группах вы-
58
Выпуск 1 (49). 2014
полнено на клинической базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ВолгГМУ и Волгоградского областного центра аллергологии и иммунологии, одобрено региональным независимым этическим комитетом. В исследование включили 70 детей от 6 до 18 лет [средний возраст (13,2 ± 2,9) лет, мальчики/девочки 50/20] с верифицированным диагнозом «неконтролируемая бронхиальная астма» в соответствии с критериями GINA (2011). Все пациенты соответствовали дополнительным критериям включения в исследование:
1. Подтвержденный атопический фенотип БА (общий IgE > 100 ME/ml, положительные кожные пробы с аллергенами).
2. Уровень FeNO > 50 ppb у детей старше 12 лет и FeNO > 45 ppb у детей младше 12 лет.
3. Базисная терапия в постоянной дозе не менее 12 недель до рандомизации или отсутствие базисной терапии минимум 4 недели до рандомизации.
После стратификационной рандомизации пациенты были распределены по 2 группам в соответствии с исходной базисной терапией (табл. 1).
Всем пациентам после рандомизации терапия была пересмотрена в направлении «step up», схема пересмотра терапии отражена в дизайне исследования (рис. 1).
Родители всех участников исследования, подписавшие информированное согласие, регистрировали симптомы заболевания и потребность в бронхолитиках короткого действия в дневниках наблюдения ежедневно. Результаты анализировали во время плановых визитов каждые 4 недели терапии. При развитии обострения у пациента любой группы лечения его госпитализировали в областной аллергологический центр и назначали стандартную терапию обострения в соответствии с рекомендациями GINA (2011), после выписки базисная терапия пересматривалась в сторону увеличения.
Таблица 1
Стратификация пациентов, включенных в исследование по исходной базисной терапией
Груп- пы Коли- чество чело- век Ступени терапии по GINA
1 -я ступень 2-я ступень 3-я ступень
без базисной терапии ндИГКС или АЛТР ндИГКС/ ДДБА или сдИГКС
1- я 2- я 35/35 10/10 21/21 4/4
Примечание. ндИГКС и сдИГКС - низкие и средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов; АЛТР - анто-гонисты антилейкотриеновых рецепторов; ндИГКС/ДДБА -комбинация низких доз ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих Р2-агонистов.
Пациенты 2-й группы, у которых через 12 недель стартовой терапии тяжесть течения соответствовала критериям частично-контролируемой или неконтролируемой астмы (ACQ5 > 0,75), переводились на следующую ступень базисной терапии до момента окончания наблюдения или развития обострения. У пациентов 1-й группы терапия пересматривалась на основании ежемесячных измерений оксида азота в выдыхаемом воздухе с помощью портативного анализатора NObreath (BedfontScientificLtd), при значении FeNO > 45 ppb (<12 лет) и FeNO > 50 ppb (>12 лет) пациенты переводились на следующую ступень базисной терапии. Решение об уменьшении объема базисной терапии принималось на очередном визите после достижения пациентом постоянного контроля по критериям GINA в течение 12 недель.
Основные оцениваемые параметры через 4, 8, 12 и 24 недели терапии: число дневных / ночных симпто-
1 группа (n = 35)
n = 70
неконтролируемая_
атопическая
«step up»
БА
2 группа (n = 35)
Оценка эффективности i терапии I
FeNO>50 ppb (>12 лет) FeNO>45 ppb (<12 лет)
каждые 4 нед
Непрерывный контроль 12 нед.
ACQ5?0,75
каждые 12 нед
Непрерывный контроль 12 нед
«step up»
«step down»
«step up»
«step down»
«step up»
без терапии □ ндИГКС ндИГКС □ ндИГКС/ДДБА АЛТР □ ндИГКС/ДДБА
ндИГКС/ДДБА □ сдИГКС/ДДБА сдИГКС □ сдИГКС/ДДБА
«step down»
ндИГКС □ АЛТР
ндИГКС/ДДБА □ ндИГКС сдИГКС/ДДБА □ ндИГКС/ДДБА
1-12 нед__________________j ^___________________13-24 нед
^ ~ 1-24 нед ~ ^
...........................I..............................
J
J
Рис. 1. Дизайн исследования
Выпуск 1 (49). 2014
59
мов, ограничение активности, потребность в бронхоли-тиках. Контроль БА, согласно критериям GINA, 2011 проводился через 12 и 24 недели терапии. А также определялись доля пациентов, потребовавших изменения терапии через 12 недель; доля пациентов, достигших постоянного 12-недельного контроля в группах разной стартовой терапии; доля пациентов, достигших постоянного 12-недельного контроля на неизменной терапии в течение 24 недель.
Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программ SPSS 17.0 и BIOSTAT Полученные данные представлены в таблицах виде медианы и квартилей (Me (LQ; UQ)). Для установления внутригрупповых различий между исходными и результатами в процессе наблюдения использовали критерий Фридмана и Даннета; для межгрупповых сравнений — критерии Манна-Уитни, критерий c2, критерий Фишера. Статистически значимыми считались значения р< 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Через 12 и 24 недели терапии в 1-й и 2-й группах отмечалось достоверное (р < 0,001) уменьшение количества приступов в дневные часы и ночное время, потребности в препаратах неотложной помощи по сравнению с исходными значениями. При этом в результате лечения в 1-й группе достоверное уменьшение симптомов БА по сравнению с исходом произошло на 1—2 недели раньше, чем во 2-й группе. При межгрупповом сравнении достоверные различия были установлены через 12 недель наблюдения в отношении потребности в препаратах неотложной помощи и количества дневных симптомов (табл. 2).
Общее количество бессимптомных дней в 1-й группе (3893/5880), где для коррекции терапии использовался мониторинг FeNO, за 24 недели терапии было достоверно (р < 0,05) большим, чем в группе, где подбор терапии осуществлялся в соответствии с существующими национальными рекомендациями (3582/5880).
Различия между группами в отношении количества бессимптомных дней были достоверными уже к 12 недели наблюдения (рис. 2).
Рис. 2. Динамика количества бессимптомных дней: p — критерий Манна-Уитни
Доля пациентов, которые достигли контроля через 12 недель терапии, в 1-й группе была статистически значимо (р < 0,05) больше (31/35), чем во 2-й группе (16/35). Эта же тенденция сохранилась и к моменту окончания исследования: 28/35 и 20/35 в группах 1-й и 2-й соответственно, однако выявленные различия были недостоверными. Доля пациентов, достигших непрерывного 12-недельного контроля к моменту окончания исследования была выше в группе 1-й (16/35) по сравнению с группой 2-й (10/35).
Через 12 недель в 1-й группе, где для коррекции терапии использовался мониторинг FeNO, уровень данного маркера аллергического воспаления дыхательных путей был достоверно (р < 0,05) ниже [(20,51 ± 13,16) ppb], чем в группе, где подбор терапии осуществлялся в соответствии с существующими национальными рекомендациями [(29 ± 16,82) ppb]. Через 24 недели наблюдения статистически значимых различий между группами по данному показателю не было (рис. 3).
Таблица 2
Межгрупповые различия симптомов бронхиальной астмы через 12 и 24 недели терапии
Характеристики 1—12 неделя 13—24 неделя 1—24 неделя
1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа
M SD M SD M SD M SD M SD M SD
Дневные симптомы 30,23 8,80 36,14 10,26 23,69 9,38 24,66 10,72 53,91 14,32 60,80 15,31
р = 0,013 р = 0,93 р = 0,051
Ночные симптомы 2,34 1,86 2,94 2,20 0,54 1,07 0,69 1,30 2,89 2,36 3,63 2,73
р = 0,274 р = 0,805 р =0,253
Потребность в препаратах неотложной помощи 20,57 10,27 27,09 11,72 12,23 10,18 13,34 11,66 32,80 16,21 40,43 17,28
р = 0,021 р = 0,93 р = 0,051
Примечание. р — критерий Манна-Уитни.
60 = Выпуск 1 (49). 2014
Рис. 3. Динамика уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе через 4, 8, 12, 16, 20 и 24 недели терапии: p — критерий Манна-Уитни
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Использование мониторинга оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с атопической БА для оценки контроля позволяет индивидуально подобрать объем базисной терапии, ориентируясь на динамику выраженности аллергического воспаления. Персонифицированный подход к подбору базисной терапии атопической БА у детей с помощью мониторинга уровня выдыхаемого оксида азота способствовал более быстрому уменьшению симптомов заболевания, сокращению количества доз препаратов для купирования приступов и увеличе-
нию количества бессимптомных дней, что позволило добиться у большего количества пациентов длительного 12-недельного контроля над заболеванием.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ляпунов A. B., Балаболкин И. И. // Рос. аллергол. журнал. — 2004. — № 1. — С. 32—37.
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3-е изд., испр. и доп. — М.: Атмосфера, 2008. — 108 с.
3. George W. Rodway, Ji Yeon Choi, Leslie A. Hoffman, et al. // Chron Respir. — 2009. — Vol. 6 (1). — P. 19—29.
4. Ludviksdottir D. L., Diamant Z., Alving K., et al. // Clin Respir J. — 2012. — Vol. 6 (4). — P. 193—207.
5. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. www.ginaasthma.com
6. Martha Scott, Abid Raza, Wilfried Karmaus, et al. // Thorax. — 2010. — Vol. 65 (3). — P. 258—262.
7. Petsky H. L., Cates C. J., Lasserson T J., et al. // Thorax. — 2012. — Vol. 67 (3). — P 199—208.
8. Taylor D. R., Pijnenburg M. W., Smith A. D. // Thorax. — 2006. — Vol. 61 (9). — P 817—827.
Контактная информация
Шишиморов Иван Николаевич — к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: drshishimorov@gmail.com
УДК 615.212.7:616-092.9
ИЗУЧЕНИЕ РЕЦЕПТОРНОГО МЕХАНИЗМА АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
СОЕДИНЕНИЯ РУ-1205
О. Ю. Гречко, А. А. Спасов, Д. М. Штарёва, А. И. Ращенко
Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии
Изучен механизм рецепторного действия соединения РУ-1205. Показано, что исследуемое вещество оказывает выраженное каппа-агонистическое действие на препаратах семявыносящего протока кролика. Данные эффекты блокируются селективным каппа-антагонистом norBNI.
Ключевые слова: каппа-опиоидный рецептор, семявыносящий проток кролика, U-50,488, norBNI.
STUDY OF RECEPTOR MECHANISM OF ANALGESIC EFFECT SHOWN
BY COMPOUND RU-1205
O. Yu. Grechko, A. A. Spasov, D. M. Shtareva, A. I. Raschenko
We studied the mechanism of action of compound RU-1205. It is shown that the compound has significant kappa agonist effects on rabbit vas deferens preparations. These effects were blocked by norBNI, a selective kappa antagonist. Key words: kappa-opioid receptor, rabbit vas deferens, U-50, 488, norBNI.
Селективные агонисты каппа-опиоидных рецепторов представляют особый интерес для создания эффективных анальгетиков, лишенных таких побочных эффектов, как респираторная депрессия, толерантность к аналь-
гетическому действию и наркогенный потенциал [4]. Результаты проведенных ранее исследований свидетельствуют о выраженных анальгетических свойствах соединения под лабораторным шифром РУ-1205 [3].
Выпуск 1 (49). 2014
61
