CC BY
99
KM АХ
www.antibiotic.ru/cmac/
Сравнение in vitro активности различных макролидов в отношении Helicobacter pylori
Дехнич Н.Н., Иванчик Н.В., Козлов Р.С.
ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, Россия
Цель. Сравнение in vitro активности кларитромицина, эритромицина, азитромицина и джозамицина в отношении коллекции штаммов H. pylori, выделенных в 2010-2017 гг. в г. Смоленске. Материалы и методы. Штаммы H. pylori были выделены из биоптатов слизистой оболочки желудка пациентов, проходивших гастроскопию в г. Смоленске в 2010-2017 гг.. Определение чувствительности H. pylori проводили методом двойных серийных разведений в агаре. Интерпретацию результатов определения чувствительности к кларитромицину осуществляли в соответствии с рекомендациями EUCAST, v.8.0 (критерии соответствуют таковым в клинических рекомендациях «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам», версия 2018-03). Для эритромицина, азитромицина и джозамицина были установлены условные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для резистентных штаммов >1 мг/л. Для сравнения антигелико-бактерной активности использовали значения МПК50 и МПК90.
Результаты. Было протестировано 276 штаммов Н. pylori. Наибольшей in vitro активностью обладал кларитромицин (МПКэ0=0,125 мг/л), наименьшей - джозамицин (МПКэ0=1 мг/л). 90% изолятов Н. pylori имели чувствительность к азитромицину (МПК 0,015-0,25 мг/л) и эритромицину (МПК 0,015-0,5 мг/л). При использовании пограничного значения МПК 1 мг/л устойчивость к кларитромицину составила 5,1%, азитромицину - 7,5%, эритромицину - 8%, джозамицину - 23,2%. Выводы. Кларитромицин являлся наиболее in vitro активным макролидом в отношении протестированных штаммов H. pylori.
КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Тол 20 №3
2018
Контактный адрес: Наталья Николаевна Дехнич Эл. почта: n.dekhnich@mail.ru
Ключевые слова: Helicobacter pylori, резистентность, кларитромицин, азитромицин, джозамицин.
Comparison of in vitro activity of various macrolides against Helicobacter pylori
Dekhnich N.N., Ivanchik N.V., Kozlov R.S.
Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia
Contacts: Objective. Compare the in vitro activity of clarithromycin, erythromycin, azithromycin and josamycin
Natalya N. Dekhnich against the collection of H. pylori strains isolated in 2010-2017 in Smolensk.
E-mail: n.dekhnich@mail.ru Materials and methods. H. pylori strains were collected prospectively from biopsy specimens of the
- gastric mucosa. Antimicrobial susceptibility testing of H. pylori was performed by the agar dilution
Key words: Helicobacter method. Interpretation of the results of the susceptibility determination for clarithromycin was carried
pylori, antimicrobial resistance, out in accordance with the recommendations of EUCAST (v 8.0) 2018. The resistance breakpoints for
clarithromycin, azithromycin, erythromycin, azithromycin, and josamycin were all set at >1.0 mg/L. For comparison of the results, the
jozamycin. value of the minimal inhibitory concentrations of the tested antibiotic inhibiting the growth of 50% (MIC50)
and 90% (MIC90) of H. pylori strains was used.
Results. A total of 276 H. pylori strains were tested. 90% of the MIC values of clarithromycin were in the range from 0.015 to 0.125 mg/l. The percentages of resistance were as follows: clarithromycin 5.1%, azithromycin 7.5%, erythromycin 8%, josamycin 23.2%. Clarithromycin demonstrated significantly higher activity in suppressing the growth of H. pylori strains than azithromycin, erythromycin, and josamycin. Conclusions. Among the tested macrolide antibiotics maximal anti-H. pylori activity in vitro was observed in clarithromycin.
Введение
Эффективная стандартная тройная эрадикацион-ная терапия инфекции H. pylori, состоящая из амок-сициллина, кларитромицина и ингибитора протонной помпы, должна быть эффективна более чем у 90% пациентов [1, 2]. Однако в клинической практике показатель неудачной эрадикации обычно превышает 10%.
По мнению экспертов, не более 20% исследований демонстрируют высокую эффективность подобного лечения. Чаще уровень эрадикации инфекции H. pylori достигает 60-80% [2, 3]. Основными причинами неэффективности эрадикационной терапии являются рост устойчивости данного микроорганизма к основным
Дехнич Н.Н. и соавт.
компонентам антигеликобактерной терапии, прежде всего к макролидам, а также низкая приверженность пациентов к лечению [4-8]. Снижение комплаентности может быть связано с отказом больного от терапии из-за возникновения нежелательных реакций на фоне лечения. Кларитромицин является наиболее изученным макролидом в схемах эрадикационной терапии, вследствие чего схемы на основе кларитромицина включены в международные рекомендации в качестве первой линии терапии [9, 10].
Тем не менее, продолжается поиск альтернативных антибактериальных средств, обладающих высокой антигеликобактерной активностью и хорошим профилем безопасности, для включения их в схемы эрадикации. В качестве альтернативы кларитромицину ряд специалистов рассматривали джозамицин и азитромицин. Но проведенные немногочисленные сравнительные исследования не смогли продемонстрировать преимущества джозамицина и азитромицина перед эрадикационными схемами на основе кларитромицина.
Результаты исследования Xiao S.D. с соавт. с включением 180 больных показали, что при использовании джозамицина в комбинации с препаратом висмута и фуразолидоном эрадикация H. pylori происходит у 77% ранее нелеченых пациентов. При этом у больных, получавших не джозамицин, а кларитромицин, уровень эрадикации H. pylori достигал 88% [11]. Liu W.Z. с соавт. в исследовании 120 больных в схему с джозамицином добавили ранитидин, рассматривая комбинацию джозамицина, фуразолидона, препарата висмута и ранитидина как альтернативную схему лечения инфекции H. pylori. В этом случае эрадикация H. pylori была достигнута у 90% пациентов [12]. Проведенные в РФ исследования также не выявили каких-либо значимых преимуществ терапии с использованием джозамицина перед стандартной тройной эрадикационной схемой на основе кларитро-мицина [13, 14]. Так, результаты рандомизированного клинического исследования у 120 пациентов показали, что эффективность эрадикации H. pylori с использованием омепразола, препарата висмута, амоксициллина и джозамицина достоверно не отличалась от таковой при применении схемы на основе кларитромицина: при ITT-анализе 70% и 75% (р=0,54), при PP-анализе 82,4% и 84,9% (р=0,752), соответственно. Эффективность эрадикации оценивалась с помощью 13С-уреазного дыхательного теста [14]. В другом рандомизированном сравнительном исследовании с включением 40 больных (по 20 пациентов в каждой группе) десятидневная модифицированная тройная терапия на основе джозамицина (омепразол, амоксициллин и джозамицин) показала свою эффективность у 85% пациентов при ITT-анализе. В группе пациентов, получавших ИПП, кларитромицин и амоксициллин, этот показатель составил 70%. При этом исследователи не выявили статистически значимых различий между эффективностью эрадикации инфекции H. pylori в обеих группах (p>0,05). Ограничением данного исследования явилось использование быстрого уре-азного теста и гистологического метода для оценки эффективности эрадикации H. pylori [15]. В сравнительном исследовании, включившем 76 пациентов, комбинация ранитидина, метронидазола и джозамицина не уступала
Дехнич Н.Н. и соавт.
стандартной тройной терапии по эффективности эрадикации инфекции H. pylori [13]. Еще одно российское проспективное сравнительное исследование продемонстрировало достаточно высокую клиническую эффективность тройной схемы с джозамицином (фамотидин, метронидазол и джозамицин), сопоставимую со схемой на основе кларитромицна (фамотидин, метронидазол и кларитромицин). Рубцевание язвы двенадцатиперстной кишки было отмечено у 90% и 88,2% пациентов соответственно через 28 дней от начала терапии. При этом эффективность уничтожения инфекции H. pylori в данном исследовании не оценивалась [16].
Что касается азитромицина, то было показано, что после однократного приема 500 мг препарата отмечается высокая концентрация азитромицина (4,6 мкг/г) в ткани желудка в течение 5 дней. При этом концентрация препарата в желудочной ткани, была в пять-десять раз выше, чем в желудочной слизи, и примерно в 20 раз превышала уровни, наблюдаемые в желудочном соке [17]. В связи с этим азитромицин назначали 3 дня во время 7-дневной тройной эрадикационной терапии. Эффективность эрадикации H. pylori при использовании коротких курсов азитромицина в составе эрадикацион-ных схем варьировала от 28% до 93% [18-21]. Низкие показатели эрадикации, полученные в некоторых исследованиях, связывали со снижением биодоступности азитромицина при его приеме после еды. Более длительное (до 6 дней) применение азитромицина также не показало свое превосходство по эффективности эрадикации H. pylori над стандартной тройной терапией на основе кларитромицина [22].
Важное значение при оценке перспектив применения антибактериальных препаратов является их микробиологическая активность. В связи с чем особый интерес представляет сравнение анти-H. pylori активности различных макролидов in vitro. В развитии резистентности различных бактерий к макролидам играют роль изменение мишени действия препарата (точечные мутации в 23S рРНК) и активный выброс (эффлюкс) антибиотика из бактериальной клетки [23, 24]. Для 16-членных макролидов (джозамицин, спирамицин, мидекамицин) наличие второго механизма устойчивости не имеет большого значения, в связи с чем ряд отечественных авторов предположили, что джозамицин может сохранять высокую активность в отношении штаммов H. pylori, устойчивых к другим макролидам [25, 26]. При этом в настоящее время нет опубликованных данных, сравнивающих микробиологическую активность одновременно 14-, 15-и 16-членных макролидов в отношении одних и тех же штаммов H. pylori.
Целью нашего исследования являлось сравнение in vitro активности кларитромицина, эритромицина, азитро-мицина и джозамицина в отношении коллекции штаммов H. pylori, выделенных в 2010-2017 гг. в г. Смоленске.
Материалы и методы
В исследование было включено 276 штаммов Н. pylori, выделенных из биоптатов слизистой оболочки желудка у пациентов с положительным быстрым уреаз-ным тестом, проходивших эзофагогастродуоденоско-
пию по поводу диспепсических жалоб в 2010-2017 гг. в лечебных учреждениях г. Смоленска.
В соответствии с рекомендациями по выделению, идентификации и определению чувствительности H. pylori к антибактериальным препаратам исследование чувствительности с определением минимальной подавляющей концентрации (МПК) проводили методом последовательных разведений в агаре Мюллера-Хин-тон (OXOID, Великобритания) с добавлением 5% бараньей крови (в рекомендациях Европейского комитета по определению чувствительности - EUCAST и в клинических рекомендациях «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам», версия 2018-03, нет указаний на технические детали тестирования H. pylori) [27]. Для приготовления ино-кулюма использовали 72-х часовую культуру Н. pylori, разведенную в 3-5 мл стерильного физиологического раствора до достижения плотности, эквивалентной стандарту мутности 2 по McFarland (DEN-1 McFarland Densitometr, BIOSAN, Латвия) с непосредственной инокуляцией чашек с последовательными разведениями антимикробных препаратов с помощью Multipoint Inoculator (Mast Diagnostics, Великобритания). Инкубация чашек проводилась 72 часа в микроаэрофильных условиях (О2 - 11%, СО2 - 9%, N2 - 80%) при температуре +35°С. Определялась чувствительность H. pylori к кларитромицину, эритромицину, азитромицину и джо-замицину. При тестировании использовали двойные серийные разведения химически чистых субстанций антибиотиков.
Интерпретацию результатов определения чувствительности к кларитромицину осуществляли в соответствии с рекомендациями по выделению, идентификации и определению чувствительности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам [25]. Критерии, указанные в данных рекомендациях, соответствуют критериям EUCAST (v 8.0) и критериям клинических рекомендаций «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам», версия 2018-03.
Резистентными к кларитромицину считались штаммы
H. pylori со значениями МПК >1 мг/л [26]. Для эритромицина, азитромицина и джозамицина общепринятых критериев интерпретации результатов чувствительности в настоящее время не существует. В связи с этим были установлены условные значения МПК для резистентных штаммов >1 мг/л, как для кларитромицина, что ранее использовалось другими авторами при проведении подобных исследований [29-31]. Для оценки активности разных макролидов сравнивали значения минимальной концентрации тестируемого антибиотика, подавляющей рост 50% (МПК50) и 90% (МПК90) штаммов H. pylori, а также распределение значений МПК.
Данные вводились в электронную базу данных Microsoft SQL Server 2012 с использованием информационной системы Mlab (НИИ антимикробной химиотерапии СГМУ). Агрегация и подготовка данных производилась средствами языка структурированных запросов T-SQL, а также программой MlabReporter (НИИ антимикробной химиотерапии СГМУ). Статистический анализ проводился с помощью языка T-SQL и программного пакета RStudio v.
I.1.353 for Windows (RStudio Inc., США), R v. 3.4.1.
Результаты исследования
Устойчивыми к кларитромицину были 5,1% (14/276) штаммов Н. pylori (Таблица 1). С учетом условно принятых значений МПК >1 мг/л для резистентных штаммов ко всем макролидам, частота резистентности Н. pylori к эритромицину составила 8% (22/276), джозамици-ну - 23,2% (64/276). Значение МПК9о кларитромицина составило 0,125 мг/л. При сравнении значений минимальной концентрации, необходимой для подавления роста 50% и 90% штаммов Н. pylori, наиболее активным препаратом являлся кларитромицин (МПК50 0,015 мг/л, МПК90 0,1 25 мг/л), наименее активным - джозами-цин (МПК50 0,25 мг/л, МПК90 1 мг/л). Для эритромицина значения МПК50 и МПК90 составили 0,125 мг/л и 0,5 мг/л, соответственно (Таблица 1, Рисунок 1).
Активность азитромицина была оценена для меньшего количества штаммов Н. pylori (n=133). Частота резистентности Н. pylori к азитромицину (при использовании суррогатного критерия >1 мг/л) составила 7,5% (10/133). При сравнении кларитромицина, азитромицина, эритромицина и джозамицина в отношении штаммов (n=133), для которых была определена чувствительность ко всем четырем перечисленным макролидам, по in vitro активности препараты распределились следующим образом: кларитромицин (МПК50 0,015 мг/л, МПК90 0,06 мг/л) > азитромицин (МПК50 0,1 25 мг/л, МПК90 0,25 мг/л) > эритромицин (МПК50 0,125 мг/л, МПК90 0,5 мг/л) > джозамицин (МПК50 0,5 мг/л, МПК90 2 мг/л). Распределение значений МПК для кларитромицина, азитромицина, эритромицина и джозамицина представлены на Рисунке 2.
Сравнение активности протестированных макроли-дов в отношении устойчивых к кларитромицину штаммов представлено в Таблице 2. Из данных, представленных в Таблице 2 видно, что только для одного кларитромици-норезистентного изолята (МПК 4 мг/л), значение МПК джозамицина было ниже 1 мг/л (0,5 мг/л). Но, в то же время, для подавляющего большинства других штаммов МПК джозамицина было существенно выше МПК кла-ритромицина, причем значительно (например, 1 мг/л в сравнении с 256 мг/л).
МПК50, мг/л
МПКдо, мг/л
Рисунок 1. Значения МПК50 и МПКэо кларитромицина, эритромицина и джозамицина для всех протестированных штаммов H. pylori (n=276)
Дехнич Н.Н. и соавт.
101
Кларитромицин
15
7
II
3
■ I
0,015 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 МПК |мг/л]
16 32 64 128 256
S к S
О
С ¡Г 2 ^
О.
ä« О
ш
Азитромицин
0,25 0,5 1 2 МПК (мг/л)
8 16 32 64 128 256
Эритромицин
20
11
0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 МПК (мг/л]
8 16 32 64 128 256
37
13
36
Джозамицин
Я
1 1 11.11
.'. ■'. .1II
0,015 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 МПК (мг/л)
16 32 64 128 256
Рисунок 2. Распределение значений МПК кларитромицина, азитромицина, эритромицина и джозамицина для штаммов H. pylori, для которых чувствительность была определена ко всем четырем макролидам (n=133)
р а
б
о р
ю
CN
lo
pyl
S Ц
ю
i а
X ^
и я
X S
S
S
ю
S
JS
а> с ф
S X S
55
S
ю
S
о О
IV о"
м
о р
т
и р
а
IV о"
м
о р
т
и р
м а
(О
о
X С*
р
е м
Q_
Дехнич Н.Н. и соавт.
Таблица 2. Значения МПК макролидных антибиотиков
в отношении устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori (n=14)
№ МПК антибиотиков, мг/л
штамма Кларитро- Эритро- Джоза- Азитро-
мицин мицин мицин мицин
1 4 1 2 нт
2 1б В б4 нт
3 В 4 32 нт
4 1б 12В б4 нт
5 В В В нт
б В В В нт
7 4 В 0,5 нт
В 2 1б б4 1б
9 В 1б 4 1б
10 4 1б 12В 1б
11 В 1б 12В 1б
12 4 1б В 1б
13 1б 1б 32 В
14 1 1б 25б 1б
нт - не тестировался.
Обсуждение
Настоящее исследование ожидаемо показало более высокую in vitro активность кларитромицина в отношении штаммов H. pylori в сравнении с азитромицином, эритромицином и джозамицином.
Превосходство антигеликобактерной активности кларитромицина над другими макролидами было продемонстрировано в ранее проведенных исследованиях, что послужило одним из факторов фактической «без-альтернативности» применения кларитромицина среди макролидов в эрадикационной терапии H. pylori во всем мире. Например, крайне интересные результаты были получены в исследовании Malanoski G.J. с соавт. Было показано, что в нейтральных значениях рН, кларитроми-цин (МПК90 0,03 мг/л) был значительно активнее в отношении H. pylori, чем эритромицин (МПК90 0,125 мг/л) и азитромицин (МПК90 0,25 мг/л). При снижении рН до
Литература
1. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C., et al. Management of Helicobacter pylori infection-Maastricht V/Florence consensus report. Gut. 2017;66(1):6-30.
2. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J., Graham D.Y., et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64:1 -15.
3. Li B.Z., Threapleton D.E., Wang J.Y., et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2015;351:h4052.
4. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut. 2010;59:1143-1153.
5. McMahon B.J., Hennessy T.W., Bensler J.M., et al. The relationship among previous antimicrobial use, antimicrobial resistance, and treatment outcomes for Helicobacter pylori infections. Ann Intern Med. 2003;139:463-469.
6. Fischbach L., Evans E.L. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance
5,75 потребовалось увеличение концентрации антибиотиков для подавления роста H. pylori. При этом более низкие значения МПК по-прежнему были у кларитромицина (МПК90 0,5 мг/л). В кислой среде, у части исследуемых штаммов H. pylori наблюдалось существенное изменение значений МПК: для азитромицина значение МПК90 составило 2 мг/л, для эритромицина - 4 мг/л. Только МПК90 для кларитромицина в кислой среде находилась в чувствительном диапазоне (< 1 мг/л) [32]. В исследовании Malizia T. с соавт. сравнивалась активность эритромицина и азитромицина в отношении H. pylori. МПК50 в данном исследовании составляла 0,5 мг/л для обоих препаратов [33].
К сожалению, в доступных источниках нет данных исследований по прямому сравнению in vitro активности кларитромицина и джозамицина. В исследовании, опубликованном в 1993 г., приведены данные по in vitro активности эритромицина и джозамицина в отношении 18 штаммов H. pylori. МПК50 и МПК90 для обоих препаратов составили 0,125 мг/л и 0,25 мг/л соответственно [34].
В целом, результаты проведенного нами исследования подтвердили преимущество кларитромицина по in vitro активности перед другими макролидами, потенциально рассматривавшимися ранее для включения в состав эрадикационной терапии. Более того, в нашем исследовании, при оценке активности макролидных антибиотиков в отношении 14 кларитромицинорезистент-ных изолятов H. pylori, джозамицин в отношении всех изолятов, кроме одного, имел эквивалентные или более высокие значения МПК, чем у кларитромицина.
Ограничением нашего исследования является факт сбора штаммов только на территории г. Смоленска, в связи с чем мы считаем целесообразным проведение мультицентровых исследований активности антибиотиков в отношении Helicobacter pylori. Тем не менее, мы считаем, что обнаруженные различия в активности различных маколидов (кларитромицин, азитромицин, джо-замицин, эритромицин) по отношению к Helicobacter pylori будут воспроизводимы и в мультицентровых исследованиях. Таким образом, с точки зрения in vitro активности, нет никаких оснований для применения других макролидов вместо кларитромицина в составе эрадика-ционной терапии инфекции H. pylori.
status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:343-357.
7. Lim S.G., Park R.W., Shin S.J., et al. The relationship between the failure to eradicate Helicobacter pylori and previous antibiotics use. Dig Liver Dis. 2016;48:385-390.
8. Horiki N., Omata F., Uemura M., et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan. Helicobacter. 2009;14:86-90.
9. Li B.Z., Threapleton D.E., Wang J.Y., et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2015;351:h4052.
10. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66:6-30.
11. Xiao S.D., Liu W.Z., Hu P.J., et al. High cure rate of Helicobacter
Дехнич H.H. и соавт.
pylori infection using tripotassium dicitrato bismuthate, furazolidone and clarithromycin triple therapy for 1 week. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:311-315.
12. Liu W.Z., Xiao S.D., Hu PJ., et al. A new quadruple therapy for Helicobacter pylori using tripotassium dicitrato bismuthate, furazolidone, josamycin and famotidine. Aliment Pharmacol Ther.
2000;14(11):1519-1522.
13. Maev I.V., Vertkin A.L., Vovk E.I., et al. Josamycin combination with ranitidine in therapy of gastroduodenal ulcer: clinical efficiency. Klinicheskaia meditsina. 2000;3:46-50. Russian. (Маев И.В., Верт-кин А.Л., Вовк Е.И. и соавт. Клиническая эффективность сочетан-ного применения джозамицина и ранитидина в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Клиническая медицина. 2000;3:46-50.).
14. Bordin D.S., Yanova O.B., Voinovan I.N., et al. Efficacy and safety of triple anti-Helicobacter bismuth-containing therapy: clarithromycin vs josamycin. Jeffektivnaja farmakoterapija. Gastrojenterologija. 2015;4(51):6-10. Russian. (Бордин Д.С., Янова О.Б., Войнован И.Н. и соавт. Эффективность и безопасность тройной антихели-кобактерной терапии с добавлением висмута: кларитромицин vs джозамицин. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2015;4(51):6-10.).
15. Baryshnikova N., Uspenskiy Y., Suvorov A. Efficacy and safety of triple eradication therapy with josamycin. 27th European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Vienna, Austria; 22-25 April 2017. EV0302.
16. Kirika N.V., Bodrug N.I., Butorov I.V., Butorov S.I. Effectiveness of various anti-Helicobacter therapy regimens for duodenal ulcer. Terapevticheskij arhiv. 2004;2:18-22. Russian. (Кирика Н.В., Бодруг Н.И., Буторов И.В., Буторов С.И. Эффективность различных схем антихеликобактерной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Терапевтический архив. 2004;2:18-22.).
17. Harrison J.D., Jones J.A., Morris D.L. Azithromycin levels in plasma and gastric tissue, juice and mucus. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991;10:862-864.
18. Calabrese C., Di Febo G., Areni A., et al. Pantoprazole, azithromycin and tinidazole: short duration triple therapy for eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:1613-1617.
19. Bertoni G., Sassarelli R., Nigrisoli E., et al. Triple therapy with azithromycin, omeprazole and amoxycillin is highly effective in the eradication of Helicobacter pylori: a controlled trialversus omeprazole plus amoxycillin. Am J Gastroenterol. 1996;91:258-263.
20. Caselli M, Trevisani L, Tursi A, et al. Short-term low-dose triple therapy with azithromycin, metronidazole and lansoprazole appears highly effective for the eradication of Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997;9:45-48.
21. Al-Assi M., Genta R.M., Karttunen T.J., et al. Azithromycin triple therapy for Helicobacter pylori infection: azithromycin, tetracycline and bismuth. Am J Gastroenterol. 1995;90:403-405.
22. Esmaeili-Dooki M.R., Shirdel H., Hajiahmadi M. Eradication
of Helicobacter pylori in children by triple therapy regimens of amoxicillin, omeprazole, and clarithromycin or azithromycin. Iran J Pediatr. 2015;25(6):e2360.
23. Iwamoto A., Tanahashi T., Okada R., et al. Whole-genome sequencing of clarithromycin resistant Helicobacter pylori characterizes unidentified variants of multidrug resistant efflux pump genes. Gut Pathogens.
2014;6:27.
24. Hirata K., Suzuki H., Nishizawa T., Tsugawa H., et al. Contribution of efflux pumps to clarithromycin resistance in Helicobacter pylori. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(Suppl. 1):75-79.
25. Moiseyev S.V. Josamycin: distinctive features and perspectives of use. Klinicheskaja farmakologija i terapija. 2005;4:66-70. Russian. (Моисеев С.В. Джозамицин: отличительные особенности и перспективы применения. Клиническая фармакология и терапия. 2005;4:66-70.).
26. Maev I.V., Kucheryavy Y.A., Andreev D.N. Modern approaches to antihelicobacter therapy optimization. Lechashhij vrach. 2014;4:73-79. Russian. (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Актуальные возможности оптимизации антихеликобактерной терапии. Лечащий врач. 2014;4:73-79.).
27. Kozlov R.S., Ivanchik N.V., Dekhnich N.N. Recommendations for the isolation, identification and sensitivity of Helicobacter pylori to antibacterial drugs. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2014;16(3):181-185. Russian. (Козлов Р.С., Иван-чик Н.В., Дехнич Н.Н. Рекомендации по выделению, идентификации и определению чувствительности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2014;16(3):181-185.).
28. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 8.0, 2018. www.eucast.org
29. Seo J.H., Jun J.S., Yeom J.S., et al. Changing pattern of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in children during 20 years in Jinju, South Korea. Pediatrics International. 2013;55:332-333.
30. Shao Y., Lu R., Yang Y., et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori to 16 antibiotics in clinical patients. J Clin Lab Anal. 2017;32(4):e22339.
31. Liu D.S., Wang Y.H., Zeng Z.R., et al. Primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Chinese patients: a multiregion prospective 7-year study. Clin Microbiol Infect. 2018;24(7):780.e5-780.e8.
32. Malanoski G.J., Eliopoulos G.M., Ferraro MJ., et al. Effect of pH variation on the susceptibility of Helicobacter pylori to three macrolide antimicrobial agents and temafloxacin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1993:12;131-133.
33. Malizia T., Tejada M., Marchetti F., et al. Synergic interactions of macrolides and proton-pump inhibitors against Helicobacter pylori: a comparative in-vitro study. J Antimicrob Chemother. 1998;41(Suppl. B):29-35.
34. Fera M., Carbone M., Foca A. Activity of cefixime against Helicobacter pylori. International Journal of Antimicrobial Agents. 1993;3(2):105-108.
Дехнич Н.Н. и соавт.
