CC BY
12
DOI: 10.23868/202209002
СРАВНЕНИЕ ГИСТО- И ОРГАНОГЕНЕЗА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА, БЕЛОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ МЫШИ И ИГЛИСТОЙ МЫШИ (ACOMYS)
К.Н. Султанова, А.А. Титова, А.С. Плюшкина, Д.И. Андреева, А.П. Киясов
Казанский (Приволжский) федеральный университет, Казань, Россия
Поступила: 10.07.2022 Принята к печати: 05.09.2022 Опубликована on-line: 13.09.2022
COMPARISON OF HISTO- AND ORGANOGENESIS OF HUMAN PANCREAS, WHITE LABORATORY MOUSE AND SPINY MOUSE (ACOMYS)
K.N. Sultanova, A.A. Titova, A.S. Plushkina, D.I. Andreeva, A.P. Kiyasov
Kazan (Volga region) Federal University, Kazan, Russia
e-mail: kasana555_07@mail.ru
Изучение эмбрионального развития поджелудочной железы позволяет приблизить исследователя к ответам на ряд вопросов, связанных с механизмами регенерации органа при различных патологических состояниях. Во всем мире активно ведутся исследовательские работы по изучению гисто- и органогенеза поджелудочной железы человека, основываясь на данных, полученных на модельных животных. Многие процессы развития поджелудочной железы, протекающие несколько часов, остаются не ясными ввиду непродолжительного пренатального периода белой лабораторной мыши. Иглистые мыши (ДсотуБ), имеющие более длительный гестационный период, являются удобной моделью для изучения этапов гисто- и органогенеза поджелудочной железы. Описаны сходства и различия строения поджелудочной железы человека, белой лабораторной мыши и мыши ДсотуБ, особенности пренатального гисто- и органогенеза поджелудочной железы, которые следует учитывать при проведении и интерпретации результатов фундаментальных исследований, а также перспективность применения иглистых мышей в качестве модельных животных для изучения эмбрионального развития и патологии поджелудочной железы.
Ключевые слова: поджелудочная железа, гистогенез, органогенез, островки Лангерганса, иглистая мышь.
The study of the embryonic development of the pancreas gives the opportunity to understand the mechanisms of organ regeneration in case of various pathologies. Worldwide research works, studying histo- and organogenesis of human pancreas, are based on data, received from model animals. Numerous processes of pancreatic development take several hours and remain unclear because white laboratory mouse has short gestation period. Spiny mouse (Acomys) has the prolonged prenatal period and can be a convenient model to study the stages of histo- and organogenesis of the pancreas. The review analyzed similarities and differences in the structure of human pancreas, white laboratory mouse and spiny mouse, the features of prenatal histo- and organogenesis of the pancreas, which should be considered in conducting and interpreting results of fundamental research, and possibility of using of spiny mice as a model animal to study embryonic development and pathology of the pancreas.
Keywords: pancreas, histogenesis, organogenesis, islets of Langergans, spiny mouse.
Введение
Проблема регенерации поджелудочной железы при воспалении и при сахарном диабете остаётся актуальной в связи с недостаточными данными о механизмах этих состояний [1]. Известно, что этапы регенерации органов, как правило, повторяют его гисто- и органогенез, поэтому изучение эмбрионального развития поджелудочной железы поможет ответить на многие вопросы [2].
В настоящее время экспериментальные работы с использованием эмбрионов человека ограничены этическими правилами и нормативно-правовыми актами [3], поэтому в исследованиях главным источником получаемых данных являются лабораторные животные.
Наиболее удобной и чаще всего используемой моделью изучения гисто- и органогенеза являются мыши с малым сроком гестации — не более 21 суток. Однако непродолжительный пренатальный период мыши не позволяет выявить многие процессы развития поджелудочной железы, протекающие всего несколько часов.
Более длительный гестационный период имеют иглистые мыши Acomys, его продолжительность составляет 39-40 суток [4]. W.H. Lamers с соавт. (1982) считают, что поздние стадии пренатального развития мыши Acomys можно сопоставить с ранним постнатальным развитием грызунов [5]. Эти мыши предрасположены к развитию диабета с ожирением, гипергликемией, глюкозурией и кето-нурией без инсулинорезистентности в условиях высокоэнергетического питания [6]. Однако на сегодняшний день
данных для понимания гисто- и органогенеза поджелудочной железы у иглистых мышей недостаточно [7].
Целью обзора стал сравнительный анализ имеющихся сведений о пренатальном онтогенезе поджелудочной железы человека, белой лабораторной мыши и иглистой мыши, её экзокринного и эндокринного компартментов, а также анализ возможности использования иглистых мышей для изучения эмбрионального развития и патологии поджелудочной железы.
Строение поджелудочной железы человека
Анатомически поджелудочная железа (ПЖ) человека состоит из трех частей: головки, тела и хвоста, причем четкая граница между ними отсутствует. Длина железы составляет 14-18 см, толщина — 2-9 см, масса — 50-100 г [8]. ПЖ окружена капсулой, от которой вглубь органа отходят соединительнотканные септы, делящие ее на доли и дольки [9].
ПЖ состоит из экзокринной и эндокринной частей, различающихся по строению и функции.
Экзокринный отдел (почти 98% поджелудочной железы) представлен ацинарными и протоковыми клетками, которые выделяют и транспортируют пищеварительные ферменты в двенадцатиперстную кишку (ДПК) [4]. Каждая панкератическая долька состоит из ацинусов. Ацинарные клетки ПЖ продуцируют различные пищеварительные ферменты (карбоксипептидазы, амилазу, химотрипсин,
трипсин, рибонуклеазы и липазы), ответственные за гидролитическую деградацию углеводов, нуклеиновых кислот, белков и жирных кислот в пищеварительном тракте. Ацинус представляет собой скопление пирамидальных ацинарных клеток, образующих куполообразную структуру, которая направляет секрет от апикальных полюсов ацинарных клеток в просвет вставочного протока [10].
Эндокринная часть ПЖ человека содержит приблизительно 1000000-15 000000 островков Лангерганса [11]. Общая масса гормон-продуцирующих клеток оценивается в 0,5-1,5 г, а совокупное количество клеток в среднем составляет один миллиард [12]. Островки Лангерганса занимают 1-4% объема ПЖ [9]. Они имеют круглое или овальное поперечное сечение и состоят из нескольких тысяч эндокринных клеток. На долю р-клеток, продуцирующих инсулин, приходится 50-70% клеток в островках ПЖ, на долю а-клеток, вырабатывающих глюкагон, — 20-40%; на долю 5-клеток, синтезирующих соматостатин, и РР-клеток (панкреатический полипептид, РР) — менее 10% [13]. в-клетки, синтезирующие грелин, составляют менее 1% клеток в островках Лангерганса [1 4]. Описаны также отдельные эндокринные клетки разбросанные между ацинусами и протоками [15]. Помимо эндокринных клеток, в островках Лангерганса определяются перициты, макрофаги и дендритные клетки [16].
В островках ПЖ человека р-клетки занимают центральную часть, а также описано их расположение группами [17], в виде лент [18] или они могут быть хаотично рассеяны по островку [19].
Строение поджелудочной железы
белой лабораторной мыши
ПЖ мыши имеет древовидную форму [16] и располагается в области проксимального отдела тонкой кишки [20]. Макроскопически визуализируется 3 части: дуоденальная, селезеночная и желудочная доли, причем самая большая из них по объему — селезеночная [21]. Селезеночная доля ориентирована горизонтально и находится между ДПК и селезенкой, она является гомологом тела и хвоста ПЖ человека [22]. Дуоденальная доля представляет собой гомолог головки ПЖ человека [23]. Самая маленькая доля в ПЖ мыши — желудочная, рассматривается как часть селезеночной доли, из которой она развивается в онтогенезе [24]. Доли ПЖ мыши отделены друг от друга жировой, соединительной и лимфоидной тканями [16].
ПЖ мыши содержит приблизительно 10005000 островков Лангерганса [24], общая масса остров-ковых клеток оценивается в 1,8 мг. р-клетки составляют 60-80%, а-клетки — 10-20%. Таким образом, у этих животных соотношение между р- и а-клетками выше, чем у человека. На долю 5- и РР-клеток приходится менее 5% клеток островков ПЖ [13].
До недавнего времени считалось, что пространственная организация клеток внутри островка Лангерганса, т. е. его микроархитектоника, заметно различается у человека и мыши. Известно, что у мышей островки ПЖ состоят из периферической части, содержащей в основном а-, 5-, РР-клетки, и центральной, состоящей из р-клеток («мантийный тип») [25]. Было показано, что у мышей [26] и человека [27], архитектоника островков ПЖ зависит от их размера, причем маленькие островки Лангерганса (<100 мм в диаметре) относятся к мантийному типу, а более крупные островки ПЖ демонстрируют более сложную организацию (тип «сэндвич») [28]. В последнем случае островок ПЖ содержит трехслойные пластины, состоящие из двух слоев а-клеток, окружающих один
слой ß-клеток [29]. Такой тип организации островка Лангерганса предположительно способствует взаимным контактам между а- и ß-клетками, и P. Rorsman с соавт. (2013) предполагают, что подобная архитектура островков ПЖ человека объясняет их большую чувствительность к глюкозе по сравнению с островками ПЖ мыши [30].
У мышей островки Лангерганса в основном расположены междольково и реже внутрилобулярно. Вероятно, у человека более крупные дольки онтогенетически возникают путем слияния первоначально мелких долек, и расположенные между долями островки ПЖ занимают внутрилобулярное положение [31]. Также существует альтернативное объяснение: островковые клетки-предшественницы, выселяющиеся из эпителия протоков, появляются на ранних этапах развития протоковой системы. Первые развивающиеся островки ПЖ остаются вблизи самых проксимальных междольковых протоков. Островки Лангерганса, образующиеся позже, из более дистальных ветвей протоковой системы, приобретают внутрилобулярное положение [15].
Строение поджелудочной железы мыши Acomys
Макроскопическая и микроскопическая структура ПЖ мышей Acomys: Acomys cahirinus (египетская колючая мышь), Acomys cilicicus (колючая мышь Малой Азии) и Acomys dimidiatus (восточная колючая мышь), сходна со строением ПЖ других грызунов. ПЖ иглистых мышей — это древовидно распределенный орган между ДПК, селезенкой и петлями проксимального отдела тонкой кишки. Островки Лангерганса представлены ß-клетками в центре; а другие эндокринные клетки — а-, S-клетки, РР-позитивные и единичные PYY-позитивные клетки (синтезируют пептид YY, ингибирующий секрецию соляной кислоты в желудке, экзокринную функцию ПЖ и моторику желудочно-кишечного тракта) располагаются на периферии островка ПЖ. Клетки, синтезирующие грелин, не идентифицированы [32]. Возможно, у этого вида мышей существуют островки ПЖ по типу «сэндвич», но данный вопрос еще не изучен.
A.E Gonet с соавт. (1966) описали у иглистых мышей врожденную гиперплазию островков Лангераганса за счет ß-клеток, эндокринная часть составляла до 15% массы ПЖ у взрослых и до 25% у новорожденных [33]. Выдвигалось предположение, что подобное распределение гормон-продуцирующих клеток является особенностью колонии мышей, находящейся в неволе и имеющей свободный доступ к пище (ad libidum), а такой тип питания не характерен для мышей, живущих в условиях пустыни.
Пренатальный онтогенез
поджелудочной железы человека
На 14-16 дни гестации в процессе гаструляции формируются три листка — эктодерма, энтодерма и мезодерма [34]. Первичная кишка, из которой развивается ПЖ, происходит из энтодермы [35]. Начало органогенеза ПЖ у человека отмечено на 26 день, когда появляется дорсальный зачаток, а вентральный зачаток развивается на несколько дней позднее. Благодаря сложному процессу, включающему вращение кишечной трубки и удлинение дорсальных и вентральных зачатков ПЖ, их слияние происходит на сроке с 37 по 40 геста-ционный день, с образованием единого органа [34]. По данным K. Piper с соавт. (2004), слияние зачатков происходит на 56 день пренатального развития [36].
Последующие стадии дифференцировки ПЖ по степени активности экзокринных ферментов и содержанию
эндокринных гормонов в клетках разделены на три этапа — первичный, вторичный и третичный. Первичный этап дифференцировки ПЖ начинается с момента формирования зачатка органа, когда предшественники всех типов панкреатических клеток выселяются из стенки первичной кишки и прогениторные клетки пролифери-руют, формируя эпителиальное дерево, а часть клеток в дорсальном зачатке дифференцируется в глюкагон-продуцирующие клетки [37-39].
На втором этапе дифференцировки ПЖ, который начинается на 39 день гестации [34], панкреатические прогениторные клетки дифференцируются в экзо-кринные ацинарные клетки, составляющие наиболее многочисленную популяцию клеток, а также в клетки протокового эпителия, либо в эндокринные клетки [39].
Третий этап дифференцировки ПЖ происходит после рождения и включает в себя адаптацию ПЖ к синтезу и секреции специфичных белков (ферментов и гормонов] в зависимости от поступающей пищи.
Развитие эндокринного аппарата ПЖ человека
Первые инсулин-позитивные клетки описаны на сроке 8 недель гестации, на неделю позже определяются рассеянные по ПЖ а- и 5-клетки [40]. По данным A.A. Like с соавт. (1972] а-клетки были обнаружены на 9 неделе пре-натального развития, р-клетки на сроке 10,5 недель [41]. М.С. Калигин с соавт. (2011] описали появление а-клеток на 8,5 неделе гестации, а р-клеток на сроке 11,5 недель [42]. Таким образом, хронология образования островковых клеток остается дискутабельным вопросом.
Сроки появления островков Лангерганса не ясны. Так, после отделения эндокриноцитов от панкреатического эпителия с 11-14 недели гестации в литературе описываются кластеры эндокринных клеток, которые сливаются с образованием островков ПЖ на сроке 20 недель пренатального развития [36]. По данным Y.S. Krivova с соавт. (2012] первые островки Лангерганса определяются на 12 неделе гестации [43].
Островки ПЖ человека содержат меньшее количество р-клеток, и большее а- и S-клеток, чем островки ПЖ мыши [44]. В фетальной ПЖ человека р-клетки располагаются в центре островка Лангерганса, а все другие островковые клетки — на периферии. После 21 недели гестации островки ПЖ подвергаются реорганизации и островковые клетки формируют мозаичную структуру, как во взрослом органе [19, 45].
Развитие экзокринного аппарата ПЖ человека
На 8 неделе гестации, были описаны несколько кар-боксипептидаза A1 (СРА1)-позитивных пирамидальных клеток, отпочковывающихся от эпителия ПЖ, и вероятно, представляющих раннюю проацинарную популяцию. Количество пищеварительных ферментов, специфичных для ацинарной части ПЖ (карбоксилэфирлипаза, химо-трипсиноген, трипсиноген, эластаза 1, протеаза, серин, трипсин 1] резко увеличивается на 11 неделе гестации и достигает плато на 15-19 неделях пренатального развития, в то время как амилаза обнаруживается только на 23 неделе гестационного периода. На ультраструктурном уровне гранулы зимогена определяются между аппаратом Гольджи и апикальным полюсом клеток уже на 14 неделе пренатального развития. Дольчатая организация ацинусов становится выраженной на периферии ПЖ на сроке 16-20 недель гестации [46].
Экспрессия мРНК некоторых маркеров дифференцированных протоковых клеток (цитокератин 19,
карбоангидраза 1, муцин 1, аквапорины) определяется на 11 неделе пренатального развития. Появление прото-ковых структур описано на сроке 24-32 неделях, однако до сих пор неизвестно, когда протоки подвергаются терминальной дифференцировке и теряют способность давать начало эндокринным клеткам [46]. Для установления этого факта требуется дальнейший детальный анализ.
Пренатальный онтогенез поджелудочной
железы белой лабораторной мыши
Гестация у мышей длится 19-20 сут. Формирование эктодермы, энтодермы и мезодермы происходит на 5,5-6,5 сутки (Е) эмбрионального периода [34]. Ряд классических исследований описывает морфологические аспекты ранних сроков формирования ПЖ, которое начинается на сроке Е8,75-Е9 с появления дорсального утолщения энтодермы первичной кишки напротив печеночного отростка [47-49]. Слияние вентрального и дорсального зачатков происходит на сроке Е12. При слиянии частей ПЖ вентральный зачаток дает начало главному протоку, соединяющему ПЖ с ДПК [35].
Первичный этап дифференцировки ПЖ начинается с формирования зачатка ПЖ и длится от Е9,5 до Е12,5. Вторичный этап дифференцировки ПЖ приходится на срок Е12,5-Е15,5 [39]. На сроках Е13,5-14,5 формируются и развиваются протоковые области, клетки недифференцированного эпителия интенсивно про-лиферируют. На стадии Е16,5 экзокринные ацинарные клетки отделяются от центральных протоков, а эндокринные клетки формируют структуры, подобные островкам Лангерганса [35]. Полностью ПЖ мышей формируется к 3 неделе постнатального периода [50].
Развитие эндокринного аппарата ПЖ мыши
Глюкагон- и инсулин-позитивные клетки появляются на сроке Е9,5 [51], соматостатин-позитивные — на сроке Е13,5; грелин- и панкреатический полипептид-позитивные клетки — на сроке Е10,5 [52, 53]. Пептид УУ экспрес-сируются эндокринными клетками в дорсальной части ПЖ со срока Е10,5 [54, 55]. Однако известны работы, в которых описывается отсутствие экспрессии РР в клетках в эмбриональном периоде развития ПЖ, а обнаружение РР предыдущими исследователями объясняется перекрестной реактивностью антител к пептиду УУ [51].
Кроме того, существуют данные об экспрессии инсулина, глюкагона и соматостатина уже на Е9,5, причем количество глюкагон-позитивных клеток преобладает над другими типами клеток, а также определяются бигор-мональные клетки, коэкспрессирующие как инсулин и глюкагон [52], так и соматостатин и глюкагон [35].
Эндокринные клетки группируются с образованием островков ПЖ на сроке Е18, то есть в позднем прена-тальном периоде [35].
Развитие экзокринного аппарата ПЖ мыши
Начало экспрессии амилазы, определенное ПЦР и методом иммуногистохии, описано на сроке Е13,5 [56], а карбоксипептидазы А — на 10,5 дней гестации [57].
Пренатальный онтогенез поджелудочной
железы мыши Acomys
Гестация у мышей Асотуэ длится 39-40 суток. В таблице представлено сравнение веса мыши Асотуэ
Таблица. Массы мыши Дсотуэ и белой лабораторной мыши в пренатальном и постнатальном периоде
Мышь Acomys Белая лабораторная мышь
Возраст, сутки Вес, грамм Возраст, сутки Вес, грамм
Пренатальный 18 0,08, 0,07 12,5 0,113
период 21 0,27 ± 0,01 13,5 0,19
24 0,84 ± 0,02 14,5 0,316
28 1,43 ± 0,04 15,5 0,538
32 2,7 ± 0,07 16,5 0,78
34 4,19 ± 0,04 17,5 1,185
38 5,23 ± 0,09 18,5 1,533
Постнатальный 1 5,65 ± 0,16 0 1,617 ± 0,02
период 4 7,37 7 3,77 ± 0,05
8 10,2 14 6,43 ± 0,12
15 12,04 21 8,54 ± 0,18
30 30,25 50 33,89 ± 0,92
взрослые 33,68 ± 0,81 взрослые 20-40
и белой лабораторной мыши в течение пренатального и постнатального развития [58-61]. Масса новорожденной иглистой мыши превышает массу белой лабораторной мыши более чем в 3 раза (табл.).
На сроке Е15 описан едва различимый зачаток ПЖ, на Е19 он становится отчетливо заметным. На сроке Е1 9 радиоиммунным методом выявлены первые инсулин-позитивные и глюкагон-позитивные клетки. Динамика накопления инсулина в клетках на сроках с 19 по 34 дни гестации скачкообразная: в течение первичного этапа дифференцировки ПЖ (с 19-го до 24-го дня пренатального развития) количество инсулина низкое, а во время вторичного этапа дифференцировки ПЖ (с 24 по 34 день пренатального развития) количество гормона увеличивается примерно в 550 раз. На ранних сроках гестации уровень глюкагона в ПЖ в 50 раз больше, чем инсулина и на последующих сроках количество глюкагона постепенно растет [7].
В поджелудочной железе на сроке Е27 различают от пяти до семи крупных островков Лангерганса. Количество инсулина и глюкагона в ПЖ на Е34 перестает расти и достигает уровня взрослой особи Дсотуэ. М. с1е Эазраго (1980) полагает, что на сроке Е34 завершается эмбриональная цитодифференцировка эндокринной части ПЖ [7].
Развитие экзокринного аппарата
ПЖ мыши Acomys
У мышей Дсотуэ отмечено появление амилазы в ПЖ на сроке Е28 [7]. В перинатальном периоде уровень амилазы в ПЖ возрастает в 2 раза, а в раннем постнатальном периоде — еще в 6 раз [62]. Данные об экспрессии карбоксипептидазы Д1 у иглистых мышей в настоящее время отсутствуют.
Маркеры эмбрионального развития
поджелудочной железы
Клеточная дифференцировка и морфогенез органов во время пренатального развития координируются и управляются взаимодействием различных компонентов, включая гены сигнальных путей.
На ранних этапах развития ПЖ вентральные и дорсальные утолщения энтодермы экспрессируют Pdx1, Nkx6-1, Nkx6-2 и Nkx2-2 [63].
В процессе гаструляции зачаток ПЖ получает сигналы от мезодермы в виде: FGF2, FGF10, ретиноевой кислоты, активина, фактора роста гепатоцитов, ламинина 111 (ламинин 1), семафорина ЗА [39, 64-66].
Танскрипционные факторы MafA и MafB, являются необходимыми для приобретения и поддержания зрелого состояния гормон-продуцирующих клеток путем активации генов — инсулина, Pdx1, GLUT2 (транспортер глюкозы), Nkx6.1 (гомеобокс-белок, необходимый для развития ß-клеток), Slc30a8 (транспортер цинка) — важных для функции ß-клеток [39]. Таким образом, MafA и MafB обнаруживаются в ткани ПЖ после начала экспрессии инсулина и глюкагона.
Необходимо обратить внимание на некоторые факторы транскрипции, которые были предложены в качестве маркеров эмбриогенеза ПЖ.
PDX1 (Pancreatic and duodenal homeobox, также известный как Ipf1, insulin promoter factor 1) — транскрипционный фактор, вовлеченный в развитие ПЖ и созревание ß-клеток. PDX1 является маркером предшественников всех типов панкреатических клеток, включая протоковые, островковые и ацинарные, с помощью которого можно идентифицировать зачаток ПЖ [67-69]. Известно, что все линии клеток органа происходят от клеток, экспрессирующих PDX1 [70, 71].
Другие факторы, такие как Hlxb9 (Hb9), Hhex (Hex), Onecutl (HNF6), Tcf2 (VHNF1, HNF1) и Foxa2 (HNF3), предшествуют экспрессии PDX1 у мышей [69, 72-78]. Однако данные гены экспрессируются различными типами клеток и поэтому не могут быть использованы в качестве специфических маркеров клеток ПЖ.
Экспрессия PDX1 у мышей наблюдается на сроке Е8.5 [69, 79]. До Е9,5 у мышей экспрессия PDX1 ограничена панкреатическими доменами передней кишки [35], а затем обнаруживается в эпителии ДПК, желчного протока и задней части желудка [35, 69, 79-81]. На сроке Е13,5 у мышей появляются несколько клеток с высоким уровнем экспрессии PDX1, являющиеся предшественниками ß-клеток [38, 82].
У человека PDX1 в поджелудочной железе обнаруживается на сроке 25-27 дней гестации [83].
Известно, что у мышей Acomys в постнатальном периоде PDX1 экспрессируется в р- и 5-клетках [32], данные о пренатальной экспрессии PDX1 в ПЖ отсутствуют.
Neurog3 (Нейрогенин-3, NGN3) является проэн-докринным фактором транскрипции, активирующим транскрипцию генов во всех островковых клетках-предшественницах, и необходим для эндокринной дифферен-цировки. Этот маркер обнаруживается в эпителиальных клетках протоков, располагающихся в центральной части развивающейся ПЖ; далее эти клетки дифференцируются, выселяются из эпителия и объединяются в предостровковые структуры [71, 82, 84, 85].
Neurog3 также экспрессируется в клетках-предшественницах энтероэндокринной системы кишечника и нервной трубки [86, 87].
У человека Neurog3 выявляется в ПЖ на сроке 8 недель пренатального развития, достигает пика экспрессии на сроке между 1 0 и 1 4 неделями, и далее на сроке 18 недель его экспрессия уменьшается [40], а на 35 неделе пренатального периода он уже не выявляется [88].
У мышей №игод3-позитивные клети были обнаружены на сроке Е8,5 и Е8,75 [35]. Экспрессия Neurog3 в пЖ мыши ограничена пренатальным периодом развития [84].
Заключение
В поджелудочной железе человека и мыши описаны различия в локализации островков Лангерганса, в соотношении а- и р-клеток островков; а также в сроках формирования островков ПЖ во время пренатального развития.
Известно, что во время эмбриогенеза ПЖ клетки, продуцирующие гормоны, появляются раньше
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Zhou Q., Melton D.A. Pancreas regeneration. Nature 2018; 557(7705): 351-8.
2. Dhawan S., Georgia S., Bhushan A. Formation and regeneration of the endocrine pancreas. Curr. Opin. Cell Biol. 2007; 19(6): 634-45.
3. Мирецкая Е.И. Биомедицинские исследования на человеке: правовые и морально-этические проблемы. Юридическая наука и практика: Вестник Нижегородской академии МВД России 2014; 2(26): 2357. [Miretskaya E.I. Biomedical researches on the person: legal and moral and ethical problems. Legal science and practice: Journal of the Nizhny Novgorod Academy of the Ministry of Internal Affairs of Russia 2014; 2(26): 235-7].
4. Haughton C.L., Gawriluk T.R., Seifert A.W. The biology and husbandry of the african spiny mouse (Acomys cahirinus) and the research uses of a laboratory colony. J.Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2016; 55(1): 9-17.
5. Lamers W.H., Mooren P.G., Oosterhuis W. et al. The relation between the developmental timing of birth and developmental increases in urea cycle enzymes. Adv. Exp. Med. Biol. 1982; 153: 229-40.
6. Shafrir E., Ziv E., Kalman R. Nutritionally induced diabetes in desert rodents as models of type 2 diabetes: Acomys cahirinus (spiny mice) and Psammomys obesus (desert gerbil). ILAR J. 2006; 47(3): 212-24.
7. de Gasparo M. Accumulation of pancreas-specific products during organogenesis of Acomys cahirinus. Gen. Comp. Endocrinol. 1980; 41(4): 499-505.
8. Rahier J., Wallon J., Henquin J.C. Cell populations in the endocrine pancreas of human neonates and infants. Diabetologia 1981; 20(5): 540-6.
9. In't Veld P., Marichal M. Microscopic anatomy of the human islet of Langerhans. Adv. Exp. Med. Biol. 2010; 654: 1-19.
10. Watanabe T., Yaegashi H., Koizumi M. et al. The lobular architecture of the normal human pancreas: a computer-assisted three-dimensional reconstruction study. Pancreas 1997; 15(1): 48-52.
11. El-Gohary Y., Sims-Lucas S., Lath N. et al. Three-dimensional analysis of the islet vasculature. Anat. Rec. (Hoboken) 2012; 295(9): 1473-81.
12. Saisho Y., Butler A.E., Manesso E. et al. p-cell mass and turnover in humans: effects of obesity and aging. Diabetes Care 2013; 36(1): 111-7.
13. Kim A., Miller K., Jo J. et al. Islet architecture: a comparative study. Islets 2009; 1(2): 129-36.
14. Andralojc K.M., Mercalli A., Nowak K.W. et al. Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas. Diabetologia 2009; 52(3): 486-93.
15. Merkwitz C., Blaschuk O.W., Schulz A. et al. The ductal origin of structural and functional heterogeneity between pancreatic islets. Prog. Histochem. Cytochem. 2013; 48(3): 103-40.
клеток, синтезирующих ферменты. Однако неясно, какие именно гормон-продуцирующие клетки появляются первыми [40-42]. Данные исследований эмбрионов человека по изучению гистогенеза ПЖ противоречивы. Короткий гестационный период белой лабораторной мыши затрудняет возможность точного определения последовательности появления эндокринных клеток в ПЖ. Также неизвестны сроки окончательной диффе-ренцировки протоков ПЖ.
Строение и микроархитектоника островков Лангерганса мышей Асотуэ недостаточно изучены. В настоящее время нет данных об экспрессии транскрипционных факторов во время пренатального развития иглистых мышей, которые позволили бы проследить процесс развития эндокринной части ПЖ.
Считается установленным, что строение ПЖ человека и белой лабораторной мыши сходны по многочисленному ряду признаков. Известно, что события, происходящие в процессе развития ПЖ мыши, могут быть экстраполированы на человека. Имеющиеся данные о строении, гисто- и органогенезе ПЖ и длительный пренатальный период развития иглистой мыши дают основание предполагать, что более глубокое и детальное изучение эмбрионального развития мышей Асотуэ позволяет не только анализировать пути развития клеток, а также изучать влияние тератогенных факторов на формирование и развитие органов, что делает эту модель удобной и перспективной для изучения гистогенеза ПЖ.
Благодарности
Работа выполнена в рамках Программы академического стратегического лидерства Казанского Федерального Университета (Приоритет-2030).
16. Dolensek J., Rupnik M.S., Stozer A. Structural similarities and differences between the human and the mouse pancreas. Islets 2015; 7(1): e1024405.
17. Erlandsen S.L., Hegre O.D., Parsons J.A. et al. Pancreatic islet cell hormones distribution of cell types in the islet and evidence for the presence of somatostatin and gastrin within the D cell. J. Histochem. Cytochem. 1976; 24(7): 883-97.
18. Grube D., Bohn R. The microanatomy of human islets of Langerhans, with special reference to somatostatin (D-) cells. Arch. Histol. Jpn. 1983; 46(3): 327-53.
19. Cabrera O., Berman D.M., Kenyon N.S. et al. The unique cytoarchi-tecture of human pancreatic islets has implications for islet cell function. PNAS USA 2006; 103(7): 2334-9.
20. Bunnag S.C., Bunnag S., Warner N.E. Microcirculation in the islets of Langerhans of the mouse. Anat. Rec. 1963; 146: 117-23.
21. Liu X.Y., Xue L., Zheng X. et al. Pancreas transplantation in the mouse. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2010; 9(3): 254-8.
22. Watanabe S., Abe K., Anbo Y. et al. Changes in the mouse exocrine pancreas after pancreatic duct ligation: a qualitative and quantitative histological study. Arch. Histol. Cytol. 1995; 58(3): 365-74.
23. Villasenor A., Chong D.C., Henkemeyer M. et al. Epithelial dynamics of pancreatic branching morphogenesis. Development 2010; 137(24): 4295-305.
24. Hörnblad A., Cheddad A., Ahlgren U. An improved protocol for optical projection tomography imaging reveals lobular heterogeneities in pancreatic islet and ß-cell mass distribution. Islets 2011; 3(4): 204-8.
25. Pfeifer C.R., Shomorony A., Aronova M.A. et al. Quantitative analysis of mouse pancreatic islet architecture by serial block-face SEM. J. Struct. Biol. 2015; 189(1): 44-52.
26. Steiner D.J., Kim A., Miller K. et al. Pancreatic islet plasticity: interspecies comparison of islet architecture and composition. Islets 2010; 2(3): 135-45.
27. Kilimnik G., Zhao B., Jo J. et al. Altered islet composition and disproportionate loss of large islets in patients with type 2 diabetes. PLoS One 2011; 6(11): e27445.
28. Wang X., Misawa R., Zielinski M.C. et al. Regional differences in islet distribution in the human pancreas-preferential beta-cell loss in the head region in patients with type 2 diabetes. PLoS One 2013; 8(6): e67454.
29. Henquin J.C., Rahier J. Pancreatic alpha cell mass in European subjects with type 2 diabetes. Diabetologia 2011; 54(7): 1720-5.
30. Rorsman P., Braun M. Regulation of insulin secretion in human pancreatic islets. Annu. Rev. Physiol. 2013; 75: 155-79.
31. Murakami T., Hitomi S., Ohtsuka A. et al. Pancreatic insulo-acinar portal systems in humans, rats, and some other mammals: scanning electron microscopy of vascular casts. Microsc. Res. Tech. 1997; 37(5-6): 478-88.
32. Gustavsen C.R., Kvicerova J., Dickinson H. et al. Acomys, the closest relatives to Gerbils, do express Pdx-1 protein and have similar islet morphology to Gerbils. Islets 2009; 1(3): 191-7.
33. Gonet A.E., Stauffacher W., Pictet R. et al. Obesity and diabetes mellitus with striking congenital hyperplasia of the islets of langerhans in spiny mice (Acomys Cahirinus): I. Histological findings and preliminary metabolic observations. Diabetologia 1966; 1(3-4): 162-71.
34. Andrei S.R., Gannon M. Embryonic development of the endocrine pancreas. Transplantation, Bioengineering and regeneration of endocrine pancreas 2020; 2: 171-82.
35. J0rgensen M.C., Ahnfelt-R0nne J., Hald J. et al. An illustrated review of early pancreas development in the mouse. Endocr. Rev. 2007; 28(6): 685-705.
36. Piper K., Brickwood S., Turnpenny L.W. et al. Beta cell differentiation during early human pancreas development. J. Endocrinol. 2004; 181(1): 11-23.
37. Scharfmann R. Control of early development of the pancreas in rodents and humans: implications of signals from the mesenchyme. Diabe-tologia 2000; 43(9): 1083-92.
38. Murtaugh L.C. Pancreas and beta-cell development: from the actual to the possible. Development 2007; 134(3): 427-38.
39. Pan F.C., Wright C. Pancreas organogenesis: from bud to plexus to gland. Dev. Dyn. 2011; 240(3): 530-65.
40. Jennings R.E., Berry A.A., Kirkwood-Wilson R. et al. Development of the human pancreas from foregut to endocrine commitment. Diabetes 2013; 62(10): 3514-22.
41. Like A.A., Orci L. Embryogenesis of the human pancreatic islets: a light and electron microscopic study. Diabetes 1972; 21(2): 511-34.
42. Калигин М.С., Гумерова А.А., Титова М.А. и соавт. C-kit маркёр стволовых клеток эндокриноцитов поджелудочной железы человека. Морфология 2011; 140(4): 32-7 [Kaligin M.S., Gumerova A.A., Titova M.A. et al. C-kit is a marker of human pancreatic endocrinocyte stem cells. Morfology 2011; 140(4): 32-7].
43. Krivova Y.S., Proshchina A.E., Barabanov V.M. et al. Development of the islets of Langerhans in the human fetal pancreas. In: Satou A., Naka-mura H., editors. Pancreas: Anatomy, Diseases and Health Implications. New York: Nova Science Publishers; 2012: 53-88.
44. Brissova M., Fowler M.J., Nicholson W.E. et al. Assessment of human pancreatic islet architecture and composition by laser scanning confocal microscopy. J. Histochem. Cytochem. 2005; 53(9): 1087-97.
45. Jeon J., Correa-Medina M., Ricordi C. et al. Endocrine cell clustering during human pancreas development. J. Histochem. Cytochem. 2009; 57(9): 811-24.
46. Pan F.C., Brissova M. Pancreas development in humans. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2014; 21(2): 77-82.
47. Wessells N.K., Cohen J.H. Early pancreas organogenesis: morphogenesis, tissue interactions, and mass effects. Dev. Biol. 1967; 15(3): 237-70.
48. Spooner B.S., Walther B.T., Rutter W.J. The development of the dorsal and ventral mammalian pancreas in vivo and in vitro. J. Cell Biol. 1970; 47(1): 235-46.
49. Pictet R.L., Clark W.R., Williams R.H. et al. An ultrastructural analysis of the developing embryonic pancreas. Dev. Biol. 1972; 29(4): 436-67.
50. Rutter W.J., Kemp J.D., Bradshaw W.S. et al. Regulation of specific protein synthesis in cytodifferentiation. J. Cell. Physiol. 1968; 72(2) Suppl 1: 1-18.
51. Teitelman G., Alpert S., Polak J.M. et al. Precursor cells of mouse endocrine pancreas coexpress insulin, glucagon and the neuronal proteins tyrosine hydroxylase and neuropeptide Y, but not pancreatic polypeptide. Development 1993; 118(4): 1031-9.
52. Herrera P.L., Huarte J., Sanvito F. et al. Embryogenesis of the murine endocrine pancreas; early expression of pancreatic polypeptide gene. Development 1991; 113(4): 1257-65.
53. Heller R.S., Jenny M., Collombat P. et al. Genetic determinants of pancreatic epsilon-cell development. Dev. Biol. 2005; 286(1): 217-24.
54. Upchurch B.H., Aponte G.W., Leiter A.B. Expression of peptide YY in all four islet cell types in the developing mouse pancreas suggests a common peptide YY-producing progenitor. Development 1994; 120(2): 245-52.
55. Apelqvist A., Li H., Sommer L. et al. Notch signalling controls pancreatic cell differentiation. Nature 1999; 400(6747): 877-81.
56. Gittes G.K., Rutter W.J. Onset of cell-specific gene expression in the developing mouse pancreas. PNAS USA 1992; 89(3): 1128-32.
57. Chiang M.K., Melton D.A. Single-cell transcript analysis of pancreas development. Dev. Cell 2003; 4(3): 383-93.
58. Peterka M., Lesot H., Peterková R. Body weight in mouse embryos specifies staging of tooth development. Connect. Tissue Res. 2002; 43(2-3): 186-90.
59. Dickinson H., Walker D.W., Cullen-McEwen L. et al. The spiny mouse (Acomys cahirinus) completes nephrogenesis before birth. Am.J. Physiol. Renal Physiol. 2005; 289(2): F273-9.
60. Ryökkynen A., Kukkonen J.V., Nieminen P. Effects of dietary genistein on mouse reproduction, postnatal development and weight-regulation. Anim. Reprod. Sci. 2006; 93(3-4): 337-48.
61. Santiago S.E., Huffman K.J. Postnatal effects of prenatal nicotine exposure on body weight, brain size and cortical connectivity in mice. Neuro-sci. Res. 2012; 73(4): 282-91.
62. Lamers W.H., Mooren P.G., Charles R. Perinatal development of the small intestine and pancreas in rat and spiny mouse. Its relation to altricial and precocial timing of birth. Biol. Neonate 1985; 47(3): 153-62.
63. Pedersen J.K., Nelson S.B., Jorgensen M.C. et al. Endodermal expression of Nkx6 genes depends differentially on Pdx1. Dev. Biol. 2005; 288(2): 487-501.
64. Zaret K.S., Grompe M. Generation and regeneration of cells of the liver and pancreas. Science 2008; 322(5907): 1490-4.
65. Zorn A.M., Wells J.M. Vertebrate endoderm development and organ formation. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2009; 25: 221-51.
66. Sakhneny L., Khalifa-Malka L., Landsman L. Pancreas organogenesis: Approaches to elucidate the role of epithelial-mesenchymal interactions. Semin. Cell Dev. Biol. 2019; 92: 89-96.
67. Ohlsson H., Karlsson K., Edlund T. IPF1, a homeodomain-containing transactivator of the insulin gene. EMBO J. 1993; 12(11): 4251-9.
68. Ahlgren U., Jonsson J., Edlund H. The morphogenesis of the pancreatic mesenchyme is uncoupled from that of the pancreatic epithelium in IPF1/PDX1-deficient mice. Development 1996; 122(5): 1409-16.
69. Li H., Arber S., Jessell T.M. et al. Selective agenesis of the dorsal pancreas in mice lacking homeobox gene Hlxb9. Nat. Genet. 1999; 23(1): 67-70.
70. Jonsson J., Carlsson L., Edlund T. et al. Insulin-promoter-factor 1 is required for pancreas development in mice. Nature 1994; 371(6498): 606-9.
71. Gu G., Dubauskaite J., Melton D.A. Direct evidence for the pancreatic lineage: NGN3+ cells are islet progenitors and are distinct from duct progenitors. Development 2002; 129(10): 2447-57.
72. Dufort D., Schwartz L., Harpal K. et al. The transcription factor HNF3beta is required in visceral endoderm for normal primitive streak morphogenesis. Development 1998; 125(16): 3015-25.
73. Harrison K.A., Thaler J., Pfaff S.L. et al. Pancreas dorsal lobe agenesis and abnormal islets of Langerhans in Hlxb9-deficient mice. Nat. Genet. 1999; 23(1): 71-5.
74. Grapin-Botton A., Majithia A.R., Melton D.A. Key events of pancreas formation are triggered in gut endoderm by ectopic expression of pancreatic regulatory genes. Genes Dev. 2001; 15(4): 444-54.
75. Jacquemin P., Lemaigre F.P., Rousseau G.G. The Onecut transcription factor HNF-6 (OC-1) is required for timely specification of the pancreas and acts upstream of Pdx-1 in the specification cascade. Dev. Biol. 2003; 258(1): 105-16.
76. Bort R., Martinez-Barbera J.P., Beddington R.S. et al. Hex homeobox gene-dependent tissue positioning is required for organogenesis of the ventral pancreas. Development 2004; 131(4): 797-806.
77. Haumaitre C., Barbacci E., Jenny M. et al. Lack of TCF2/ vHNF1 in mice leads to pancreas agenesis. PNAS USA 2005; 102(5): 1490-5.
78. Poll A.V., Pierreux C.E., Lokmane L. et al. A vHNF1/TCF2-HNF6 cascade regulates the transcription factor network that controls generation of pancreatic precursor cells. Diabetes 2006; 55(1): 61-9.
79. Guz Y., Montminy M.R., Stein R. et al. Expression of murine STF-1, a putative insulin gene transcription factor, in beta cells of pancreas, duodenal epithelium and pancreatic exocrine and endocrine progenitors during ontogeny. Development 1995; 121(1): 11-8.
80. Miller C.P., McGehee R.E., Habener J.F. IDX-1: a new homeodomain transcription factor expressed in rat pancreatic islets and duodenum that transactivates the somatostatin gene. EMBO J. 1994; 13(5): 1145-56.
81. Offield M.F., Jetton T.L., Labosky P.A. et al. PDX-1 is required for pancreatic outgrowth and differentiation of the rostral duodenum. Development 1996; 122(3): 983-95.
82. Jensen J., Heller R.S., Funder-Nielsen T. et al. Independent development of pancreatic alpha- and beta-cells from neurogenin3-expressing precursors: a role for the notch pathway in repression of premature differentiation. Diabetes 2000; 49(2): 163-76.
83. Jennings R.E., Scharfmann R., Staels W. Transcription factors that shape the mammalian pancreas. Diabetologia 2020; 63(10): 1974-80.
84. Gradwohl G., Dierich A., LeMeur M. et al. Neurogenin3 is required for the development of the four endocrine cell lineages of the pancreas. PNAS USA 2000; 97(4): 1607-11.
85. Schwitzgebel V.M., Scheel D.W., Conners J.R. et al. Expression of neurogenin3 reveals an islet cell precursor population in the pancreas. Development 2000; 127(16): 3533-42.
86. Sommer L., Ma Q., Anderson D.J. Neurogenins, a novel family of atonal-related bHLH transcription factors, are putative mammalian neuronal determination genes that reveal progenitor cell heterogeneity in the developing CNS and PNS. Mol. Cell. Neurosci. 1996; 8(4): 221-41.
87. Lee J.C., Smith S.B., Watada H. et al. Regulation of the pancreatic pro-endocrine gene neurogenin3. Diabetes 2001; 50(5): 928-36.
88. Salisbury R.J., Blaylock J., Berry A.A. et al. The window period of NEUROGENIN3 during human gestation. Islets 2014; 6(3): e954436.
