CC BY
49
Новая коронавирусная инфекция
DOI: 10.24412/2409-6636-2021-12691
Спорт, гормоны, иммунитет и COVID-19
Г.Л. Осипова, К.А. Зыков, В.В. Осипова, Е.А. Синицын, А.В. Рвачева, Е.А. Зарянова, А.В. Еременко
В статье представлен обзор влияния физических упражнений на функцию эндокринной системы, в частности изменение концентрации в сыворотке крови таких гормонов, как тестостерон - основной анаболический гормон, который в том числе влияет на экспрессию Р2-адренергических рецепторов и воспаление 2-го типа, что показано в экспериментальных работах. Описано, каким образом концентрация тестостерона связана со здоровьем человека: низкие его концентрации в плазме крови ассоциированы с рядом неблагоприятных последствий, включая потерю мышечной массы, увеличение жировой массы, снижение физической работоспособности и повышение риска развития сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний. Рассмотрена взаимосвязь между концентрацией тестостерона и физическими упражнениями у спортсменов: после интенсивных физических нагрузок отмечается уменьшение количества Т-клеток, преимущественно 1-го типа, а длительные физические нагрузки и интенсивные тренировки могут вызвать временное снижение уровня секреторного иммуноглобулина А (sIgA), гиперсекрецию слизи, нарушение функциональной активности нейтрофилов слизистой носа, что является значимым предиктором повышенного риска развития острой респираторной вирусной инфекции. Продемонстрирована взаимосвязь между снижением уровня sIgA и развитием заболевания, вызванного SARS-CoV-2: у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) исследователи предположили наличие прямой связи между низким уровнем тестостерона и неблагоприятным течением COVID-19.
Ключевые слова: тестостерон, спорт, Р2-адренергические рецепторы, секреторный иммуноглобулин А, SARS-CoV-2.
Введение
Тестостерон - самый мощный естественный секретируемый стероидный андрогенный гормон, необходимый для развития вторичных мужских половых признаков, а также для развития мышц и нервно-мышечной адаптации [1]. Впервые был выделен в 1935 г. K. David из семенных пузырьков быка, а затем синтезирован A. Butenand и L. Ruzicka [2].
Тестостерон является основным анаболическим гормоном, он образуется в яичках мужчин и яичниках женщин, секретируется корой надпочечников и находится под контролем лютеи-низирующего гормона, взаимодействующего со специфическими рецепторами тестостеронпро-дуцирующих тканей гонад [3, 4]. В яичках он
ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Галина Леонидовна Осипова - докт. мед. наук, профессор образовательного центра, зав. отделом клинических исследований.
Кирилл Алексеевич Зыков - докт. мед. наук, профессор РАН, зам. директора по научной и инновационной работе.
Вероника Вячеславовна Осипова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела клинических исследований. Евгений Александрович Синицын - гл. врач медицинского центра, науч. сотр. лаборатории клинической пульмонологии.
Анна Валерьевна Рвачева - канд. мед. наук, зав. лабораторией иммунологии.
Елена Алексеевна Зарянова - канд. мед. наук, науч. сотр. отдела клинических исследований. Анна Владимировна Еременко - аспирант. Контактная информация: Галина Леонидовна Осипова, pulmofin@mail.ru
продуцируется главным образом клетками Лей-дига, в яичниках - клетками текиовариальных фолликулов, а также в межуточной ткани коркового слоя [2]. Всего 2% циркулирующего в крови тестостерона является активным и находится в свободной форме, в то время как 50-60% связано с тестостеронсвязывающим глобулином (ТСГ) и находится в неактивной форме, еще примерно 40% - в комплексе с альбумином [5].
У мужчин тестостерон участвует в регуляции фертильности, либидо, мышечной массы и служит важным маркером функции гонад и гипофиза, оказывая влияние на обмен веществ и формирование мышечной массы тела [6]. Как у мужчин, так и у женщин выработка тестостерона происходит согласно суточному ритму: с утренними пиковыми концентрациями, за которыми следует прогрессирующее снижение в течение дня с последующим повышением ночью во время сна [7]. Имеются данные о том, что у женщин концентрация тестостерона также изменяется в зависимости от менструального цикла: пиковые концентрации регистрируются в периовуляторном периоде, а более низкие - в ранней фолликулярной и поздней лютеиновой фазах [8]. При изучении изменения концентраций тестостерона в более длительном временном промежутке выявлены сезонные колебания, достигающие пика осенью [9-11].
В экспериментальном исследовании на морских свинках установлено, что при длительной (хронической) инкубации с тестостероном
(40 нМ, 48 ч) в трахее морской свинки увеличивается экспрессия Р2-адренергических рецепторов, потенцируется индуцированная сальбута-молом релаксация, усиливаются токи калиевых ионных каналов (К+-токи) в миоцитах [12].
При исследовании бронхоальвеолярного ла-важа в экспериментах с моделированием аллергического воспаления дыхательных путей, опосредованного воспалением 2-го типа, на мышах было установлено, что тестостерон значительно снижает инфильтрацию эозинофилов и лимфоцитов в дыхательных путях, уменьшая гиперреактивность бронхов, а гормоны яичников (эстроген и прогестерон) повышают концентрацию ин-терлейкина-5 (ИЛ-5) и количество эозинофилов, а в сыворотке крови - уровень общего иммуноглобулина Е (^Е) [13-15].
Н. Fuseini а1. в своем исследовании показали, что тестостерон снижает общее количество CD4+ Т-клеток, продуцирующих ИЛ-13 и ИЛ-17А [16].
Клинические эффекты тестостерона
В течение жизни концентрация тестостерона у мужчин медленно снижается - дефицит андроге-нов развивается у 6-12% лиц старше 40 лет, в то время как у женщин наблюдается резкое снижение уровня тестостерона в период менопаузы [9, 17, 18]. Низкие концентрации тестостерона в плазме крови связаны с рядом неблагоприятных последствий для здоровья, включая потерю мышечной массы, увеличение жировой массы, снижение физической работоспособности, и с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [19]. У мужчин среднего возраста и у пожилых людей низкие уровни общего тестостерона в сыворотке крови ассоциировались с увеличением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, а также с повышением риска развития метаболического синдрома [20-24]. Некоторые авторы сообщали о снижении уровня тестостерона в сыворотке у пациентов с дыхательной недостаточностью [25-29].
В Массачусетском исследовании старения мужчин, включавшем 1686 респондентов, было установлено, что снижение уровня свободного тестостерона достоверно связано со смертностью от респираторных заболеваний (р = 0,002), а низкая концентрация дигидротестостерона - со смертностью от ишемической болезни сердца (р = 0,04), при этом для снижения общего уровня тестостерона не было выявлено статистически значимой связи с уровнем смертности от перечисленных причин [30]. Необходимо дальнейшее изучение взаимосвязи между половыми стероидами, заболеваемостью и смертностью от ишемической болезни сердца, респираторных заболеваний [30].
Низкий уровень тестостерона также ассоциирован с усталостью, сексуальной дисфункцией, подавленным настроением, трудностями с концентрацией внимания и так называемыми "приливами" - специфическими вегетативно-сосудистыми пароксизмами [31]. Без проведения терапии у таких пациентов может развиться анемия, снизиться плотность костной массы (вплоть до остеопороза), а также могут возникнуть проате-рогенные нарушения обмена липопротеидов и уменьшение мышечной массы [32, 33].
Возраст, ожирение, плохое питание, стресс, недосыпание и употребление алкоголя являются известными физиологическими факторами, приводящими к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови [34, 35].
Кроме того, выявлено, что уровень базального тестостерона положительно коррелирует с мотивацией власти у мужчин, тогда как уровень ба-зального эстрадиола - с мотивацией власти у женщин [36-39]. Высокие концентрации тестостерона положительно коррелируют с выбором карьеры, связанной с властными полномочиями или с актерским мастерством, а спортсмены с высоким уровнем тестостерона наиболее мотивированы для участия в спортивных соревнованиях [40-42]. Физические упражнения являются мощным стимулом для эндокринной системы, так как изменяют концентрацию многих гормонов в плазме крови, включая стероидные (тестостерон и кортизол) [43].
Тестостерон и физические упражнения
Уровень тестостерона сильно зависит от типа, интенсивности и продолжительности физических упражнений [44]. Независимо от эндогенного или экзогенного происхождения избыток тестостерона создает преимущество в спорте как для мужчин, так и для женщин (по данным ACSM (American College of Sports Medicine - Американская коллегия спортивной медицины) 2006 г.), а роль повышенных концентраций тестостерона в спорте является частой темой дискуссий.
В исследовании M. Elias уровни циркулирующего кортизола, тестостерона и ТСГ были измерены у 15 мужчин-борцов в зависимости от спортивных поединков и их результатов [45]. Концентрации кортизола и тестостерона постоянно увеличивались во время борцовских поединков, в то время как уровни ТСГ снижались. У победителей соревновательных матчей отмечался больший прирост уровней как кортизола, так и тестостерона, чем у проигравших. Эти результаты показывают, что специфические эндокринные изменения у спортсменов обусловливают большую вероятность стремления к победе.
D.C. Cumming а1. измеряли уровни тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростерона и кортизола, а также гонадотропинов и пролактина в сыворотке крови с интервалом 5-15 мин во время физических упражнений на велоэргометре с максимальной интенсивностью [46]. Было отмечено значительное увеличение концентрации всех гормонов, при этом уровень тестостерона в сыворотке крови начинал повышаться еще до тренировки, достигал максимума через 20 мин после ее начала и снижался до исходного в течение 10 мин.
Самый высокий уровень кортизола наблюдался у спортсменов, участвующих в соревнованиях, и он был выше, чем у спортсменов, не участвующих в соревнованиях; при этом базальный уровень кортизола постепенно возрастал в течение подготовительного периода [47]. В 2019 г. В. Popovic а1. в своем исследовании подтвердили, что физические упражнения на выносливость достаточной интенсивности приводят к активации нейроэндокринной системы [48].
Т. Kvorning а1. продемонстрировали прямую связь между изменениями концентрации эндогенного тестостерона в сыворотке крови после тренировки и увеличением мышечной массы тела [49]. Возможное объяснение заключается в том, что повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови во время физических упражнений опосредует усиление экспрессии андро-генных рецепторов и последующее увеличение синтеза миофибриллярных белков [50, 51].
Существует определенный уровень интенсивности физических упражнений, который должен быть достигнут, для того чтобы вызвать изменения концентрации тестостерона в сыворотке крови [1]. D. Jezova а1. сравнили изменения уровня тестостерона в плазме крови при проведении велоэргометрии с 3 различными по уровню интенсивности нагрузками - высокой, умеренной и низкой [52]. Значительное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови наблюдалось только в группе, выполнявшей упражнения высокой интенсивности.
W.J. Кгаетег а1. сообщили, что во время проведения неинтенсивной тренировки уровень тестостерона в сыворотке крови не изменяется, однако сразу после интенсивной тренировки отмечается значительное его повышение [53]. Последнее является показателем хорошего восстановления у спортсменов после тренировочной нагрузки, что позволяет в дальнейшем нарастить ее интенсивность, и наоборот, высокий уровень кор-тизола связан с истощением надпочечников и крайней усталостью спортсменов [54-56].
Интересно, что в большинстве экспериментальных исследований концентрация тестостеро-
на в слюне после соревнований тесно коррелировала с концентрацией тестостерона в крови [57, 58]. А повышение уровня тестостерона в моче было обусловлено стремлением к победе у спортсменов-велосипедистов во время соревнований в исследовании, проведенном М. Маупаг а1. [59].
Тестостерон и мукозальный иммунитет
Интенсивные физические упражнения временно изменяют и/или подавляют ряд иммунных параметров, включая количество циркулирующих лейкоцитов, концентрацию цитокинов в плазме крови, фагоцитарную активность нейтро-филов и макрофагов, а также скорость секреции ^А в слюну [60]. Спортсмены подвержены повышенному риску развития инфекций верхних дыхательных путей (острых респираторных вирусных инфекций, ОРВИ), так как интенсивные физические нагрузки (непрерывно более 1,5 ч), например участие в марафоне, проявляются преходящей иммуносупрессией, которая длится от 3 до 72 ч, в этом временном промежутке ("открытое окно") спортсмен наиболее подвержен воздействию вирусов и бактерий [61]. С целью выявления проблем, связанных с физической нагрузкой, было рекомендовано проводить у спортсменов измерение уровня в крови или слюне тестостерона и/или кортизола, иммуноглобулинов, например ^А, чтобы вовремя выявлять накопленную усталость, вызванную физиологическими и психологическими стрессами, связанными с постоянными тренировками и соревнованиями, которые могут нарушать мукозальный иммунитет респираторного тракта [62-65].
Мукозальный иммунитет (иммунная система слизистой оболочки) защищает поверхность слизистых кишечника, урогенитального тракта, ротовой полости и дыхательных путей [66]. Для мукозального иммунитета первой линией защиты от патогенов является выработка секреторного ^А ^^А), который обладает способностью к нейтрализации различных факторов бактериальной вирулентности, ограничению адгезии, агглютинации бактерий и предотвращению инвазии чужеродных агентов через слизистую оболочку [67]. Секреторный ^А является основным эффектором защиты слизистых поверхностей, который ингибирует прикрепление бактерий и вирусов к эпителию слизистых оболочек полости рта, горла и верхних дыхательных путей [63, 68, 69].
Во время умеренной физической нагрузки иммунитет слизистых дыхательных путей не изменяется, однако длительные и интенсивные тренировки могут вызывать снижение уровня sIgA, повышение гиперсекреции слизи и функ-
циональной активности нейтрофилов слизистой носа, что может являться хорошим предиктором повышенного риска развития ОРВИ [63, 67, 69-76]. Р. Ри^иг а1. в своем исследовании показали, что в 82% случаев ОРВИ можно объяснить предшествующим снижением уровня sIgA [77]. В другом исследовании, целью которого было изучение иммунных и гормональных показателей у молодых спортсменов-футболистов в течение сезона соревнований, было отмечено, что длительный период тренировок и участие в большом количестве матчей могут приводить к снижению иммунного ответа и, соответственно, к снижению противомикробной защиты слизистых. Так, в декабре, в период интенсивных тренировок, у футболистов отмечались более низкие значения sIgA [76]. Такая же закономерность была выявлена и при проведении исследования в группе спортсменов-регбистов [78].
Таким образом, снижение уровня sIgA может приводить к развитию ОРВИ, что является предиктором инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, поэтому исследование sIgA в слюне показательно для контроля иммунной функции у игроков, по крайней мере в период возвращения к игре после паузы в тренировках, что особенно актуально во время пандемии COVID-19 [37, 79].
Высокоинтенсивные упражнения на выносливость у спортсменов связаны с уменьшением количества лимфоцитов [80]. А снижение количества Т-клеток после физических упражнений в значительной степени обусловлено уменьшением процента циркулирующих Т-клеток 1-го типа, интенсивные физические нагрузки мало влияют на процент циркулирующих Т-клеток 2-го типа [81, 82].
Однако интенсивные упражнения повышают число естественных киллеров (CD16+-клеток), увеличивают синтез и секрецию цитокинов Т1-типа (ИЛ-2, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерферон-у) и Т2-типа (ИЛ-4, ИЛ-6). Физические нагрузки высокой интенсивности приводят к повышению концентраций ИЛ-1, антагониста рецепторов к ИЛ-1 (ИЛ-1Иа) в плазме, а также к увеличению экспрессии рецепторов к ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-8 [83, 84]. При этом уровень циркулирующего ИЛ-6 увеличивается экспоненциально (до 100 раз) во время тренировки, снижаясь после нее, а уровни противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1Иа и ИЛ-10), напротив, повышаются после физической нагрузки [84].
В исследовании, проведенном А. Padoan а1., обнаружена взаимосвязь между снижением уровня sIgA и развитием инфекции, вызываемой SARS-CoV-2 [85].
Тестостерон и COVID-19
С декабря 2019 г. инфекция, вызываемая SARS-CoV-2, с тяжелым острым респираторным синдромом стала неотложной проблемой общественного здравоохранения во всем мире с более чем 170 млн. инфицированных пациентов. Ужасное бремя последствий, связанных со здоровьем, и до 3,5 млн. смертей во всем мире (на май 2021 г.) делают это заболевание самым значимым событием XXI века в жизни общества [86, 87].
Пандемия, вызванная SARS-CoV-2, привела к серьезным глобальным изменениям, включая введение карантинных мер, физическое и социальное дистанцирование, прекращение коммерческих рейсов. Естественно, это оказало значительное влияние на мир спорта, так как спортсмены более не могли тренироваться, соревноваться, а также участвовать в международных соревнованиях [88]. Известно, что стресс и изменения режима физических упражнений могут приводить к спортивным травмам или к инфекционным заболеваниям дыхательных путей [89, 90].
Впервые G. Rastгe11i а1. у пациентов с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, находящихся в отделении интенсивной терапии, отметили увеличение маркеров воспаления (ИЛ-6, С-реак-тивный белок, тромбокрит, лактатдегидрогена-за и число лейкоцитов в крови) при поступлении в стационар, кроме того, у этих больных наблюдался низкий уровень тестостерона в сыворотке крови (<5,0 нмоль/л) по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в интенсивной терапии [91]. Эти наблюдения предполагают прямую связь между низким уровнем тестостерона и неблагоприятным течением COVID-19, возможно обусловленную иммуномодулирующим действием гормона [92, 93]. Такие же результаты были получены и в других исследованиях, проведенных у мужчин с COVID-19 [94-98].
Представляет интерес следующее наблюдение. 16 июня 2020 г. на ледовом катке в столичном районе Тампа-Бэй, штат Флорида, состоялся любительский хоккейный матч команд А и В, каждая из которых состояла из 11 игроков-мужчин в возрасте 19-53 лет (6 игроков на льду и 5 -на скамейке запасных). Каток представлял собой замкнутое помещение, поэтому хорошо подходил для реализации путей передачи SARS-CoV-2. Во время игры дыхание у спортсменов глубокое и интенсивное, а участники матча находились в непосредственной близости друг от друга, в связи с чем имелся высокий риск воздушно-капельной передачи SARS-CoV-2 у игроков, так как известно, что скорость распространения вируса при интенсивном дыхании в процессе выполнения физических упражнений повышена [99, 100].
Выводы
Уровень тестостерона играет важную роль в здоровье человека, его спортивных достижениях, а также влияет на экспрессию Р2-адренергических рецепторов, воспаление 2-го типа, что было выявлено в экспериментальных работах на животных. Увеличение концентрации тестостерона отражает хорошее восстановление спортсменов после матчей и заболеваний. Низкие концентрации тестостерона в сыворотке крови связаны с рядом неблагоприятных последствий для здоровья, таких как потеря мышечной массы, увеличение жировой массы, снижение физической работоспособности и повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, респираторных заболеваний, а также с усталостью, сексуальной дисфункцией, подавленным настроением, трудностями с концентрацией внимания, повышенной потливостью лица, шеи и груди, обусловленной специфическими вегетативно-сосудистыми пароксизмами. Уровни тестостерона и кортизола после физических нагрузок зависят от продолжительности и интенсивности упражнений, влияют на мотивацию к участию в спортивных соревнованиях, а также на стремление к достижению высоких результатов в спорте. Длительные физические нагрузки и интенсивные физические упражнения временно изменяют и/или подавляют ряд иммунных параметров, включая количество циркулирующих лейкоцитов, концентрацию цитокинов в плазме, скорость секреции sIgA в слюну, а также фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, снижают количество Т-клеток 1-го типа, увеличивая тем самым риск заражения ОРВИ. Предполагается прямая связь между низким уровнем тестостерона и неблагоприятным течением COVID-19, которая, возможно, обусловлена иммуномодулирующим действием тестостерона. Уровень sIgA может являться одним из предикторов развития ОРВИ у спортсменов, что особенно важно в период пандемии.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Sports, Hormones, Immunity and COVID-19
G.L. Osipova, K.A. Zykov, V.V. Osipova, E.A. Sinitsyn, A.V. Rvacheva, E.A. Zaryanova, and A.V. Eremenko
The article provides an overview of the effect of exercise on the function of endocrine system, in particular changes in serum concentration of hormones such as testosterone, the main anabolic hormone, that among other things affects the expression of b2-adrenergic receptors and type 2 inflammation as shown in experimental works. It was described how testosterone concentration is related to human health: low plasma concentrations are associated with several adverse effects, including loss of muscle mass, increase in fat mass, decreased physical performance, and increased risk of cardiovascular and respiratory diseases. The relationship between testosterone concentration and physical exercise in athletes is considered: after intense physical exertion a decrease in the number of T cells, mainly type 1, is noted, and prolonged physical exertion and intense training can cause a temporary decrease in the level of secretory immunoglobulin A (sIgA), mucus hypersecretion, violation of functional activity of neutrophils of nasal mucosa that is a significant predictor of increased risk of acute respiratory viral infection. The relationship between a decrease in sIgA levels and the disease caused by SARS-CoV-2 was demonstrated: in patients with a new coronavirus infection (COVID-19) researchers suggested a direct link between low testosterone levels and unfavorable course of COVID-19.
Key words: testosterone, sports, b2-adrenergic receptors, secretory immunoglobulin A, SARS-CoV-2.
19 июня 2020 г. департамент здравоохранения штата Флориды получил уведомление об игроке команды, у которого 17 июня (на следующий день после участия в вечерней игре) появились лихорадка, кашель, боль в горле и головная боль. Спустя 2 дня был получен положительный результат тестирования на SARS-CoV-2, проведенного с помощью флуоресцентного иммуно-анализа на антиген Sofia SARS (https://www. quidel.com/immunoassays/coronavirus). Исследование, проведенное департаментом здравоохранения Флориды, показало, что у 8 из 10 игроков команды А (исключая заболевшего игрока), у 5 из 11 хоккеистов команды В и у 1 сотрудника катка с 18 по 21 июня появились симптомы COVID-19. Через 2-5 дней после игры, кроме заболевшего первым пациента, у 13 (62%) из 21 игрока был выявлен COVID-19. У 11 из 15 заболевших были положительные результаты теста с полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией на SARS-CoV-2, у 2 - положительные тесты на антигены SARS-CoV-2, 2 участника матча не были протестированы. Ни у одного из двух судей на льду не было симптомов. Исследователи сделали вывод, что высокая частота развития COVID-19 у участников матча свидетельствует о передаче SARS-CoV-2 во время занятий спортом в закрытом помещении, что связано с тесными контактами между участниками матча и обслуживающим персоналом, а также с интенсивной физической нагрузкой [101].
Не исключена и роль sIgA, так как ранее в другом исследовании, проведенном среди футболистов, была обнаружена связь между снижением уровня sIgA и развитием ОРВИ, что является важным в условиях пандемии COVID-19. Для подтверждения данной гипотезы у спортсменов в дальнейшем необходимо проводить изучение биологических маркеров во время пандемии COVID-19, чтобы предпринимать меры, предупреждающие риск развития COVID-19.
