CC BY
11Спинально-эпидуральная гематома на фоне тромбопрофилактики и нейроаксиальной анестезии в акушерстве
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) остаются основной причиной материнской смертности во всем мире. В Соединенных Штатах Америки летальные исходы составляют около 9% случаев. Снижение материнской смертности от ВТЭО в первую очередь связано с назначением тромбопрофилактики. У акушерских пациенток, перенесших кесарево сечение, способ профилактики (механическая по сравнению с фармакологической), а также сроки и дозы гепаринов (один раз или два раза в день; низкая, средняя или высокая доза; пред- и/или послеоперационная дозировка) варьируют для пациенток с одинаковыми факторами риска. Недавнее популяционное исследование продемонстрировало, что использование тромбопрофилактики после кесарева сечения варьируется от 20% до 80% пациенток, в зависимости от лечебного учреждения.
Несмотря на эти неопределенности, все основные профессиональные акушерские сообщества рекомендуют тромбопрофилактику ВТЭО с учетом 56-кратного увеличения риска ВТЭО у акушерских пациенток, который возрастает после родов или кесарева сечения. Однако риски кровотечения, связанные с тромбопрофилактикой
гепаринами, которые были
первоначально отмечены у
хирургических пациентов в 1990-х годах, были также выявлены и в акушерской популяции: они включают в себя гематомы в месте инъекции и необходимость хирургической ревизии послеоперационной раны. Одно из самых опасных и серьезных осложнений — это спинально-эпидуральная гематома (СЭГ) после нейроаксиальной анестезии, поскольку даже относительно небольшое количество крови может привести к долгосрочному
неврологическому дефициту.
В одном из последних номеров журнала ПОЛ Риде et а1. сообщили о случае «эпидуральной гематомы после профилактики низкомолекулярными гепаринами и спинальной анестезии при кесаревом сечении». В целом, СЭГ у акушерских пациенток исторически была крайне редкой и, по оценкам, встречалась в 1 из 250000 нейроаксиальных анестезий, по сравнению с 1 из 3600 у пожилых женщин, перенесших артропластику коленного сустава. Более низкая частота у беременных была обусловлена гиперкоагуляцией, большими размерами позвоночного канала (который может вместить больший объем крови до возникновения ишемии спинного мозга
или корешков) и меньшим использованием фармакологической тромбопрофилактики. Тем не менее, соответствующие большие
эпидемиологические исследования были выполнены до внедрения более агрессивных протоколов, разработанных для тромбопрофилактики ВТЭО в акушерстве. Недавний систематический обзор СЭГ при тромбопрофилактике и нейроаксиальной анестезии в акушерстве не выявил конкретных случаев, хотя тенденции не были установлены. Однако в двух случаях тромбопрофилактика гепарином
проводилась акушерским пациентам, которые получили нейроаксиальную анестезию, и в итоге у них развилась СЭГ. Оба случая имели отягощенный анамнез. В одном случае пациентка жаловалась на сильную боль в спине (в соответствии с СЭГ) до получения первой дозы гепарина. Во втором случае у пациентки не было признаков или симптомов СЭГ до тех пор, пока ей не назначили терапевтические дозы НМГ для лечения эмболии легочной артерии на четвертый день после родов.
Пациентка из статьи Риде ^ а1. соответствовала всем критериям тромбопрофилактики при плановом кесаревом сечении, основанном на индексе массы тела (ИМТ), превышающем 40 кг/м2. Устройства для механической тромбопрофилактики отсутствовали, поэтому она получала надропарин до и после операции. Спинальная анестезия была выполнена опытным врачом, для пункции использовалась игла небольшого
диаметра. Эти характеристики, как правило, считаются благоприятными для уменьшения шансов СЭГ. Согласно литературным данным, для
тромбопрофилактики надропарин,
низкомолекулярный гепарин (НМГ), который она получила, используется реже, чем эноксапарин.
Однако фармакокинетические и фармакодинамические свойства, по-видимому, сопоставимы, за
исключением более продолжительного анти-Ха-эффекта (18 часов для надропарина и 12 часов для эноксапарина).
Pujic et al. заявили, что их протокол тромбопрофилактики соответствовал всем рекомендациям Американского общества регионарной анестезии (ASRA) и SOAP, но это не так. Есть как минимум три фактора, которые могли повлиять на результат в этом случае:
1. Временной интервал между начальной (низкой) дозой НМГ и нейроаксиальной анестезией составлял > 12 часов, но надропарин возобновляли через 9 часов после окончания операции и вводили два раза в день. Согласно действующим рекомендациям ASRA, для послеоперационной дозировки НМГ два раза в день первая доза должна вводиться на следующий день и не ранее, чем через 12 часов после проведения нейроаксиальной анестезии. В рекомендации ASRA 2010 года, на которую ссылались авторы, фактически указана 24-часовая задержка между нейроаксиальной процедурой и первой дозой дважды в день НМГ, независимо от метода.
2. Доза надропарина составляла 0,3 мл два раза в день (0,3 мл = 2850 антифактора Ха МЕ). Инструкция к препарату не рекомендует введение два раза в день для тромбопрофилактики; вместо этого следует вводить однократную суточную дозу надропарина 0,4 мл в первые три дня после родов или операции, после чего следует вводить 0,6 мл один раз в сутки в течение 10 дней. Однако из-за ее ИМТ гематологи посоветовали увеличить дозу и использовать ее дважды в день. Важно отметить, что как раннее послеоперационное, так и введение НМГ два раза в день, неоднократно определялись, как факторы риска возникновения СЭГ.
3. Наконец, после кесарева сечения анальгезия часто проводится с использованием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Если пациентка получала НПВС в сочетании с высокими дозами надропарина, влияние на систему гемостаза могло быть сочетанным и увеличить риск и тяжесть кровотечения.
Кроме того, оценка и диагностика СЭГ была отложена. Пациентка сообщила о «боли в спине и бедрах» на третий день после операции, хотя диагностика по выявлению СЭГ не проводилась до 10 дней после родов. Тем временем тромбопрофилактика была продолжена в течение запланированного семидневного курса, несмотря на боль в спине и видимое осложнение (гематома на передней брюшной стенке). На 10-й день, когда женщина поступила в клинику с болью в спине и лихорадкой,
,3 магнитно-резонансная томография
50 (МРТ) выявила эпидуральную гематому,
к расположенную дорсолатерально с
ва правой стороны твердой мозговой
и; оболочки, вызвавшую умеренную
ть компрессию твердой мозговой оболочки
зу на уровне L4. Кроме того, была выявлена
зя частичная грыжа межпозвонкового
го диска L3-4, соприкасающаяся с обоими
ш нервными корешками L4 в боковых
[Т углублениях без компрессии.
гь Диклофенак вводили этой пациентке
ь. дважды при повторном поступлении,
ее даже несмотря на то, что СЭГ
IT подозревался и в конечном итоге
о подтвердился.
ка Некоторые важные элементы остаются неясными на основании
зя клинической картины и МРТ, в том
с числе:
>ix 1. Когда возникла эпидуральная
тв гематома и могла ли она образоваться
ла дважды?
ш 2. Была ли боль в спине связана с
у гематомой или грыжей диска, или их
и комбинацией?
я. Радикулопатия L3-S1, которая
ка впоследствии была диагностирована с
ка помощью электромиографии, могла
а сделать эти нервные корешки более
тя восприимчивыми к компрессионным
не эффектам гематомы. Какой бы ни была
м этиология сильной боли в спине, важно,
ла что она была клинически значимой. Как
го и в двух предыдущих случаях СЭГ с
в антикоагулянтами у пациенток после
а родов, это не было простой
-й тромбопрофилактикой в низких дозах, в й,
8-10 ОКТЯБРЯ 2020 МОСКВА, РОССИЯ
РОССИЙСКИЙ ФОРУМ ПО ТРОМБОЗУ И ГЕМОСТАЗУ
10-АЯ ЮБИЛЕЙНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ И ГЕМОРЕОЛОГИИ
КЛЮЧЕВЫЕ ТЕМАТИКИ:
• Артериальный тромбоз
• Тромбоз и гемостаз у женщин
• Тромбоз и гемостаз в педиатрии
• Тромбоз и гемостаз при трансплантации органов и стволовых клеток
• Тромбоциты
• Тромбоз и гемостаз у коморбидных пациентов
• Тромбогеморрагические синдромы
• Кровотечения и Менеджмент крови пациента
• Фибринолиз и протеолиз
• Гемореология и микроциркуляция
• Венозные тромбоэмболические осложнения
• Правовые и организационные аспекты в проблеме тромбозов и кровотечений
• Экономические аспекты в проблеме тромбозов и кровотечений
В НАУЧНОЙ ПРОГРАММЕ ФОРУМА ЗАПЛАНИРОВАНЫ:
Симпозиум EMLTD «Meet the Experts»
Семинар «Клинические и правовые аспекты проблемы тромбозов и кровотечений»
Заседание под эгидой ФАКТ+
Лекториум «Многоликий гемостаз»
Школа Российского антитромботического форума
Симпозиум Самарского ГМУ
Российско-Сербский семинар «Тромбозы и кровотечения: клиника и лаборатория» (Danijela Mikovic, Jovan Antovic)
Заседание под эгидой Ассоциации анестезиологов-реаниматологов
Конференция «Современные трансфузиологические технологии для медицинской практики» Год 2020
Заседание под эгидой АААР
10-я (юбилейная Всероссийская конференция по клинической гемостазиологии и гемореологии
Заседание под эгидой НМИЦ АГиП им.Кулакова
Круглый стол «Лабораторные исследования в клинических рекомендациях» с участием ФЛМ
«Science, Fast and Furious» (F.R. Rosendaal для молодых ученых)
Организатор
При поддержке
IVI
форум!
CONSILIUM MEDICUM
У'
V? Е"
ЕТНА
European Thrombosis
УЧАСТИ Е Д ЕЙ СТВИТЕЛ ЬН ЫХ ЧЛЕНОВ НАТГБЕСПЛАТНО
Контакты
Елизавета Гаврилова
Тел.: +7 (495) 646-01-55 доб. 292
E-mail: sci.secretary@rfth2020.ru
как следует из названия этого случая. Доза гепарина была выше, а временной интервал короче, чем рекомендовано для повторного введения препарата. Кроме того, НПВС и грыжа диска могли увеличить риск возникновения симптоматической СЭГ.
Общие выводы нельзя сделать ни в одном случае, так как сразу возникают провокационные вопросы. Во-первых, следует ли проводить нейроаксиальную анестезию в условиях
тромбопрофилактики гепарином? Есть веские причины продолжать широко распространенную практику
использования нейроаксиальной
анестезии в акушерстве. По сравнению с общей анестезией при кесаревом сечении, нейроаксиальная анестезия приводит к меньшему количеству:
• серьезных осложнений со стороны дыхательных путей;
• хирургических инфекций;
• тромбоэмболических осложнений и улучшению:
• послеоперационного обезболивания;
• связи между новорожденным и матерью;
• грудного вскармливания.
Точно так же нейроаксиальные методы обеспечивают наиболее эффективное обезболивание родов.
Должны ли мы продолжать проводить тромбопрофилактику в акушерстве? Здесь, скорее всего, ответ «да», но с некоторыми уточнениями. «Конечно, мы хотим вводить гепарины в случае необходимости, откладывая первую дозу до тех пор, пока это
клинически показано, и используя самую низкую эффективную дозу. Тем не менее, более агрессивная тромбопрофилактика может привести к увеличению риска, как было отмечено после первоначальной профилактики НМГ у неакушерских пациенток, перенесших замену сустава».
Пробелы в исследованиях, связанных с профилактикой ВТЭО в акушерской популяции, являются существенными. На сегодняшний день не было проведено ни одного высококачественного исследования, сравнивающего механическую и фармакологическую
тромбопрофилактику после кесарева сечения. Кроме того, в настоящее время отсутствуют доказательно
рекомендованные дозы конкретных НМГ, а также периоды времени, в которые они должны использоваться. Необходимо лучшее понимание кинетики всех гепаринов во время беременности и в послеродовом периоде.
В первую очередь следует обобщить результаты
рандомизированных контролируемых исследований и стандартизировать акушерские протоколы ВТЭО. В своем обзоре 2019 году Eubanks et al. обнаружили 10 различных протоколов назначения тромбопрофилактики ВТЭО даже после исключения мнений экспертов и других предположений. Во-вторых, необходимо провести всеобъемлющий учет всех случаев СЭГ через национальный (Американское общество анестезиологов (ASA) или
другой централизованный механизм) или международный реестр, чтобы можно было выявить повторяющиеся схемы и соответствующие факторы риска. Только при наличии надежного и систематического подхода мы сможем получить достоверную информацию, которая позволит оказывать акушерскую и анестезиологическую помощь женщинам на основе фактических данных.
Leffert, L.Horlocker, T.Landau, R. et al. Don't throw the baby out with the bathwater: spinal-epidural hematoma in the setting of obstetric thromboprophylaxis and neuraxial anesthesia. International Journal of Obstetric Anesthesia, 2019. 39, 7 - 11
Интересен ответ Pujic et al., чью статью так активно обсудили коллеги.
Мы благодарим докторов Лефферту, Хорлокеру и Ландау за их интерес к нашей недавней работе. Мы согласны с тем, что профилактика ВТЭО у рожениц имеет первостепенное значение, и наш доклад никоим образом не был направлен на снижение реализации этой важной инициативы. Учитывая сообщаемую редкость осложнения, которое было у этой пациентки (спинально-эпидуральная гематома) и ее довольно необычное проявление, мы сочли полезным поделиться опытом с нашими коллегами-клиницистами. Все, что повышает осведомленность об этом осложнении и вызывает
дополнительную оценку, может снизить частоту осложнений для нескольких
женщин, что, по нашему мнению, является оправданной публикацией нашего опыта.
Единственным низкомолекулярным гепарином, имеющимся в больнице на момент возникновения случая (и в настоящее время), был Фраксипарин. На основании рекомендаций
Американского общества регионарной анестезии (ASRA) 2010 года и Общества акушерской анестезиологии и перинатологии (SOAP), которые были доступны во время ситуации, мы согласны с тем, что время начала послеоперационного введения
надропарина в описанном случае, может быть подвергнуто критике, как слишком раннее. Однако ни в одной из рекомендаций не упоминается надропарин, так как он недоступен в Соединенных Штатах, и, пытаясь соответствовать рекомендуемым
методам, анестезиологи вынуждены экстраполировать общие данные на свою локальную ситуацию. Протокол, используемый в нашем случае, был получен из серии эпизодов, описанных Snijder et al., который довольно широко используется в Центральной Европе. В этой серии из 500 рожениц, беременные получали по 5700 МЕ надропарина до операции и через 6-12 часов после операции; отдельная группа из 500 рожениц получала только 2850 МЕ в течение 6-12 часов после операции. Никаких осложнений не было отмечено ни в одной группе. Действительно, инструкция надропарина рекомендует выполнение нейроаксиальной анестезии через 12 часов после инъекции, но
указывает «...почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ может быть начато в течение 6-8 часов после нейроаксиальной техники.»
Инструкция также рекомендует для профилактики использовать
однократную суточную дозу 0,4 мл (3800 МЕ). Фраксипарин поставляется в одноразовых шприцах, однако на тот момент в больнице была лишь доза 2850 МЕ. Следует отметить, что однодозовые шприцы содержат воздушный пузырь. В инструкции по применению указано: «Не очищайте воздушный пузырь». Это эффективно предотвращает неточное фракционирование дозы у постели больного. Пытаясь определить дозировку и варианты введения для пациентки, консультант-гематолог
решил вводить более низкую дозу (2850 МЕ), но два раза в день. Он посчитал (не без оснований), что это примерно сопоставимо с рекомендациями по профилактике у роженицы с повышенным риском ВТЭО.
В любом случае, можно задавать вопросы ретроспективно в отношении оценки, диагностики и ведения, а также о причинах определенных признаков и симптомов. Чаще всего практика включает в себя принятие клинических решений на основе неполных данных, независимо от страны и системы здравоохранения, в которой вы работаете. В то время как этот отчет о случаях может иметь небольшое образовательное значение для анестезиологов в продвинутых системах здравоохранения, мы надеемся, что он окажется полезным для тех, кто работает в областях с ограниченными ресурсами, информацией и протоколами. Нашей целью было не снизить частоту применения профилактики ВТЭО, а повысить осведомленность о редком осложнении. В конце концов, миссия журнала - поднять стандарты практики на международном уровне!
Комментарий эксперта
Ройтман Евгений Витальевич - доктор биологических наук, профессор, президент научного общества «Клиническая гемостазиология», профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ПФ РНИМУ им. Пирогова, заведующий лабораторией физиологии и ^ патологии гемостаза ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» Минздрава РФ, член Научного общества по клинической гемореологии и микроциркуляции, член Совета экспертов Европейского общества по клинической гемореологии и микроциркуляции, член Международного общества по тромбозу и гемостазу, член Международного общества по фибринолизу и протеолизу, член редколлегии журнала «Тольяттинский медицинский консилиум», эксперт Аналитического центра при правительстве Российской Федерации (Москва, Россия).
Разбираемая ситуация очередной раз продемонстрировала, что инструкции и клинические рекомендации суть всего лишь шаблоны, в «прокрустово ложе» которых укладывается далеко не каждый пациент. Поэтому слепое следование им является весомой и едва ли не главной причиной сохранения негативной статистики по случаям развития тромбо-геморрагически осложнений и/или неэффективности тромбопрофилактики. Это еще раз подводит нас к мысли об известной ограниченности подобных документов и необходимости не забывать о т.н. «Best Clinical Practice».
Однако критиковать легко, сложнее найти конструктивные решения. Какие в описываемой ситуации могли бы быть решения? Одно из них - использование т.н. «Стратегии безопасности применения НМГ при регионарной анестезии», предложенной более 20 лет назад проф. Nadia Rosencher (Cochin Hospital, Paris, France). Суть стратегии заключается в том, что фармакокинетика антикоагулянтов позволяет определить оптимальные сроки постановки или удаления спинномозгового катетера и тем самым свести к минимуму риск спинальной гематомы. Согласно этому протоколу
1) последняя перед плановой процедурой постановки катетера инъекция НМГ выполняется таким образом, чтобы пик активности (конкретно выбранного) препарата (Tmax) отстоял от времени процедуры на два времени полужизни (T1/2 x 2); обращаю внимание, что эти данные (Tmax, T1/2) абсолютно доступны!
2) постановка/удаление катетера влечет за собой травму сосудов, на восстановление который потребуется некоторое время. Т.н. «Время гемостаза», которое в среднем составляет около 8 часов. Поскольку речь идет о пациентах, которые не могут оставаться без антитромботической профилактики, то время до последующей инъекции НМГ должно быть разумно минимизировано, но и не повышать риск развития СЭГ. Для этого N.Rosencher и соавт. рекомендуют производить подкожную (это важное условие, определяющее специфику фармакокинетики препаратов!) инъекцию НМГ еще в тот самый период гемостаза, но таким образом, чтобы Tmax вышло за пределы «времени гемостаза». Другими словами, время безопасности (Tsafety) рассчитывается
как Tsafety = Themostasis — Tmax.
Другой вариант напрашивается из (да-да!) Рекомендаций, Рекомендаций RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, The acute management of thrombosis and embolism during pregnancy and the puerperium, 2007, reviewed in 2010): «Рутинное измерение пика активности анти-Xa у пациентов, принимающих НМГ для лечения острых ВТЭО во время беременности или в послеродовой период, не рекомендовано, кроме женщин с крайними значениями массы тела (менее 50 кг и более 90 кг) или с дополнительными факторами риска». Да, здесь речь идет о лечении острых ВТЭО, но, повторю, «шевелить мозгами» никто не отменял. Вот в приведенном случае мы как раз и видим, что «Пациентка ... соответствовала всем критериям тромбопрофилактики при плановом кесаревом сечении, основанном на индексе массы тела (ИМТ), превышающем 40 кг/м2» и «... из-за ее ИМТ гематологи посоветовали увеличить дозу
и использовать ее дважды в день.» А ведь речь могла бы идти о простом анализе анти -ф.Ха-активности, которая в диапазоне значений 0,35 - 0,45 МЕ/мл, как правило, обеспечивает, с одной стороны, достаточный уровень антитромботической защиты, а с другой - низкий риск развития геморрагических осложнений. Кроме того, достижение и стабильное пребывание пациента в этом терапевтическом диапазоне свидетельствует об адекватности подбора индивидуальной дозы и кратности введения НМГ. Что сложного?
Кроме того, нужно помнить, что НМГ это достаточно гетерогенная группа препаратов, производимых разными фармацевтическими компаниями из разного сырья по разным фармацевтическим технологиям, разработанным в разное время. Поэтому несмотря на колоссальное количество накопленных данных, ответ организма на применении НМГ даже из «большой тройки» - эноксапарин натрия, надропарин кальция и далтерпарин натрия - может оказаться индивидуальным.
Несколько слов о возможной роли диклофенака в развитии СЭГ у этой больной. Потенциально вполне да. Но «да» или «нет» в данном (и не только в данном) случае абсолютно спекулятивны, поскольку приведенные Pujic et al. лабораторные показатели (hemoglobin 11.6 g/dL; hematocrit 33%), platelet count (306 x 109/dL) просто не адекватны ситуации, они нисколько не информативны в отношении риска развития СЭГ. Увы, но здесь мы очередной раз видим стандартную ситуацию, в которой при развитии тромбогеморрагических осложнений (гемостаз!) МРТ-КТ- УЗИ - это «наше все», а лабораторная диагностика системы гемостаза (при обычно меньшей и редко когда сопоставимой стоимости исследования) - это некая параллельная вселенная.
