CC BY
76
ЕД АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ НЕВРОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ*
Спинальная мышечная атрофия: клиника, диагностика, лечение
Рушкевич Ю.Н.1, Мальгина Е.В.1, Гусина А.А.2, Мясников С.О.2, Лихачев С.А.1
Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь 2Республиканский научно-практический центр«Мать и Дитя», Минск, Беларусь
Rushkevich Yu.1, Malgina E.1, Gusina A.A.2, Myasnikov S.O.2, Likhachev S.A.1
'Republican Scientific and Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus
2Republican Scientific and Practical Center«Mother and Child», Minsk, Belarus
Spinal muscular atrophy: clinical picture, diagnosis, treatment
Резюме. Представлены собственные и литературные данные о диагностике, современных стратегиях лечения спинальной мышечной атрофии, приведено описание наиболее частых клинических форм, особенности медико-генетического исследования спинальной мышечной атрофии у пациентов.
Ключевые слова: нервно-мышечные заболевания, спинальная мышечная атрофия, электромиография, молекулярно-генетическая диагностика.
Медицинские новости. — 2022. — №3. — С. 21—25. Summary. The article presents its own and literature data on the diagnosis, modem strategies for the treatment of spinal muscular atrophy, describes the most frequent clinical forms, features of medical and genetic research of spinal muscular atrophy in patients. Keywords: neuromuscular diseases, spinal muscular atrophy, electromyography, molecular and genetic diagnostics. Meditsinskie novosti. - 2022. - N3. - P. 21-25.
Спинальная мышечная атрофия (СМА) - генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией и гибелью двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, а в ряде случаев и ядер ствола головного мозга, сопровождающихся прогрессирующей мышечной слабостью. СМА приводит к тяжелой инвалидизации и полной зависимости пациентов от членов семьи, осуществляющих уход, сокращает продолжительность жизни пациента и ухудшает ее качество, являясь значительным медико-социальным бременем.
Распространенность СМА составляет 5,5 на 100 тыс. населения. Заболеваемость среди живорожденных детей составляет 1:11 000 человек [18]. Отмечается преобладание лиц мужского пола, особенно при дебюте заболевания от 37 месяцев до 18 лет [16].
Основной причиной развития CMA I—IV типов являются делеции 7-го и/или 8-го экзонов гена SMN1, которые обнаруживаются у 95% пациентов [5]. Остальные 5% случаев обусловлены компаундным гетерозиготным носительством делеции в одной копии гена SMN1 и точковой мутации в другой. Ген SMN1 картирован на пятой хромосоме в локусе 5q13.2 и кодирует белок SMN (survival of motor neuron protein, белок, способствующий выживанию моторных нейронов). Дефицит этого белка, возникающий вследствие мутаций в гене SMN1, приводит к гибели двигательных нейронов
и появлению характерных признаков заболевания.
В Республике Беларусь с 2015 по 2021 год была собрана информация по обращаемости взрослых пациентов со СМА за медицинской помощью по всем учреждениям здравоохранения страны. Выявлено 157 взрослых случаев СМА, из них 95 (61,7%) мужчин и 61 (38,3%) женщина. Медиана возраста пациентов со СМА составила 32 [25; 44] года.
Молекулярно-генетическое исследование проведено только 55 (35,03%) пациентам, что отражает недостаточный объем генетического подтверждения установленного диагноза. У всех обследованных выявлена делеция экзо-на 7 гена SMN1, что является основной причиной развития болезни. Среди взрослого населения Республики Беларусь диагноз СМА чаще выставляется на основании клинической картины и данных нейрофизиологических исследований, что в настоящее время не соответствует критериям постановки данного диагноза.
Классификация и клинические
проявления СМА
Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, выделяют:
- G12 Спинальная мышечная атрофия и родственные синдромы;
- G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, I тип [Верднига - Гофф-мана];
- G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии;
- прогрессирующий бульбарный паралич у детей [Фацио - Лонде];
- СМА: форма взрослых; детская форма, тип II; дистальная; юношеская форма, тип III [Кугельберга - Веландера]; лопаточно-перонеальная форма;
- G12.8 Другие спинальные мышечные атрофии и родственные синдромы;
- G12.9 Спинальная мышечная атрофия неуточненная.
С 1 января 2022 года вступила в силу Международная классификация болезней 11-го пересмотра, где СМА имеет новый код:
- 8B61 Спинальные мышечные атрофии;
- 8B61.0 Спинальная мышечная атрофия ранняя детская форма, тип I;
- 8B61.1 Поздняя спинальная мышечная атрофия, тип II;
- 8B6l.2 Юношеская форма спи-нальной мышечной дистрофии, тип III;
- 8B61.3 Спинальная мышечная атрофия взрослых, тип IV;
- 8B61.4 Локализованная спинальная мышечная атрофия;
- 8B61Y Другие уточненные мышечные атрофии спинного мозга;
- 8B61.Z Спинная мышечная атрофия неуточненная.
Для разных типов СМА характерны особенности дебюта, клинической картины и скорости прогрессирования болезни. Количество копий SMN2 обратно пропорционально тяжести заболевания: чем больше копий SMN2, тем легче проявляется заболевание. В таблице представлена классифика-
ция типов СМА с учетом количества Начало рубрики вы можете прочитать в журнале «Медицинские новости» №1 (январь), продолжение - в №4 (апрель) 2022 г.
ШИШ Зависимость клинической картины СМА от количества копий генов SMN1 и SMN2
Тип СМА Количество копий генов Особенности клинической картины
Тип 0 Нет гена SMN1, 1 копия SMN2 Тяжелая мышечная слабость, смерть наступает до 1 месяца
Тип I Преимущественно делеции SMN1 или несколько миссенс мутаций в SMN1. SMN2 - обычно 2 копии Ранний дебют заболевания (от 0 до 6 месяцев). Характерен симптомоком-плекс «вялого» ребенка, гипотония, арефлексия, фасцикуляции языка и проблемы с дыханием
Тип II Мутации превращают ген SMN1 в SMN2. >3 копий гена SMN2. Могут встречаться миссенс точечные мутации Регресс двигательных навыков происходит до 18-месячного возраста. Могут самостоятельно сидеть
Тип III > 3 копий гена SMN2. Могут встречаться миссенс точечные мутации Клинические проявления в возрасте старше 18 месяцев. Признаки болезни появляются в проксимальных группах мышц нижних конечностей и тазового пояса. Могут самостоятельно ходить
Тип IV От 4 до 6 копий гена SMN2 Дебют заболевания - от 10 до 30 лет. Стертость клинических признаков. Сохраняется способность ходить в зрелом возрасте
копий и особенностей клинической картины [4, 16].
СМА наследуется по аутосомно-ре-цессивному типу [19]. На долю СМА I—IV типов приходится 85%, всех изолированных форм этой группы заболеваний, остальные 15% - на родственные синдромы СМА [3].
Диагностика и генетическое
тестирование
Диагноз СМА устанавливают на основании анамнеза заболевания пациента, развития и/или утраты двигательных навыков, возраста начала заболевания, скорости развития симптомов, наследственного анамнеза - наличия в семье родственников со схожими неврологическими симптомами.
Во время объективного осмотра оценивают соматический и нутритивный статусы. Выявляют наличие ортопедических и дыхательных осложнений, сопутствующей сердечной патологии.
Основу клинической симптоматики составляют проксимальная и/или дистальная мышечная слабость, гипотония, отсутствие глубоких рефлексов, амиотрофии. При прогрессировании болезни - деформации грудной клетки и позвоночника с формированием кифосколиоза разной степени тяжести, контрактуры крупных суставов.
У пациентов со СМА при биохимические исследования выявляют повышение креатинфосфокиназы (КФК) в 2-3 раза либо нормальные значения.
Основным методом нейрофизиологической диагностики при нервно-мышечных болезнях является элек-тронейромиография (ЭНМГ). После проведения стимуляционной ЭНМГ с исключением неврального поражения проводят игольчатую электомиографию. Выявление спонтанной мышечной активности в виде положительных острых волн, фасцикуляций, фибрилляций, снижения амплитуды интерференционной кривой в виде «ритма частокола» указывает на нейрональный характер поражения.
С целью оценки двигательных навыков используют оценочные шкалы: Хаммерсмита, оценки манипулятивной функции, MFM-32 и MFM-20.
Модифицированная шкала Хам-мерсмит (англ. Revised Hammersmith Scale, RHS) - это оценка физических возможностей пациентов со CMA II и III типов с ограниченными функциями передвижения для мониторинга функции сидения, стояния, ходьбы, диапазона движений и силы в конечностях, мышцах туловища и шеи. Применяется для детей 5 лет и старше. Шкала Хаммерсмита является порядковой шкалой, состоящей из 33 пунктов, которые оцениваются по шкале 0, 1 и 2. Максимально достижимая оценка - 66 [15].
Модифицированный модуль оценки манипулятивной функции (англ. Revised upper limb module for spinal muscular
atrophy, RULM) используется для оценки функциональной активности верхних конечностей. В состав шкалы RULM входит 20 тестов, таких как перенос рук с колен на стол, сбор мелких предметов, нажатие на кнопки, разрывание бумаги, открытие пластикового контейнера, перенос рук выше плеч и поднятие предметов разного веса на разную высоту [17].
В современных клинических исследованиях используют шкалу MFM-32 (Motor Function Measure) и ее укороченный вариант - MFM-20 - для мониторирова-ния течения и тяжести нервно-мышечных заболеваний. Оценивают двигательные навыки по 3 разделам шкалы:
- D1: подъем и передвижение (13 заданий для MFM-32 и 8 - для MFM-20);
- D2: аксиальные и проксимальные двигательные функции (12 заданий для MFM-32 и 8 - для MFM-20);
- D3: дистальные двигательные функции (7 заданий для MFM-32 и 4 - для MFM-20). Каждое задание оценивается по 4-балльной шкале [7].
Диагноз СМА подтверждают на основании медико-генетического исследования. При выявлении типичных клинических и лабораторно-инструмен-тальных проявлений проводят молекуляр-но-генетическое исследование методами MLPA (мультиплексная амплификации лигированных зондов), количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР) или ПЦР в реальном времени для выявления делеции гена SMN1. Для выявления точечных мутаций используется секвенирование нового поколения (NGS).
Все гены, составляющие локус СМА, представлены теломерной (функциональной) и центромерной (нефункциональной) копиями. Центромерная копия SNM1 обозначается как SMN2. Нуклеотидные последовательности гена SMN1 и псевдогена SMN2 отличаются лишь пятью нуклеотидами. Критической является замена цитозина на тимин в 7-м экзоне SMN2 (с.840 C>T), которая приводит к нарушению сплайсинга, в результате чего у 90% транскриптов гена SMN2 отсутствует 7-й экзон. Вместе с тем ген SMN2 все же продуцирует небольшое количество (около 10%) полноразмерного функционального транскрипта. 1ен SMN2 может иметь несколько копий. Чем больше копий гена SMN2 имеется в геноме, тем выше экспрессия полноценного белка SMN, продуцируемого псевдогеном, и тем мягче клиническое течение СМА.
При отсутствии двух копий SMN1 ставится диагноз СМА. Если присутствует
одна копия и клинический фенотип соответствует СМА, следует секвенировать ген БМШ, проанализировав его на наличие редких мутаций. Если присутствуют две копии БМЫ^ СМА крайне маловероятна, однако в случае, если имеется ярко выраженный типичный фенотип, характерный для этого заболевания
или степень кровного родства говорит о большой вероятности наличия СМА, ген БМЫ1 секвенируют. Если по результатам секвенирования было выявлено, что в гене БМЫ1 отклонения отсутствуют, но имеется фенотип, характерный для СМА, а данные ЭМГ свидетельствуют о нейрогенном характере симптомов,
рассматривают возможность наличия у пациента другой формы СМА, не связанной с мутациями в гене БММ1. Копии вМ№ не играют важную роль в диагностике СМА, однако этот показатель является важным фактором, влияющим на степень тяжести фенотипа СМА (рисунок).
Алгоритм медико-генетической диагностики СМА
Дифференциальный диагноз СМА необходимо проводить с родственными синдромами. Наиболее часто встречаются дистальные спинальные мышечные амиотрофии, бульбоспинальная амио-трофия Кеннеди, бульбарный парез Фацио - Лонде и ювенильный боковой амиотрофический склероз (БАС).
Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди (болезнь Кеннеди, амиотрофия Кеннеди) - редкая форма спинальной амиотрофии взрослых, наследуемая по Х-сцепленному рецессивному типу, то есть болеют исключительно мужчины [4, 11]. Распространенность заболевания составляет 2,5 случая на 100 тыс. населения [12]. Проявляется на 4-5-м десятилетии жизни. Характерна прогрессирующая мышечная слабость и утомляемость, атрофия мышц и фасцикуляции в проксимальных отделах конечностей, бульбар-ный синдром (фибрилляции и атрофия языка, дисфагия, дизартрия и др.). Также развиваются эндокринные расстройства (гинекомастия, тестикулярная атрофия, бесплодие, частичная нечувствительность к андрогенам, сахарный диабет). В лабораторных показателях отмечается повышение уровня КФК в крови. При ЭНМГ выявляется нейрональный уровень поражения. Диагноз подтверждается с помощью ДНК-диагностики: генетический дефект при болезни Кеннеди обусловлен повреждением гена андро-генного рецептора, расположенного в локусе Хд11,2-12 [10, 13].
Дистальные спинальные амиотрофии составляют не менее 10% всех СМА. Отличительными особенностями дистальных СМА от наследственных моторно-сен-сорных нейропатий являются появление первых симптомов в 6-24 месяца, отсутствие чувствительных нарушений, длительная сохранность сухожильных рефлексов, нормальные скорости проведения импульса по периферическим нервам и отсутствие изменения сенсорного потенциала [9].
Бульбарный парез Фацио - Лонде возникает в возрасте от 1 года до 12 лет. Характеризуется симптомами бульбарного паралича или пареза, слабостью лицевой мускулатуры, птозом и нарушением подвижности диафрагмы. Представлен аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным вариантами SLC52A3; 20р13. На электромиографии выявляются признаки денервации и увеличение амплитуды М-ответа. При проведении патоморфологического исследования выявляются дегенерация и
истощение нейронов черепно-мозговых нервов, спинного мозга и мозжечка [14].
БАС - это нейродегенеративное клинически и генетически гетерогенное фатальное заболевание, которое характеризуется прогрессирующей гибелью двигательных нейронов головного и спинного мозга. Помимо классической формы, для которой характерно начало болезни на 5-м десятилетии, описаны ювенильные формы заболевания, чаще при семейных формах БАС с более медленным прогрессированием заболевания [1, 6].
Лечение
В настоящее время в современной фармакологии сделан прорыв по синтезу лекарственных препаратов, меняющих течение болезни. Разработаны три патогенетических лекарственных средства, модифицирующих и действующих на причину развития СМА, одобренные FDA и EMA.
Nusinersen (Спинраза) - препарат разработан компанией Biogen. Увеличивает производство белка SMN из «резервного» гена SMN2 с использованием антисмысловых олигонуклеотидов, структура которых специально разработана для лечения СМА. Приводит к клинически значимым улучшениям и останавливает прогрессирование заболевания, применяется пожизненно. Препарат вводится интратекально путем болюсной инъекции в течение 1-3 минут иглой для спинальной анестезии. Нельзя вводить при наличии признаков инфекции или воспаления на коже в месте предполагаемого введения. Рекомендуется перед инъекцией удалить объем спинномозговой жидкости, эквивалентный объему вводимого препарата. При первичном введении вводится 3 нагрузочные дозы с интервалом в 2 недели, 4-я доза вводится через 1 месяц, затем введение препарата происходит 1 раз в 4 месяца. Спинраза одобрена в США, Канаде, Гонконге, Японии, Корее, Австралии, Израиле, Объединенных Арабских Эмиратах, Турции и 28 странах Евросоюза и России, Португалии и Румынии в независимости от возраста, тяжести заболевания или любых других критериев. Каждый флакон объемом 5 мл содержит нусинерсен натрия, эквивалентный 12 мг нусинерсена [8].
Zolgensma - первый препарат генной терапии, выпускается компанией Novartis. Является аденовирусно-ассоциированным векторным генным препаратом, предназначенным для лечения
педиатрических пациентов в возрасте моложе 2 лет со СМА с би-аллельными мутациями в гене SMN1. Он предназначен для устранения генетической причины СМА путем замены дефектного или отсутствующего гена SMN1. Доставляет синтетическую функциональную копию гена SMN1 в клетки двигательных нейронов, используя аденоассоциирован-ный вирус-вектор 9 серотипа (scAAV9). Вводится однократно внутривенно, доза определяется с учетом массы тела ребенка. Препарат изучался в трех программах клинических исследований на нескольких десятках больных СМА 1-го типа в возрасте от 0 до 9 месяцев и показал многообещающую эффективность и безопасность [9].
Risdiplam - является модификатором сплайсинга (процесса вырезания определенных нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединения последовательностей, сохраняющихся в «зрелой» молекуле РНК) гена, с которого синтезируется SMN2. Препарат разработан компанией Roche. Применяется в жидкой форме перорально и разработан для длительного повышения и поддержания уровня белка SMN. Рисдиплам равномерно распределяется во всем организме, в том числе в центральной нервной системе, проникая через гематоэнцефалический барьер и соответственно приводя к увеличению уровня белка SMN в центральной нервной системе и по всему организму. Концентрации рисдиплама в плазме и белка SMN в крови отражают распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в тканях, а именно: мышечных тканях и тканях мозга. Во всех клинических исследованиях применение рисдиплама приводило к устойчивому и длительному увеличению уровня белка SMN. В течение 4 недель после начала лечения медианный уровень белка SMN был более чем в 2 раза выше по сравнению с исходным значением, согласно измерениям в крови. Повышение уровня белка SMN сохранялось на протяжении периода лечения <2 лет у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у лиц с поздней манифестацией заболевания [16].
В Государственном реестре лекарственных средств Республики Беларусь от 18.08.2021 зарегистрированы два препарата, модифицирующие течение СМА: Nusinersen (Спинраза) и Risdiplam (Эврисди).
Заключение
СМА - группа клинически и генетически гетерогенных наследственных заболеваний, вызванных прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов в спинном мозге и/или стволе головного мозга и характеризующихся преимущественно аутосомно-рецессив-ным типом наследования, нарастающей мышечной слабостью.
Диагностика заболевания основывается на особенностях клинических проявлений, типичных признаков поражения передних рогов спинного мозга при проведении электромиографического исследования и ДНК-анализа, направленного на обнаружение делеции 7-го и/или 8-го экзона гена SMN1 в гомозиготном состоянии.
В мире разработано три лекарственных препарата для патогенетического лечения СМА и еще порядка четырех находятся на этапе клинических исследований. В связи с отбором пациентов на клинические исследования большое внимание уделяется медико-генетическому тестированию. Показатель числа
копий SMN2 является критерием отбора для участия больных в клинических исследованиях.
Проведение эпидемиологических исследований и разработка алгоритма диагностики СМА и родственных синдромов позволит улучшить своевременное выявление пациентов и обеспечить адекватное качество жизни.
Повышение доли медико-генетических исследований у взрослых пациентов для верификации диагноза - это важный шаг для внедрения патогенетического лечения СМА в нашей стране.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Лихачев С.А., Рушкевич Ю.Н., Корбут Т.В. [и др.] // Мед. журн. - 2009. - №1. - С.132-135.
2. Шаймурзин М.Р. // Int. Neurol. J. - 2019. -Vol.106, N4. - P.73-80.
3. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. // Neuromuscular Disorders. - Moscow: Medicine, 2005.
4. Яхно Н.Н., Парфенов В.А., Дамулин И.В. // -Moscow: MIA, 2014.
5. Darras B. // Pediatr. Clin. North Am. - 2015. -Vol.62, N3. - P.743-766.
6. Evtushenko S., Morozova T, Omel'yanenko A., et al. // Int. Neurol. J. - 2013. - N6. - P.170-179.
Читайте в следующем номере
7. García-Salido A., et al. // Palliat Support Care. -
2015. - Vol.13, N2. - P.313-316.
8. Instrukciya po primeneniyu lekarstvennogo preparata Spinrasa. [Электронный ресурс]. - https:// f-sma.ru/wp-content/uploads/2019/09/Spinrasa.pdf
9. Instrukciya po primeneniyu lekarstvennogo preparata Zolgensma. [Электронный ресурс]. - https:// f-sma.ru/wp-content/uploads/2019/06/Instrukciya-po-primeneniju-ZOLGENSMA-SShA-RUS 1_copy.pdf
10. Kennedy W.R., Alter M., Sung J.H. // Neurol. -1968. - Vol.18. - P.671-680.
11. Kim J., Park K., Kim S., et al. // J. Clin. Neurol. -2013. - Vol.9, N1. - P.32-35.
12. Lattre C., Payan C., Vuillerot C., et al. // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 2013. - Vol.94, N11. - Р.2218-2226.
13. Mercuri Е., Finkel R., Muntoni F, et al. // Neuromuscular Disorders. - 2018. - Vol.28. - P.103-115.
14. Mercuri Е., et al. // Neuromuscular Disorders. -
2016. - Vol.26, N2. - P.126-131.
15. Schmidt B.J., Greenberg C.R., Allingham-Hawkins D.J., et al. // Neurol. - 2002. - Vol.59. -P.770-772.
16. Singh R., Ottesen E., Singh N. // Neurosci. Insights. - 2020. doi: 10.1177/2633105520973985
17. Schmidt B.J., Greenberg C.R., Allingham-Hawkins D.J., et al. // Neurol. - 2002. - Vol.59 -P.770-772.
18. Vasil'ev A., Zaharova M., Zavalishin I. // Nervous Dis. - 2013. - N6. - P.39-42.
19. Yamada M., Inaba A., Shiojiri T // Neurol. Sci. -1997. - Vol.146. - P.39-42.
Поступила 12.11.2021 г.
В следующем номере журнала «Медицинские новости» читайте продолжение рубрики «Актуальные проблемы неврологии в Беларуси», первые статьи которой опубликованы в январском и февральском номерах издания.
Так, в статье «Неврологические осложнения, ассоциированные с ШШ-19» представлено клиническое наблюдение острого рассеянного энцефаломиелита у 55-летней пациентки на фоне ковидной инфекции. Это монофазное аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (чаще встречается у детей и редко поражает взрослых), диагностика которого базируется на клинических и нейровизуализационных данных. Диагностический интерес представляет случай, ассоциированный с инфекцией COVID-19.
Эволюция вируса SARS-CoV-2 продолжается и требует непрерывной научной оценки с использованием передовых методов анализа генетических последовательностей. Появление и распространение новых генетических вариантов коронавируса SARS-CoV-2, обладающих мутациями, способствующих повышению его трансмиссив-ности и/или снижению эффективности иммунного ответа, представляет угрозу для здравоохранения во всем мире. Авторы статьи «Как влияют на результат ПЦР-тестирования на ШШ-19 характеристики тест-системы и эволюция SARS-CoV-2» обратили внимание на генетические особенности вирусов, на те мутации, которые связаны с тропностью вируса, его контагиозностью, а также установили генетические особенности завозных и автохтонных геновариантов коронавирусов, что позволяет повысить качество диагностики вирусных инфекций у человека и снизить заболеваемость COVID-19.
В статье «Догоняющая вакцинация при нарушении графика иммунизации ребенка в период пандемии ШШ-19» представлены рекомендации по догоняющей иммунизации при нарушении графика плановой иммунизации, которые стали обобщением ряда национальных рекомендаций и нормативных документов, позиционных документов Всемирной организации здравоохранения и других международных рекомендаций, основанных на научных данных. Автор предлагает ознакомиться с основными алгоритмами вакцинации при прерванной или отсроченной плановой иммунизации, как в отношении первичной серии, так и введения бустерных доз. Особое значение имеет информация о сроках и оптимальных интервалах между введением иммунизирующих антигенов, количестве доз для отсроченного начала иммунизации, а также о необходимости и количестве бустерных доз.
