CC BY
83
5. Zanardini C., Papageorghiou A., Bhide A., Thilaganathan B. Giant placental chorioangioma: natural history and pregnancy outcome. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010; 35: 332-336. https://doi.org/10.1002/uog.7451.
6. Мальков П.Г., Гриневич В.Н., Морозова М.А. и др. Гигантская плацентарная гемангиома (хориоангиома) // Архив патологии. 2009. № 3. С. 37-39. [Malkov P.G., Grinevich VN., Morozova M.A. et al. Gigas placental hemangioma (chorangioma). Arkhivpatologii. 2009; 3: 37-39. (In Russ.)].
7. Волков А.Е. Единственная артерия кистозно-из-
мененной пуповины и хорионангиома при синдроме Эд-вардса // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1999. № 3. С. 246-249. [Volkov A.E. Solum arteria of cystic-alteratur umbilicalia funiculus et chorionangioma in Edwards syndrome. Ultrasound Diagnostics in Obstetrics,Ggynecology et Pediatrics. 1999; 3: 246-249. (In Russ.)]
8. Quarello E., Bernard J.P., Leroy B., Ville Y. Prenatal laser treatment of a placental chorioangioma. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005; 25: 299-301.
УДК 616.833-009.54-053.3-056.7-085 DOI 10.24412/2220-7880-2022-3-96-99
ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИОТРОПНОГО И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИИ
1 ТИПА
1Коледаева Е.В., 2Береснева А.А., ОнучинаЮ.Н., Морозова Д.О.
'ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: morozovadara754@gmail.ru
2КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр», Россия (610048, г. Киров, ул. Московская, 163), e-mail: mgk-kirov@mail.ru
Спинальная мышечная атрофия (СМА) - генетическое нервно-мышечное заболевание, поражающее двигательные нейроны спинного мозга и приводящее к нарастающей мышечной слабости, начинающейся с мышц всего тела и с прогрессированием заболевания, доходящей до респираторных мышц. В статье представлено описание лечения спинальной мышечной атрофии I типа патогенетическим препаратом («Спинраза») и этиотропным («Золгенсма»). Авторами описаны аспекты лечения СМА на примере клинического случая, механизм действия каждого препарата и результаты его применения. Лечение «Спинразой» начато в возрасте 1 года 7 месяцев, инфузия «Золгенсмы» проведена в 3 года 2 месяца. Произведена оценка эффективности обоих препаратов. У пациента наблюдалась положительная динамика при лечении «Спинразой» и еще больший прогресс в улучшении двигательных функций и появлении новых моторных навыков - при применении «Золгенсмы».
Ключевые слова: спинальная мышечная атрофия, «Спинраза», альфа-мотонейроны, «Золгенсма».
USE OF ETIOTROPIC AND PATHOGENETIC DRUGS FOR TREATMENT OF SPINAL MUSCULAR ATROPHY TYPE I
Koledaeva E.V, 2Beresneva A.A., Onuchina Yu.N., Morozova D.O.
'Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: morozovadara754@gmail.ru
2Kirov Regional Clinical Perinatal Center, Kirov, Russia (610048, Kirov, Moskovskaya St., 163), e-mail: mgk-kirov@mail.ru
Spinal muscular atrophy (SMA) is a genetic neuromuscular disease that affects the motor neurons of the spinal cord and leads to increasing muscle weakness, starting with the muscles of the whole body and reaching the respiratory muscles. The article below describes the treatment of spinal muscular atrophy type 1 with a pathogenetic (Spinraza) and an etiotropic (Zolgensma) drugs. The authors describe treatment of SMA by the example of a clinical case, the mechanism of action of each drug and the results of their use. Treatment with Spinraza was started at the age of 1 year 7 months, infusion of Zolgensma was carried out at 3 years and
2 months. The effectiveness of both drugs was evaluated. The patient receiving treatment with Spinraza had positive changes. Even greater progress in improving motor functions and emergence of new motor skills were registered with the use of Zolgensma.
Keywords: spinal muscular atrophy, Spinraza, alpha-motor neurons, Zolgensma.
Введение
Спинальная мышечная атрофия - аутосомно-ре-цессивное нейродегенеративное заболевание, вызванное гомозиготной мутацией в гене SMN1 и характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью
вследствие дегенерации а-мотонейронов передних рогов спинного мозга. У пациентов с дебютом от 6 до 18 месяцев первыми проявлениями являются задержка развития моторных навыков, прогрессирующая мышечная гипотония, а также снижение либо полная
утрата сухожильных рефлексов [1]. Ген SMN1 расположен в 5-й хромосоме в локусе 5q12.2-q13.3. Мутация, выявляющаяся у 95% пациентов с СМА, - деле-ция экзонов 7 или 7-8 [2] в гомозиготном состоянии. В результате делеции происходит снижение синтеза белка SMN1, что приводит к аксональным дефектам двигательных нейронов: их усечению, замедлению роста, нарушениям в нервно-мышечных синапсах и ухудшению эндоцитоза. На количество белка влияет псевдоген SMN2. SMN2 является центромерной копией гена SMN1, отличающейся от него одним ну-клеотидом в 7-м экзоне: в результате SMN2 способен частично выполнять роль гена SMN1, но в большинстве случаев продуцируемый белок оказывается менее стабильным и функциональным. В 10% с гена SMN2 транслируется полноценный белок, но этого оказывается недостаточно для нормального функционирования а-мотонейронов. В зависимости от тяжести и времени проявления клинической манифестации выделяют IV типа СМА. Среди пациентов с первыми тремя типами СМА I тип составляет 20,5%, II тип -49,2%, III тип - 30,3% [3]. Частота встречаемости IV типа составляет менее 1%, дебют происходит во взрослом возрасте, а течение болезни является медленно прогрессирующим [4]. Между числом копий гена SMN2 и типом заболевания выявлена некоторая зависимость: так, пациенты со СМА1 чаще всего имеют 2 копии гена, со СМА2 - 3, а в случае СМА3 - 3-4. Исследование генов SMN1/SMN2 является обследованием первой линии при подозрении на СМА [5].
Распространенность патологии среди новорожденных составляет 1:6000-10000. По данным ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», частота носительства мутации в гене SMN1 в России - 1:36 [6]. В РФ не существует официального регистра пациентов со СМА, но, согласно статистике благотворительного фонда «Семьи СМА», приблизительное число больных в России составляет 5000-7000.
Для наиболее благоприятного течения болезни пациентам со СМА требуются поддерживающая терапия и прием препаратов, помогающих замедлить прогрессирование патологии. По данным ретроспективного анализа естественного течения СМА I типа у детей, медиана возраста, в котором у детей, получавших только поддерживающую терапию, происходил летальный исход, - 9,9 месяца [7]. Первым лекарственным средством для лечения СМА стал препарат «Спинраза» (МНН: Нусинерсен). Нусинерсен - это антисмысловой олигонуклеотид, комплементарный регуляторному участку РНК SMN2 [8]. Связываясь со специфичной последовательностью в 7-м экзоне транскрипта РНК SMN2, олигонуклеотид исправляет дефект сплайсинга и запускает синтез полноценного белка SMN.
В клиническом исследовании «Спинразы», проведенном компанией ENDEAR, среди 121 пациента с СМА I типа выжили 84% (67/80) пациентов, получавших препарат, и 61% (25/41) пациентов, получавших плацебо (p=0,0046). В исследовании NURTURE пациенты с генетически диагностированной СМА до начала первых проявлений получали препарат и достигали контрольных точек двигательного развития в соответствии с возрастной нормой. К моменту запланированного промежуточного анализа 25 из 25 пациентов смогли сидеть самостоятельно, 23 из 25 пациентов смогли стоять с поддержкой или без нее, и 22 из
25 пациентов смогли ходить с или без поддержки. То есть применение лекарства способствует повышению выживаемости, а также достижению контрольных точек двигательного развития в соответствии с нормой в случае ранней диагностики СМА.
«Спинраза» вводится непосредственно в спинномозговую жидкость интратекальным путем. В первый год применяется 6 доз препарата: 3 инъекции с интервалом в 14 дней, 1 - спустя 35 дней, в дальнейшем - раз в 4 месяца. «Спинразу» необходимо применять пожизненно. 16 августа 2019 года «Спинра-за» была официально зарегистрирована в России, а 23 ноября 2020 года лекарство включили в перечень жизненно необходимых препаратов.
Другой патогенетический препарат для лечения СМА - «Эврисди» (МНН: Рисдиплам). Рисдиплам является модификатором сплайсинга пре-мРНК гена SMN2. Его механизм действия (увеличение экспрессии функционального белка) схож со «Спинразой», а одно из основных отличий - пероральный метод введения препарата. По данным клинических испытаний 2020 года, более 88% процентов младенцев со СМА1 были живы и не нуждались в постоянной вентиляции легких после 2 лет применения препарата, также наблюдалось улучшение двигательных навыков. 26 ноября 2020 года «Рисдиплам» был зарегистрирован в России.
На сегодняшний день существует новый гено-терапевтический препарат «Золгенсма» (МНН: Она-семноген Абепарвовек), однократное введение которого способно восстановить экспрессию белка SMN в моторных нейронах [9]. Лекарство представляет собой функциональную копию гена SMN1, доставляемую в клетки с помощью аденоассоциирован-ного вируса серотипа 9 (AAV9). Вирус не является патогенным, а его собственный генетический материал удален и заменен на ген SMN1. AAV9 обладает способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в мотонейроны, не влияя на существующую ДНК. После прибытия гена в нужное место вектор разрушается и выводится из организма. В результате происходит замена дефектного гена SMN1 на его функциональную копию, и, как следствие, экспрессия белка SMN восстанавливается во всех отделах головного и спинного мозга. Препарат вводится однократно с помощью внутривенной инфузии. Наиболее распространенные побочные эффекты после введения лекарства - повышенные ферменты печени, тошнота, рвота, гипертермия, снижение аппетита [10].
В 2019 году было проведено клиническое исследование «Золгенсмы» START, в котором приняли участие 36 пациентов с СМА I типа в возрасте до 8 месяцев. У детей было отмечено значительное улучшение в достижении основных этапов двигательного развития по сравнению с привычным течением младенческой формы СМА. В середине апреля 2019 года компания AveXis завершила 3-ю фазу испытания «Золгенсмы». Положительная динамика была отмечена у 95% участников со СМА I типа. В июле 2020 года компания «Новартис» подала в МЗ РФ досье на регистрацию к применению препарата в России. «Золгенсма» зарегистрирована в России 9 декабря 2021 года. При оценке эффективности препарата в РФ из 10 пациентов со СМА, получивших инъекцию «Золгенсмы», через 6 месяцев положительная динамика наблюдалась в 7 случаях [11].
Цель исследования: оценить эффективность терапии препаратами «Спинраза» и «Золгенсма» на основании клинического случая.
Клиническое наблюдение
Пациент С. - ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне анемии I степени, миомы матки, первых родов. Оценка по Апгар - 9/10 баллов. С 1-го месяца жизни наблюдается у невролога с угрозой перинатальной энцефалопатии, гипертензи-онным синдромом и синдромом вегетативно-висцеральных нарушений. Назначены диакарб, аспаркам.
С 3 месяцев наблюдалась задержка моторного развития: самостоятельно не переворачивался, перестал держать голову и приподниматься на руках из положения лежа на животе. На консультации у невролога поставлен диагноз: миотонический синдром. Далее на фоне лечения (элькар, кавинтон) и курсов реабилитации положительной динамики не отмечалось. При осмотре выявлено ухудшение в динамике -регресс двигательных навыков (ранее голову держал более уверенно, опирался на руки). Заподозрено нервно-мышечное заболевание.
В 9 месяцев был направлен в КОГБУЗ «Кировская ОДКБ» для проведения дополнительного обследования и лечения, где находился 16 дней. При проведении ЭНМГ с конечностей наблюдается выраженная аксональная невропатия периферических нервов верхних и нижних конечностей. При осмотре врачом-генетиком отмечено: симптомокомплекс «вялого ребенка», низкая двигательная активность, грубая задержка моторного развития. В связи с подозрением на СМА проведено молекулярно-генетическое обследование (Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова, МГНЦ): в гене SMN1 выявлена делеция экзонов 7 и 8 в гомозиготном состоянии. Диагноз «Спинальная мышечная атрофия I типа» подтвержден в 11 мес. Оформлена инвалидность. При осмотре педиатра отмечено: вес 10 кг, рост 85 см, самостоятельно не стоит, не ходит, не садится, не переворачивается, не ползает. С целью замедления прогрессирования заболевания показана патогенетическая терапия препаратом нусинерсен («Спинраза»). Терапия инициирована через 8 месяцев после постановки диагноза - в асептических условиях под седацией севораном интратекально введена «Спинраза» (5 мл). На фоне лечения наблюдается выраженная положительная динамика - увеличились объем активных движений, мышечная сила. Стал удерживать голову в вертикальном положении продолжительное время, в положении на животе поднимать голову на небольшую высоту непродолжительное время. Сидит больше 5 секунд, поднимает руки на уровень ушных раковин. По жизненным показаниям больному необходимо продолжение патогенетического лечения препаратом нусинерсен каждые 4 месяца.
В возрасте 2 лет 2 месяцев - очередное интра-текальное введение «Спинразы» (5-е). Говорит до 10 слов, слоги, пытается есть самостоятельно, голову держит, сидит без поддержки 40-60 минут. На животе голову не поднимает, но поворачивает в стороны. На руки не опирается. Переворачивается на бок и с живота на спину, самостоятельно сесть не может, не встает. Руки поднимает до горизонтали в положении сидя. На спине самостоятельно сгибает ноги в коленях, притягивает к животу и может самостоятельно разогнуть.
Через 4 месяца - 6-е введение «Спинразы». Голову удерживает в вертикальном положении продолжительное время, не переворачивается, в положении на животе поднимает голову на небольшую высоту, посаженный сидит дольше 5 секунд. Поднимает руки до уровня ушных раковин.
В возрасте 3 лет 2 месяцев была проведена ин-фузия «Золгенсмы» в США. В течение 3 дней после инфузии повышенная температура (max=38,9), повышен коэффициент Ритиса (АСТ=92, АЛТ=27). Через месяц после инфузии пациент был госпитализирован в Медицинский центр UCLA для внутривенного введения метилпреднизолона. Последние результаты АЛТ/АСТ=213/434, медленное снижение. Через неделю показатели АЛТ/АСТ продолжают улучшаться.
Состояние через 1,5 месяца после инфузии: отмечаются большие улучшения моторики и функций. Лучше контролирует положение головы, поддерживает себя с помощью рук в положении прямо, может держать осанку. Может есть самостоятельно, сам держит чашку.
Через 2 месяца после инфузии показатели АЛТ/АСТ в пределах нормы. Результаты тестов: CHOP INTEND (тест детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейро-мышечных заболеваниях у новорожденных) - 45 из 64, шкала оценки двигательной функции Хаммер-смита - 9 из 40.
Через 4 месяца после инфузии вернулся из США. По возвращении в течение месяца проходил реабилитационное лечение в клинике интенсивной неврологической реабилитации «Адели» в г. Москве. На фоне проведенной терапии отмечается положительная динамика: появились активные движения в ногах, стал устойчиво сидеть с опорой на левую руку, сидеть на детской каталке без поддержки. Динамика оценки по шкале CHOP INTEND: в начале курса лечения - 47, в конце - 52.
Итог лечения: В 4 года может сидеть, держать голову, удерживать предметы, двигать ногами и плечами. Может переносить нагрузку на ногу, но не самостоятельно. Начиная с апреля 2021 года может передвигаться на ягодицах, опираться на руки и переворачиваться назад. Носит специальную ортопедическую обувь и поддерживающие бандажи около 2 часов в день. Четко произносит около 10 слов, может соединять слова. Семья продолжает занятия лечебной физкультурой дома.
Обсуждение
При терапии препаратом «Спинраза» у пациента была отмечена положительная динамика: постепенное нарастание мышечной силы, появление новых моторных навыков. Через 7 месяцев после начала лечения наблюдалась возможность держать голову, самостоятельно сидеть, сгибать ноги в коленях, переворачиваться на бок и на спину (до терапии данные навыки отсутствовали либо были выражены гораздо слабее). Через 11 месяцев после начала применения препарата появилась возможность поднимать руки до уровня ушных раковин.
При терапии препаратом «Золгенсма» улучшение двигательных навыков было отмечено уже через 1,5 месяца после инфузии (ребенок начал держать спину, самостоятельно есть и держать чашку, поддерживать себя с помощью рук в положении прямо). Через 5 месяцев после инфузии и прохождения реа-
билитационного лечения наблюдались значительные улучшения моторных функций: появление активных движений в ногах, более устойчивое положение сидя. Через 8 месяцев у пациента появилась возможность держать предметы, а также более активно двигать плечами и ногами.
Заключение
Продемонстрирована эффективность применения препаратов «Спинраза» и «Золгенсма». Положительная динамика отмечается в обоих случаях, но более выражена при лечении препаратом «Золгенсма».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Раимова Ю.А., Куфелкина А.А. Алгоритм ранней диагностики спинальной мышечной атрофии в практике участкового врача-педиатра / Материалы Всероссийского научного форума студентов с международным участием «Студенческая наука - 2020». [Raimova Yu.A., Kufelkina A.A. Algoritm rannei diagnostiki spinal'noi myshechnoi atrofii v praktike uchastkovogo vracha-pediatra. Materialy Vserossiiskogo nauchnogo foruma studentov s mezhdunarodnym uchastiem «Studencheskaya nauka - 2020». (In Russ.)]
2. Лаптева Н.М., Корнеев В.Г., Медведев А.В., Жилина С.В., Беляшова Е.Ю. Клинический случай спинальной мышечной атрофии в практике врача педиатра // Оренбургский медицинский вестник. 2013. Т. 4. № 1. С. 44-47. [Lapteva N.M., Korneev V.G., Medvedev A.V., Zhilina S.V., Belyashova E.Yu. Clinical case of spinal muscular atrophy in the practice of a pediatrician. Orenburg Medical Bulletin. 2013; 4 (1): 44-47. (In Russ.)]
3. Стародубов В.И., Зеленова О.В., Витковская И.П. и др. Первое обсервационное эпидемиологическое исследование по определению распространенности спинально-мышечной атрофии на территории Российской Федерации // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2020. № 4. С. 298-316. [Starodubov V.I., Zelenova O.V., Vitkovskaya I.P. et al. The first observational epidemiological study to determine the prevalence of spinal muscular atrophy on the territory of the Russian Federation. Modern Problems of Healthcare and Medical Statistics. 2020; 4: 298-316. (In Russ.)]
4. Колбин А.С., Влодавец Д.В., Курылев А.А. и др. Анализ социально-экономического бремени спиналь-ной мышечной атрофии в Российской Федерации // Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020. Т. 13. № 4. С. 337-354. [Kolbin A.S., Vlodavets D.V., Kurylev A.A. et al Analysis of the socio-economic burden of spinal muscular atrophy in the Russian Federation. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020;13 (4): 337-354. (In Russ.)]
5. Шаймурзин М.Р., Луцкий И.С. Спинальные мышечные атрофии: от современных возможностей к новой стратегии оказания помощи // Кубанский медицинский вестник. 2020. Т. 27. № 6. С. 80-93. [Shaimurzin M.R., Lutsky I.S. Spinal muscular atrophy: from modern opportunities to a new strategy of assistance. Kuban Medical Bulletin. 2020; 27 (6): 80-93. (In Russ.)]
6. Папина Ю.О., Остапенко Т.В. Спинальная мышечная атрофия: комплексный подход к заболеванию // Педиатрическая фармакология. 2021. Т. 18. № 2. С. 163-164. [Papina Yu.O., Ostapenko T.V. Spinal muscular atrophy: an integrated approach to the disease. Pediatric Pharmacology. 2021; 18 (2): 163-164. (In Russ.)]
7. Влодавец Д.В., Ганина Н.В., Ильина Е.С. и др. Ретроспективный анализ естественного течения спинальной мышечной атрофии 1-го типа у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021. Т. 66. № 4. С. 64-73. [Vlodavets D.V., Ganina N.V., Ilyina E.S. et al. Retrospective analysis of the natural course of spinal muscular atrophy type I in children. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2021; 66 (4): 64-73. (In Russ.)]
8. Артемьева С.Б., Кузенкова Л.М., Ильина Е.С. Эффективность и безопасность препарата нусинерсен в рамках программы расширенного доступа в России // Нервно-мышечные болезни. 2020. Т. 10. № 3. С. 35-41. [Artemyeva S.B., Kuzenkova L.M., Ilyina E.S. Efficacy and safety of the drug nusinersen in the framework of the extended access program in Russia. Neuromuscular Diseases. 2020; 10 (3): 35-41. (In Russ.)]
9. Айрапетян Э.Н Спинальная мышечная атрофия // Всероссийская научно-практическая конференция «Здоровье нации в XXI веке». Сентябрь 23, 2021; Краснодар. [Ayrapetyan E.N. Spinal'naya myshechnaya atrofiya. Vserossiiskaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya «Zdorov'e natsii v XXI veke». 2021, Sept. 23, Krasnodar. (In Russ.)]
10. Артемьева С.Б., Папина Ю.О., Шидловская О.А., Монахова А.В., Влодавец Д.В. Опыт применения геноза-местительной терапии препаратом «Золгенсма» в реальной клинической практике в России // Нервно-мышечные болезни. 2022. Т. 12. № 1. С. 29-38. [Artemyeva S.B., Papina Yu.O., Shidlovskaya O.A., Monakhova A.V., Vlodavets D.V. Experience of using hormone replacement therapy with Zolgensma (onasemnogen abeparvovek) in real clinical practice in Russia. Neuromuscular Diseases. 2022; 12 (1): 29-38. (In Russ.)]
11. Невмержицкая К.С., Сапего Е.Ю., Морозова Д.А. Краткосрочная безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у 10 пациентов со спинальной мышечной атрофией: когортное исследование // Вопросы современной педиатрии. 2021. Т. 20. № 6. С. 589-594. [Nevmerzhitskaya K.S., Sapego E.Yu., Morozova D.A. Short-term safety and efficacy of onasemnogen abeparvoveka in 10 patients with spinal muscular atrophy: Сohort study. Questions of Modern Pediatrics. 2021; 20 (6): 589-594. (In Russ.)]
