CC BY
116
DOI: 10.17650/2222-8721-2022-12-1-29-38
Опыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в России
С.Б. Артемьева, Ю.О. Папина, О.А. Шидловская, А.В. Монахова, Д.В. Влодавец
ОСП«Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; Россия, 125412 Москва, ул. Талдомская, 2
Контакты: Светлана Брониславовна Артемьева artemievasb@gmail.com
Цель исследования - проанализировать безопасность и оценить эффективность терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) у пациентов со спинальной мышечной атрофией в реальной клинической практике на основании опыта применения препарата в нервно-мышечном центре ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Материалы и методы. Пациенты со спинальной мышечной атрофией получали терапию препаратом онасемноген абепарвовек на основании назначения препарата по жизненным показаниям консилиумом врачей федеральных учреждений (доступность к препарату осуществлялась в рамках Программы MAP (глобальная программа управляемого доступа MAP к препарату AVXS-101 для пациентов, соответствующих критериям, в странах, где он не был одобрен регулирующими органами (NCT03955679)), за счет финансирования благотворительных фондов, а также за счет финансирования государственным фондом «Круг добра». Проведены оценка переносимости препарата и анализ побочных эффектов после введения препарата на основании критериев нежелательных явлений (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) v. 5.0). Оценивались моторная функция пациентов до начала терапии и каждые 3-6 мес после терапии с помощью шкалы детской больницы Филадельфии для диагностики двигательных функций у новорожденных (CHOP INTEND), общее двигательное развитие по шкале оценки неврологического статуса больницы Хаммерсмит у детей раннего возраста, часть 2 (HINE-2), а также приобретение новых двигательных навыков.
Результаты. Терапию препаратом онасемноген абепарвовек получил 41 ребенок в возрасте от 5 до 47 мес (с массой тела не более 21 кг) в период с апреля 2020 г. по декабрь 2021 г. Нежелательные явления (гипертермия, снижение аппетита, тошнота, рвота) зарегистрированы у всех пациентов с разной степенью выраженности. Повышение уровня трансаминаз более чем в 2 раза от верхней границы нормы было отмечено у 32 (78 %) пациентов, тромбо-цитопения - у 9 (22 %); 15 (36 %) пациентам потребовалась коррекция дозы кортикостероидов. Семнадцати пациентам проведена оценка по двигательным шкалам через 6 мес, 10 детям - спустя год. Среднее улучшение по шкале HINE-2 составило 3,3/4,4 балла соответственно. Среднее улучшение по шкале CHOP INTEND составило 7,1/9,4 балла через 6/12 мес терапии.
Заключение. Продемонстрированы эффективность и безопасность применения препарата онасемноген абепарвовек в условиях реальной клинической практики при терапии спинальной мышечной атрофии для детей в разных возрастных группах с массой тела не более 21 кг.
Ключевые слова: спинальная мышечная атрофия, онасемноген абепарвовек, Золгенсма®, безопасность, программа MAP, повышение уровня трансаминаз, ген SMN1, генозаместительная терапия
Для цитирования: Артемьева С.Б., Папина Ю.О., Шидловская О.А. и др. Опыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в России. Нервно-мышечные болезни 2022;12(1):29-38. DOI: 10.17650/2222-8721-2022-12-1-29-38.
Experience of using gene replacement therapy with Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) in real clinical practice in Russia
S.B. Artemyeva, Yu.O. Papina, O.A. Shidlovskaya, A. V. Monakhova, D. V. Vlodavets
Research Clinical Pediatric Institute of Pirogov Russian National Research Medical University; 2 Taldomskaya St., Moscow 125412, Russia
Contacts: Svetlana Bronislavovna Artemyeva artemievasb@gmail.com
O
Objective: to analyze the safety and evaluate the effectiveness of therapy with onasemnogene abeparvovec in patients ^ with spinal muscular atrophy in real clinical practice based on the experience of using the drug in the neuromuscular
o center of Research Clinical Pediatric Institute of Pirogov Russian National Research Medical University.
Materials and methods. Patients with spinal muscular atrophy received therapy with onasemnogene abeparvovec based on the prescription of the drug according to vital indications by a council of physicians of Federal institutions (the availability of the drug was carried out within the framework of the MAP Program (global program of managed access MAP to AVXS-101 for eligible patients in countries, where it is not approved by regulatory authorities (NCT03955679), through funding from the charitable foundations, as well as through funding from the state fund "Circle of Kindness". The drug tolerance was assessed and the analysis of side effects after drug administration was based on the criteria for adverse events (General criteria Adverse Event Terminology (CTCAE) v. 5.0) Patient motor function was assessed prior to treatment initiation and every 3-6 months after therapy using the Philadelphia Pediatric Hospital's CHOP INTEND scale, total motor development based on Hammersmith Hospital Neurological Assessment Scale in Young Children, Part 2 (HINE-2), and the acquisition of new motor skills.
Results. 41 children aged 5 to 47 months (weighing no more than 21 kg) received therapy with onasemnogene abeparvovec in the period from April 2020 to December 2021. Adverse events (hyperthermia, decreased appetite, nausea, vomiting) were registered in all patients with different degree of severity. Elevated levels of transaminases greater than 2 times the upper limit of the normal range were observed in 32 patients (78 %), thrombocytopenia in 9 patients (22 %). 15 patients (36 %) required a dose adjustment of corticosteroids.
17 patients underwent assessment of motor scales after 6 months, 10 children were assessed after a year. The average improvement on the HINE-2 scale was 3.3/4.4 points, respectively. The average improvement on the CHOP INTEND Scale was 7.1/9.4 points after 6/12 months of therapy.
Conclusion. The efficacy and safety of onasemnogene abeparvovec have been demonstrated in real clinical practice in the treatment of spinal muscular atrophy for children in different age groups with a body weight of no more than 21 kg.
Key words: spinal muscular atrophy, onasemnogene abeparvovec, Zolgensma®, safety, MAP program, increased transaminases, SMN1 gene, gene replacement therapy
For citation: Artemyeva S.B., Papina Yu.O., Shidlovskaya O.A. et al. Experience of using gene replacement therapy with Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) in real clinical practice in Russia. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2022;12(1):29-38. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2022-12-1-29-38.
Введение
Проксимальная спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией альфа-мотонейронов в передних рогах спинного мозга, ведущей к прогрессирующей мышечной слабости, атрофии мышц, развитию деформаций позвоночника и суставов [1, 2]. Причина заболевания — в наличии мутации в гене SMN1 (Survival Motor Neuron), локализующейся на длинном плече хромосомы 5 (5q13), которая ведет к дефициту белка выживаемости мотонейронов SMN [3, 4].
Выделяют несколько типов проксимальной СМА в зависимости от возраста появления первых клинических симптомов и степени тяжести двигательных нарушений [5]. Наиболее тяжелая форма — СМА 1-го типа, она приводит к ранней смертности в детском возрасте и имеет узкое терапевтическое окно для своевременного назначения патогенетической терапии [6-8].
Появление патогенетической терапии дает возможность существенно влиять на степень прогрес-сирования заболевания, улучшая прогноз пациентов и предотвращая развитие дальнейших осложнений [9]. 24 мая 2019 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) (производитель — AveXis Inc. (c сентября
2020 г. — Novartis Gene Therapies Inc.)) — первый препарат для генозаместительной терапии СМА у детей младше 2 лет [10]. Рекомендуемая доза составляет 1,1 х 1014 вектор-геномов на 1 кг массы тела, вводимых в виде однократной внутривенной инфузии в течение 60 мин [11].
В 2019 г. была инициирована глобальная программа управляемого доступа (GMAP) для препарата Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) [12]. В рамках этой программы препарат стал доступен для подходящих пациентов со СМА в возрасте до 2 лет в странах, где препарат не был зарегистрирован. Европейское агентство по лекарственным средствам в мае 2020 г. зарегистрировало препарат для детей со СМА разного возраста с ограничением по массе тела до 21 кг [13].
Безопасность и эффективность препарата онасем-ноген абепарвовек продемонстрирована в завершенном исследовании START с участием 15 детей с дебютом СМА в младенческом возрасте (СМА 1-го типа, возраст до 8 мес на момент включения в исследование) [14], а также в клинических исследованиях STR1VE-US (22 пациента в возрасте до 6 мес с 2 копиями гена SMN2) и исследовании STR1VE-EU (33 пациента в возрасте до 6 мес с 1—2 копиями гена SMN2) [15, 16].
По данным клинических исследований, у детей, получивших онасемноген абепарвовек, были отмечены быстрое развитие терапевтического эффекта,
нарастающего в динамике, увеличение выживаемости и улучшение двигательной функции по шкале CHOP INTEND, а также статистически значимое улучшение в достижении основных этапов двигательного развития (например, способность удерживать голову, способность сидеть без поддержки, у нескольких пациентов — стоять и ходить) по сравнению с естественным течением младенческой формы СМА [14—16].
Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях препарата онасемноген абепарвовек были повышение активности печеночных ферментов, гепатотоксичность, рвота и пирексия [14-16].
В реальной клинической практике при применении онасемноген аберпарвовека у детей более старшего возраста, часто имеющих предшествующую терапию препаратами, модифицирующими сплайсинг гена SMN2 (нусинерсен, рисдиплам), сообщают о возможном повышении количества нежелательных явлений, что требует тщательного мониторинга и дальнейшего изучения у расширенной когорты детей [17, 18].
В России ограниченное количество центров имеют опыт применения препарата Золгенсма®. Так, недавно было опубликована статья по когортному исследованию, изучавшему безопасность и эффективность применения онасемноген абепарвовека у 10 пациентов в центре г. Екатеринбург в краткосрочном периоде [19].
В своей публикации мы хотим представить опыт применения препарата Золгенсма® у 41 пациента с клинически и генетически подтвержденным диагнозом проксимальной СМА 5q в нервно-мышечном центре ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Цель исследования — проанализировать безопасность и оценить эффективность терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) у пациентов со СМА в реальной клинической практике.
Материалы и методы
В анализ включен 41 пациент со СМА, которым была проведена инфузия онасемноген абепарвовека в ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева» за период с апреля 2020 г. по декабрь 2021 г. Диагноз СМА был установлен на основании клинической картины и подтвержден молекулярно-генетическим анализом в Медико-генетическом центре им. акад. Н.П. Бочкова. С целью определения возможности проведения гено-заместительной терапии всем пациентам перед введением препарата Золгенсма® было выполнено тестирование на наличие антител к AAV9 не менее чем за 1 мес перед введением. Антитела к AAV9 в крови определяли методом ELISA в лаборатории Viroclinics (Нидерланды). Законные представители пациентов перед началом терапии подписывали информированное согласие
о применении препарата, не зарегистрированного _j в Российской Федерации, представители пациентов > были проинформированы о механизме действия она- £ семноген аберпарвовека и возможных побочных дейст- о виях препарата. Были обсуждены вопросы необходимости проведения активной реабилитации и правильного позиционирования после проведенной терапии, уточнено наличие технических средств реабилитации.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 10. Количественные данные представлены в виде средних значений или медианы ± средние квадратичные отклонения. Тест Стьюдента был использован для сравнения средних значений для оценки двигательных навыков, проведена оценка уровня статистической значимости р (приняты 2 допустимых уровня статистической значимости результатов: р = 0,01 — высокая достоверность результата сравнительного анализа; р = 0,05 — достаточная точность).
Доза онасемноген абепарвовека рассчитывалась следующим образом: 1,1 х 1014 вектор-геномов на 1 кг массы тела пациента, вся доза вводилась в течение 1 ч с помощью инфузомата. Всем пациентам за 24 ч до ин-фузии препарата Золгенсма® вводили преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут, и продолжали его применение в зависимости от уровня лабораторных параметров.
Оценка безопасности. Всем детям проведено комплексное обследование до введения препарата, включающее лабораторные показатели (клинический анализ крови, мочи, биохимические анализы крови с исследованием показателей функции печени, почек, сердца, при необходимости проводились исследования на наличие нозокомиальной инфекции с определением активности процесса), инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек), осмотр специалистами (кардиолог, гастроэнтеролог, пульмонолог, ортопед) на наличие сопутствующей патологии.
При оценке безопасности были применены Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 [20]. Степень лабораторных отклонений показателей крови оценивали согласно данным критериям.
После проведенной инфузии препарата пациенты находились под наблюдением в неврологическом отделении от 3 до 7 дней, с последующим динамическим наблюдением за лабораторными показателями 1 раз в неделю в течение 1 мес, далее 1 раз в 2 нед на протяжении последующих 2 мес или до нормализации уровня лабораторных показателей. Дополнительные исследования проводились при наличии показаний.
Оценка двигательного развития осуществлялась по шкале двигательного развития, часть 2 (Hammersmith infant neurological examination, part 2, HINE-2) [21] и шкале оценки двигательных функций (Children's
_j hospital of Philadelphia infant test of neuromuscular s> disorders, CHOP INTEND) [22] до введения препарата £ и через 2, 4, 6 мес. Также проведена оценка приобрела тения возрастных навыков в соответствии с этапами двигательного развития младенцев Всемирной организации здравоохранения [23].
Результаты
Характеристики выборки. Проанализированы данные 41 пациента со СМА, получившего онасемноген абепарвовек в ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельти-щева». Масса тела пациентов не превышала 21 кг, средняя масса тела составила 9,8 (7,2—14,5) кг. У 31 пациента диагностирована СМА 1-го типа, средний возраст появления симптомов составил 10 (2—20) нед, у 10 детей — СМА 2-го типа, с дебютом заболевания после 6 мес.
У 40 детей была выявлена гомозиготная делеция 7-го или 7-8-го экзонов гена SMN1, у 1 пациента — гетерозиготная делеция 7-го экзона гена SMN1, 2 точечные мутации в гене SMN1: pThr274lle (c.821C>T) в 6-м экзоне гена, p.Glh154 = (c.462F>G) в 3-м экзоне. Число копий гена SMN2 — 1 копия.
У 20 пациентов определены 2 копии гена SMN2 (все пациенты со СМА 1-го типа), 3 копии — у 19 пациентов (9 детей со СМА 2-го типа, 10 детей со СМА 1-го типа), 4 копии — у 1 пациента со СМА 1-го типа и 1 копия гена SMN2 у 1 пациента с гетерозиготной мутацией в гене SMN1.
Средний возраст начала терапии онасемноген абе-парвовеком составил 20,3 (5—47) мес.
Семнадцать пациентов до введения онасемноген абепарвовека получали терапию нусинерсеном с положительной динамикой в двигательном статусе. Восемь пациентов принимали рисдиплам в рамках раннего доступа к препарату в течение 3—6 мес с положительной динамикой в двигательном статусе и отсутствием побочных эффектов. Один пациент с тяжелым двигательным статусом получил 6 инъекций нусинерсена без положительной динамики, был переведен на рис-диплам, который получал на протяжении 3 мес без положительной динамики. Три пациента участвовали в клиническом исследовании препарата бранаплам с положительной динамикой, но в связи с прекращением исследования были переведены на генозамести-тельную терапию. Двенадцать детей до введения она-семноген абепарвовека не получали никакого патогенетического лечения.
Пациенты получали терапию препаратом онасем-ноген абепарвовек в рамках Программы GMAP (глобальная программа управляемого доступа MAP к препарату AVXS-101 для пациентов, соответствующих критериям, в странах, где он не одобрен регулирующими органами (NCT03955679)), также за счет финансирования благотворительных фондов и государственного фонда «Круг добра» на основании назначения
препарата консилиумом врачей федеральных учреждений [24].
Характеристика выборки пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов (n = 41) Table 1. Baseline patients' characteristics (n = 41)
Параметр Значение Value
Пол, n:
Sex, n:
мужской 20
male
женский 21
female
Спинальная мышечная атрофия 31
1-го типа, n
Spinal muscular atrophy type I, n
Спинальная мышечная атрофия 10
2-го типа, n
Spinal muscular atrophy type II, n
Средний возраст пациентов на момент
введения онасемноген абепарвовека
(диапазон), мес 20,3 (5-47)
Average age at infusion of onasemnogene
abeparvovec (range), months
Количество копий гена SMN2, n:
Number of copies of the SMN2 genes, n:
2 20
3 19
4 1
1 + точковые мутации 1
1 + point mutations
Предшествующая патогенетическая тера-
пия, n:
Previous pathogenetic therapy, n:
да 29
yes
нет 12
no
Масса тела при введении онасемноген абепарвовека, кг Body weight at infusion of onasemnogene abeparvovec, kg 9,8 (7,2-14,5)
Примечание. СО — стандартное отклонение. Note. SD — standard deviation.
Результаты оценки переносимости препарата. Клинические проявления в раннем периоде наблюдения в течение 7 дней после инфузии представлены в табл. 2.
У всех детей в течение 3—5 дней отмечалось снижение аппетита, у 11 детей отмечалась рвота после приема таблеток преднизолона, что потребовало заменить пероральный прием на внутримышечные инъекции преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела. Четырем пациентам потребовалось проведение инфузионной терапии 5 % раствором глюкозы с целью восполнения водного баланса. Кратковременное повышение температуры тела до 38,0—38,5° С на 2-3-й день отмечалось у 35 детей, что не требовало назначения дополнительной терапии.
Преходящие клинические симптомы в течение 1-й недели после введения препарата отмечались чаще у детей старшего возраста.
Лабораторные отклонения представлены в табл. 3. Динамическое наблюдение за лабораторными изменениями выявило у всех пациентов повышение уровня трансаминаз различной степени (аланинаминотранс-фераза, аспартатаминотрансфераза).
У 9 пациентов повышение уровня трансаминаз не сопровождалось увеличением более чем в 2 раза от верхней границы нормы, им было проведено лечение кортикостероидами в течение периода, не превышающего 3 мес.
У большинства пациентов отмечалось повышение уровня трансаминаз без значимого нарушения функции печени при нормальных показателях уровня билирубина, кроме 1 пациента.
Из 41 пациента в данной когорте 6 детей имели тяжелый соматический статус и нозокомиальную инфекцию. У этих пациентов в анамнезе были отмечены повторные пневмонии, длительное пребывание в условиях
Таблица 2. Ранние клинические проявления побочных реакций после введения онасемноген абепарвовека в зависимости от возраста введения препарата
Table 2. Early clinical manifestations of adverse reactions after onasemnogene abeparvovec administration depending on the age at infusion
Клинический симптом Clinical symptom Возраст на момент введения до 1 года (n = 7) Age at infusion less than 1 year (n = 7) Возраст на момент введения старше 1 года (n = 34) Age at infusion over 1 year (n = 34)
Повышение температуры в течение 1—3 дней Pyrexia within 1—3 days 2 33
Снижение аппетита Decreased appetite 7 34
Рвота Vomiting 1 10
Сыпь кратковременная Short-term rash 2 -
Таблица 3. Изменения лабораторных показателей после введения препарата онасемноген абепарвовек Table 3. Changes of laboratory parameters after infusion of onasemnogene abeparvovec
Лабораторный показатель Число пациентов Number Комментарии Comments
Laboratory parameter of patients
АЛТ, АСТ <5 ВГН ALT, AST <5 ULN 12 Клинических симптомов не было отмечено, уровень билирубина был в норме. Не требовалось изменения дозы кортикостероидов Clinical symptoms were not registered, bilirubin level was within normal range. Corticosteroids' dosage wasn't modified
АЛТ, АСТ >5 ВГН <20 AST, ALT >5 ULN <20 11 Клинических симптомов не было отмечено, уровень билирубина был в норме. Требовалось изменение дозы кортикостероидов до 2 мг/кг у 7 пациентов Clinical symptoms were not registered, bilirubin level was within normal range. Corticosteroids' dosage was modified to 2 mg/kg in 7 patients
АЛТ, АСТ >20 ВГН ALT, AST >20 ULN 8 Клинических симптомов гипербилирубинемии не было зафиксировано у 7 пациентов. Всем детям проводилась пульстерапия метилпреднизолоном Clinical symptoms were not registered, levels of bilirubin were within normal range in 7 patients. All children received pulse-therapy with methylprednisolone
ГГТ >2 ВГН GGT >2 ULN 14 Повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы отмечалось через 2-3 нед после повышения уровня трансаминаз более чем в 5 раз An increase in gammaglutamyltransferase level was registered 2-3 weeks after an increase in transaminase levels >5 times
У 7 пациентов тромбоцитопения отмечалась на 1-й неделе после инфузии,
Тромбоциты <100 x 109/л Thrombocytes <100 x 109/l 9 не сопровождалась клиническими симптомами и не требовала дополнительного лечения. У 2 пациентов — сопровождалась клинически значимыми симптомами Thrombocytopenia was observed in the first week after infusion in 7 patients, wasn't accompanied by clinical symptoms and didn't require additional treatment. 2 patients had clinically significant symptoms
Всем пациентам были проведены электрокардиография и эхокардиогра-
Тропонин I Troponin I 3 фия, ни у кого не было выявлено осложнений со стороны сердца, показатели нормализовались при проведении повторных тестов All patients underwent electrocardiography and echocardiography, none of them had heart complications, parameters returned to normal during re-tests
Изменение уровня протромбина отмечалось у 1 пациента с клиническими
Протромбин Prothrombin 1 проявлениями лекарственно индуцированного поражения печени A change in the level of prothrombin was registered in 1 patient with clinical symptoms of drug-induced liver injury
Примечание. ВГН — верхняя граница нормы; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза. Note. ULN — upper limit of normal; ALT — alanine aminotransferase; AST — aspartate aminotransferase.
реанимации на искусственной вентиляции легких, длительное зондовое питание или питание через га-стростому, а также исходно низкий двигательный статус (низкая оценка по двигательным шкалам). После тщательного обследования и лечения воспалительных проявлений на фоне нозокомиальной инфекции пациентам проведена инфузия онасемноген абепарвове-ка. Характеристика этой группы пациентов представлена в табл. 4.
Все 6 пациентов получали кортикостероидную терапию в дозе 1 мг/кг, 3 из них увеличили дозу до 2 мг/кг в связи с повышением уровня трансаминаз. У 1 пациента из этой группы потребовалось проведение пульс-терапии, однако состояние продолжало ухудшаться, появились желтушность кожных покровов, отечность, повышение уровня билирубина, развились анемия, нарушения свертываемости крови с тенденцией к гиперкоагуляции. Пациент консультирован гепатологом, выставлен диагноз лекарственного поражения печени. С целью коррекции нарушений пациент получал инфу-зии плазмы, эритроцитарную массу, антитромбин 3 с целью профилактики тромботических и тромбоэмбо-
лических осложнений. Через 3 нед состояние ребенка стабилизировалось, через 2 мес показатели трансаминаз не превышают уровня 3 верхних границ нормы. Пациенту планируется продолжение приема корти-костероидов в дозе 5 мг/сут.
Ни у одного из пациентов на фоне кортикостеро-идной терапии не отмечалось активизации хронической инфекции, однако за период наблюдения у пациентов отмечались частые острые респираторные вирусные инфекции, на фоне чего ухудшались показатели уровня ферментов печени.
У 3 пациентов была проведена оценка двигательной функции через 2 мес после инфузии, отмечается медленная положительная динамика, несмотря на исходно низкий двигательный статус.
Оценка эффективности терапии препаратом онасем-ноген абепарвовек. Оценка двигательной активности по шкалам CHOP INTEND и HINE-2 проведена исходно до начала терапии, через 6 и 12 мес от начала терапии.
Оценка по шкале CHOP INTEND. Была проведена у 17 пациентов через 6 мес после инфузии онасемноген
Таблица 4. Тяжелые пациенты с исходной нозокомиальной инфекцией Table 4. Severe patients with baseline nosocomial infection
Возраст на момент введения онасемноген абепарвовека, мес
Age at infusion of onasemnogene abeparvovec, months
Предшествующая патогенетическая терапия
Previous pathogenetic therapy
CHOP INTEND до/через 2 мес
Повышение уровня трансаминаз (кратность)
Значимые нежелательные явления
Significant adverse events
17 Рисдиплам Risdiplam 2/2 18/21 >5 Анемия, коагулограмма в норме Anemia, coagulogram was normal 1 мг 1 mg
13 Нусинерсен Nusinersen 1/1 8/9 <2 Нет None 1 мг 1 mg
15 Рисдиплам Risdiplam 2/4 31/40 >20 Нет None 1,2 мг 1.2 mg
28 Нусинерсен (6), рисдиплам Nusinersen (6), risdiplam 1/ - 12/ - >20 Лекарственное поражение печени с умеренными нарушениями, нефропатия, отечный синдром, коагулопатия, анемия Drug-induced liver injury with moderate changes, nephropathy, edema, coagulopathy, anemia 1,2 мг, пульс-терапия 1.2 mg, pulse therapy
24 Нусинерсен с 5 мес Nusinersen since 5 months 7/ - 39/ - >8 Нет None 1 мг 1 mg
20 Рисдиплам с 3 мес Risdiplam since 3 months 7/ - 34/ - >10 Нет None 1,2 мг 1.2 mg
Примечание. «—» — оценка пациентов по двигательным шкалам пока не была проведена. Note. "—" — assessment of patients' motor skills has not been carried out.
абепарвовека. Показатель средней оценки по шкале CHOP INTEND увеличился с 48,0 ± 11,8 до 55,1 ± 8,9 балла (рис. 1). Изменение составило 7,1 балла (р <0,05). Улучшение >4 баллов (рассматривается как клинически значимое изменение [22, 25]). Двое пациентов достигли максимального количества баллов по шкале (64 балла), у 1 ребенка не отмечалось улучшения по баллам, несмотря на увеличение мышечной силы в конечностях, в связи с нарастанием деформаций (сколиоза и контрактур), у 1 пациента было отмечено уменьшение баллов по шкале CHOP INTEND, но при этом наблюдалось увеличение по шкале HINE-2.
Оценка по шкале HINE-2. Была проведена у 17 пациентов через 6 мес после инфузии препарата онасем-ноген абепарвовек (рис. 2). Ни один пациент не потерял двигательные навыки по этой шкале. Средняя оценка увеличилась с 10,3 ± 5,4 до 13,6 ± 5,3 балла. Среднее изменение по шкале HINE-2 составило 3,3 балла (р <0,01).
Оценка по шкалам CHOP INTEND и HINE-2 через 12 мес. Через 12 мес после инфузии онасемноген абепар-вовека пациенты продолжают улучшать моторные навыки (рис. 3). Проанализированы данные 10 пациентов, средние значения оценки двигательной активности по шкале CHOP INTEND увеличились с 50,5 ± 9,1 до 59,9 ± 3,7 балла, изменение составило 9,4 балла (р <0,05). По шкале HINE-2 — от 10,8 ± 5,1 до 15,2 ± 4,2 балла, изменение составило 4,4 балла (р <0,01).
Обсуждение
Данная работа представляет российский опыт применения генозаместительной терапии у пациентов со СМА.
60 50 40 30 20 10 0
p <0,05
1,2 1
0,8 0,6 0,4 0,2
До введения онасемноген Через 6 мес / абепарвовека / Before onasemnogene After 6 months abeparvovec infusion
Рис. 1. Оценка двигательной активности по шкале CHOP INTEND до введения онасемноген абепарвовека и через 6мес, средний балл (n = 17). CHOP INTEND — шкала оценки двигательных функций Fig. 1. Assessment of motor activity according to the CHOP INTEND scale before the infusion of onasemnogene abeparvovec and after 6 months, average score (n = 17). CHOP INTEND — Children's hospital of Philadelphia infant test of neuromuscular disorders
Проведена оценка эффективности и безопасности применения препарата онасемноген абепарвовек у пациентов со СМА в условиях рутинной клинической практики. Описаны изменения двигательной функции у пациентов со СМА через 6 и 12 мес.
Следует отметить, что выборка пациентов, получивших генозаместительную терапию в нашем центре,
16 14 12 10 8 6 4 2 0
До введения онасемноген Через 6 мес / абепарвовека / Before onasemnogene After 6 months abeparvovec infusion
Рис. 2. Оценка двигательной активности по шкале HINE-2 перед введением онасемноген абепарвовека и через 6 мес, средний балл (n = 17). HINE-2 — шкала двигательного развития, часть 2 Fig. 2. Assessment of motor activity according to the HINE-2 scale before the infusion of onasemnogene abeparvovec and after 6 months, average score (n = 17). HINE-2 — Hammersmith infant neurological examination, part 2
Сумма баллов по шкале CHOP INTEND / CHOP INTEND score results Сумма баллов по шкале HINE-2 / HINE-2 score results
70
60 50 40 30 20 10
До введения онасемноген Через 12 мес / абепарвовека / Before onasemnogene After 12 months abeparvovec infusion
Рис. 3. Динамика двигательной активности по шкалам HINE-2 и CHOP INTEND до и через 1 год после введения онасемноген абепарво-века (n = 10). HINE-2 — шкала двигательного развития, часть 2; CHOP INTEND — шкала оценки двигательных функций Fig. 3. Assessment of motor function score results according to the HINE-2 and CHOP INTEND scales before and in 1 year after onasemnogene abeparvovec infusion (n = 10). HINE-2 — Hammersmith infant neurological examination, part 2; CHOP INTEND — Children's hospital of Philadelphia infant test of neuromuscular disorders
0
была разнородна по возрасту и массе тела и включала г» пациентов с исходно разным двигательным статусом. ™ 70 % детей получали предшествующую патогенетичес-о кую терапию различными препаратами.
Повышение уровня трансаминаз было выявлено у всех пациентов, однако клинически значимое поражение печени с нарушением метаболизма билирубина и синтетической функции печени зарегистрировано только у 1 пациента. Семи пациентам (17 %) потребовалось увеличение дозы кортикостероидов до 2 мг/кг, 8 (19 %) пациентам с повышением уровня трансаминаз более чем в 20 раз потребовалось проведение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней с последующим снижением дозы по мере нормализации уровня ферментов печени. Хотя точный механизм гепатотоксичности неясен, предполагается, что это иммунная реакция, связанная с захватом вирусных векторов гепатоцитами. Для нивелирования данного эффекта за 24 ч до введения и после инфузии генозаместительной терапии применяется преднизолон [26, 27].
Тромбоцитопения отмечалась на 1-й неделе после инфузии у 9 пациентов, не сопровождалась клиническими симптомами и не требовала дополнительного лечения. У 1 пациента на фоне критичного снижения показателей тромбоцитов в течение 1-й недели после введения онасемноген абепарвовека 11—21—43 х 109/л (норма 127—520) развились клинические симптомы на коже в виде подкожных кровоизлияний на бедрах, на животе в местах сдавления. Кровоточивости слизистых и признаков внутренних кровотечений не было отмечено. Показатели коагулограммы оставались в пределах нормы, самочувствие пациента оставалось удовлетворительным. Повышение уровня ферментов печени не требовало модификации дозы кортикосте-роидов. Через неделю уровень тромбоцитов у данного пациента поднялся до 150 х 109/л, новых высыпаний не было отмечено.
Повышение уровня трансаминаз средней и тяжелой степени тяжести чаще отмечалось на 2-4-й неделе после введения онасемноген абепарвовека с постепенным снижением показателей не более 2 верхних границ нормы.
У 2 пациентов было зарегистрировано повторное повышение уровня ферментов печени на 8-й неделе, что также отмечают и другие исследователи [19, 26].
В литературе описаны единичные случаи развития более серьезных нарушений в виде подострого поражения печени с последующим развитием частичного фиброза, а также единичные случаи развития тромбо-тической микроангиопатии [28, 29], что отражено, в том числе, и в инструкции по медицинскому применению препарата [30].
С целью своевременного выявления возможных осложнений и коррекции гормональной терапии требуется динамическое наблюдение пациентов, получив-
ших генозаместительную терапию, с проведением оценки лабораторных параметров.
В клиническом исследовании SPRINT было показано, что раннее назначение генозаместительной терапии, на этапе до развития симптомов имеет доказанные преимущества в отношении достижения пациентами двигательных функций в соответствии с возрастными нормами [31, 32]. Кроме того, назначение генозаместительной терапии у пациентов со СМА более раннего возраста может снизить риск возникновения нежелательных явлений. Подобный вывод можно сделать и на основании результатов клинического исследования START, в котором применение препарата было изучено у пациентов со СМА 1-го типа в возрасте до 8 мес. Полученные данные говорят о том, что повышение уровня ферментов печени не достигало тяжелой степени и не требовало применения высоких доз кортикостероидов [14]. В нашей когорте только 3 детей получили инфузию онасемноген абепарвовеком в возрасте до 8 мес, один из которых ранее получал рисдиплам, другой пациент — нусинер-сен. У всех 3 пациентов не отмечалось повышения уровня ферментов печени более чем в 2 раза, увеличение дозы кортикостероидов не потребовалось никому из пациентов, средняя продолжительность применения кортикостероидов у пациентов данной возрастной группы составила 2,0—2,5 мес.
В реальной клинической практике применение онасемноген абепарвовека у детей со СМА более старшего возраста и у детей со СМА с предшествующим применением другой патогенетической терапии сопряжено в ряде случаев с развитием более частых нежелательных явлений, сопровождающихся гиперфер-ментемией и гепатотоксичностью [17, 18, 27]. Опыт нашего центра также показывает тенденцию к повышению уровня печеночных ферментов у этой категории пациентов, но большинство из указанных лабораторных изменений, как ранее было отмечено, не сопровождались клиническими проявлениями. У тяжелых пациентов — носителей хронической инфекции, имеющих трахеостому, гастростому и исходно низкий двигательный статус, — чаще фиксируются нежелательные явления, как клинические, так и лабораторные, но при этом у них может отмечаться улучшение двигательного статуса. Период наблюдения за этими пациентами на данный момент небольшой, соотношение риска и пользы применения генозаместительной терапии у данной категории пациентов требует дальнейшего наблюдения с последующей оценкой целесообразности проведения данного вида терапии.
Однозначных предикторов развития значимых нежелательных явлений после применения генозамести-тельной терапии определить на данном этапе не удается. Эти вопросы требуют дальнейшего изучения.
Таким образом, на сегодняшний день появляется все больше данных, полученных как в рамках клинических
исследований, так и в реальной клинической практике, говорящих о длительной эффективности и безопасности однократно применяемой генозаместительной терапии у пациентов с различными типами СМА [33, 34], что было подтверждено и в ходе наших наблюдений.
Заключение
Продемонстрированы эффективность и безопасность применения онасемноген абепарвовека в условиях реальной клинической практики при терапии СМА для детей в разных возрастных группах с массой тела не более 21 кг.
Л И Т Е
1. Verhaart E.C., Robertson A., Wilson I.J. et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5qlinked spinal muscular atrophy — a literature review. Orphanet J Rare Dis 2017;12(1):124.
DOI: 10.1186/s13023-017-0671-8.
2. Mercuri E., Finkel R.S., Muntoni F. et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018;28:103-15. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.11.005.
3. Farrar M.A., Kiernan M.C. The genetics of spinal muscular atrophy: progress and challenges. Neurotherapeutics 2015;12(2):290-302.
DOI: 10.1007/s13311-014-0314-x.
4. Lefebvre S., Bürglen L., Reboullet S. et al. Identification and characterization
of a spinal muscular atrophy-determining
gene. Cell 1995;80(1):155-65.
DOI: 10.1016/0092-8674(95)90460-3.
5. Российские клинические рекомендации «Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q». Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/ recomend/593_2. [Russian clinical guidelines "Proximal spinal muscular atrophy 5q". Available at: https://cr. minzdrav.gov.ru/recomend/593_2.
(In Russ.)].
6. Finkel R.S., McDermott M., Kaufmann P. et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I
and implications for clinical trials. Neurology 2014;83:810-7.
7. Serra-Juhe C., Tizzano E.F. Perspectives in genetic counseling for spinal muscular atrophy in the new therapeutic era: early pre-symptomatic intervention and test in minor. Eur J Hum Genet 2019;27(12):1774-82.
DOI: 10.1038/s41431-019-0415-4.
8. Messina S., Sframeli M. New treatments in spinal muscular atrophy: positive results and new challenges. J Clin Med 2020;9:222. DOI: 10.3390/jcm9072222.
9. Al-Zaidy S.A., Mendell J.R. From clinical trials to clinical practice: practical considerations for gene replacement therapy in SMA type 1. Pediatr Neurol 2019;100:3-11. DOI: 10.1016/j. pediatrneurol.2019.06.007.
10. FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal
РАТУРА I REFERE
muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease.
11. Hoy S.M. Onasemnogene Abeparvovec: first global approval. Drugs 2019;79:1255-62. DOI: 10.1007/s40265-019-01162-5.
12. AveXis Managed Access Program Cohort for Access to AVXS-101. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03955679.
13. AveXis receives positive CHMP opinion for Zolgensma®, the only gene therapy for spinal muscular atrophy (SMA). Available at: https://www.novartis.com/ news/media-releases/avexis-receives-positive-chmp-opinion-zolgensma-only-gene-therapy-spinal-muscular-atrophy-sma.
14. Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R. et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 2017;377(18):1713-22.
DOI: 10.1056/NEJMoa1706198.
15. Day J.W., Finkel R.S., Chiriboga C.A. et al. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy in patients with two copies of SMN2 (STR1VE): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021;20(4):284-93.
DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00001-6.
16. Mercuri E., Muntoni F., Baranello G. et al. STR1VE-EU study group. Onasemnogene abeparvovec gene therapy for symptomatic infantile-onset spinal muscular atrophy type 1 (STR1VE-EU): an open-label, single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021;20(10):832-41.
DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00251-9.
17. Weiß C., Ziegler A., Becker L.L. et al. Gene replacement therapy with onasemnogene abeparvovec in children with spinal muscular atrophy aged
24 months or younger and bodyweight up to 15 kg: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2022;6(1):17-27.
DOI: 10.1016/ S2352-4642(21)00287-X.
18. Matesanz S.E., Curry C., Gross B. et al. Clinical experience with gene therapy
C E S
in older patients with spinal muscular atrophy. Pediatr Neurol 2021;118:1-5. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.01.012.
19. Невмержицкая К.С., Сапего Е.Ю., Морозова Д.А. Краткосрочная безопасность и эффективность онасемно-ген абепарвовека у 10 пациентов со спинальной мышечной атрофией: ко-гортное исследование. Вопросы современной педиатрии 2021;20(6S):589—94. [Nevmerzhitskaya K.S., Sapego E.Yu., Morozova D.A. Short-term safety and efficacy of onasemnogene abeparvovec
in 10 patients with spinal muscular atrophy: a cohort study. Voprosy sovremennoy pediatrii = Issues of modern pediatrics 2021;20(6S):589—94. (In Russ.)]. DOI: 10.15690/vsp.v20i6S.2367.
20. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 5. Published: November 27. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute.
21. Haataja L., Mercuri E., Regev R. et al. Optimality score for the neurologic examination of the infant at 12 and 18 months of age. J Pediatr 1999;
135(2 Pt 1):153—61.
DOI: 10.1016/s0022-3476(99)70016-8.
22. Glanzman A.M., Mazzone E., Main M. et al. The Children's Hospital
of Philadelphia Infant Test
of Neuromuscular Disorders (CHOP
INTEND): test development and
reliability. Neuromuscul Disord
2010;20(3):155—61.
DOI: 10.1016/j.nmd.2009.11.014.
23. Motor Development Milestones. Available at: https://www.who.int/tools/child-growth-standards/standards/motor-development-milestones.
24. Фонд «Круг добра». Доступно по: Мг«://фондкругдобра.рф/. [Fund "Circle of Kindness". Available at: https:// фондкругдобра.рф/. (In Russ.)].
25. Glanzman A.M., McDermott M.P., Montes J. et al. Validation of the Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND). Pediatr Phys Ther 2011;23:322-6.
DOI: 10.1097/PEP.0b013e3182351f04.
26. Friese J., Geitmann S., Holzwarth D.
et al. Safety monitoring of gene therapy for spinal muscular atrophy with onasemnogene abeparvovec - a single centre experience. J Neuromusc Dis
2021;8:209-16.
DOI: 10.3233/JND-200593.
27. Chand D., Mohr F., McMillan H. et al. Hepatotoxicity following administration of onasemnogene abeparvovec (AVXS-101) for the treatment of spinal muscular atrophy. J Hepatol 2021;74(3):560-6. DOI: 10.1016/jjhep.2020.11.001.
28. Feldman A.G., Parsons J.A., Dutmer C.M. et al. Subacute liver failure following gene replacement therapy
for spinal muscular atrophy type. J Pediatrics 2020;225:252-8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2020.05.044.
29. Chand D.H., Zaidman C., Arya K. et al. Thrombotic microangiopathy following onasemnogene abeparvovec for spinal muscular atrophy: a case series.
J Pediatrics 2021;231:265-8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2020.11.054.
30. Инструкция по медицинскому применению препарата Золгенсма® (раствор для инфузий). Регистрационное удостоверение № ЛП-007675 от 09.12.2021. [Instructions for medical use of the drug Zolgensma® (solution for infusion). Registration certificate No. LP-007675 dated 12/09/2021. (In Russ.)].
31. Strauss K.A., Farrar M.A., Muntoni F. et al. Onasemnogene Abeparvovec Gene Therapy in Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA): SPR1NT Study Update in Children with 2 Copies of SMN2 (4190). Neurology 2021;96(15 Suppl):4190. Available at: https://n.neurology.org/content/96/15_ Supplement/4190.
32. Strauss K., Farrar M.A., Muntoni F. et al. Onasemnogene Abeparvovec Gene
Therapy in Presymptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA): SPR1NT Study Update in Children with 3 Copies of SMN2 (4163). Neurology 2021;96(15 Suppl):4163. Avaiable at: https://n. neurology.org/content/96/15_ Supplement/4163.
33. Lee S., Lee Y.J., Kong J. et al. Short-term clinical outcomes of onasemnogene abeparvovec treatment for spinal muscular atrophy. Brain Dev 2022;S0387-7604(21)00243-6.
DOI: 10.1016/j.braindev.2021.12.006.
34. Mendell J.R., Al-Zaidy A.S., Lehman K.J. et al. Five-year extension results of the phase 1 START trial
of onasemnogene abeparvovec in spinal muscular atrophy. JAMA Neurol 2021;78(7):834-41. DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.1272.
Вклад авторов
C.Б. Артемьева: курирование пациентов, анализ полученных данных, написание статьи; О.А. Шидловская, А.В. Монахова: проведение оценки по шкалам HINE-2 и CHOP INTEND; Ю.О. Папина: ведение пациентов, проведение оценки по шкалам HINE-2 и CHOP INTEND;
Д.В. Влодавец: согласование исследования и информированных согласий с локальным этическим комитетом, написание статьи, редактирование статьи. Authors' contributions
S.B. Artemyeva: patient management, analysis of the data obtained, writing the article; O.A. Shidlovskaya, A.V. Monakhova: assessment on the HINE-2 and CHOP INTEND scales; Yu.O. Papina: patient management, assessment on the HINE-2 and CHOP INTEND scales;
D.V. Vlodavets: coordination of the study and informed consent with the local ethics committee, writing an article, editing the article. ORCID авторов / ORCID of authors
С.Б. Артемьева / S.B. Artemyeva: https://orcid.org/0000-0002-8876-7462 О.А. Шидловская / O.A. Shidlovskaya: https://orcid.org/0000-0003-2017-1651 Ю.О. Папина / Yu.O. Papina: https://orcid.org/0000-0003-3794-6855 А.В. Монахова / A.V. Monakhova: https://orcid.org/0000-0001-9828-9348 Д.В. Влодавец / D.V. Vlodavets: https://orcid.org/0000-0003-2635-2752
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование выполнено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Все пациенты или их законные представители подписали информированное согласие на участие в исследование и публикацию данных.
Compliance with the rights of patients and the rules of bioethics. All patients or their legal representatives signed an informed consent to participate in the study and publish the data.
Статья поступила: 21.12.2021. Принята к публикации: 27.01.2022. Article submitted: 21.12.2021. Accepted for publication: 27.01.2022.
