CC BY
57
Медицинские информационные системы
www.idmz.ru SOT 4, № 3
■■■■
гш
Б.А. КОБРИНСКИЙ,
д.м.н., профессор кафедры медицинской кибернетики и информатики РНИМУ им. Н.И. Пирогова, руководитель Научного центра новых информационных технологий, bakob@pedklin.ru П.В. НОВИКОВ,
д.м.н., профессор, руководитель отдела психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики, pnovikov@pedklin.ru Е.Д. БЕЛОУСОВА,
д.м.н., профессор, руководитель отдела психоневрологии и эпилептологии, ebelousova@inbox.ru
В.Ю. ВОИНОВА,
д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики, vivoinova@yandex.ru Н.С. ДЕМИКОВА,
д.м.н., руководитель Центра мониторинга врожденных пороков развития, профессор кафедры медицинской генетики ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, ndemikova@pedklin.ru М.Ю. ДОРОФЕЕВА,
к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии, mdorofeeva@inbox.ru
М.А. ПОДОЛЬНАЯ,
старший научный сотрудник Научного центра новых информационных технологий,
mpodolnaya@pedklin.ru
А.Н. СЕМЯЧКИНА,
д.м.н., главный научный сотрудник, отдела психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики, asemyachkina@yandex.ru
Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва, Россия
СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЕ РЕГИСТРЫ ДЛЯ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТИВНОСТИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ПОСТОЯННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С РЕДКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
I
УДК 002.53:004.65; 76.03.39; 616.8; 616-053.2
Кобринский Б.А., Новиков П.В., Белоусова Е.Д., Воинова В.Ю., Демикова Н.С., Дорофеева М.Ю., Подольная М.А., Семячкина А.Н. Специализированные регистры для мониторинга эффективности новых лекарственных препаратов в постоянном лечении больных с редкими заболеваниями (ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва, Россия) Аннотация. Статья посвящена вопросам компьютерного мониторинга за изменениями клинико-лабораторных и радиологических показателей при осуществлении патогенетической терапии больных детей с мукополисахаридозами I и II типов (синдромы Гурлер и Хантера) и с туберозным склерозом с использованием новейших препаратов (генноинженерные ферментозамещающие препараты Альдуразим и Элапраза). Представлены основные характеристики информационного и программного обеспечения при создании специализированных регистров для мониторинга эффективности лечения. Рассматриваются проблемы использования различных типов регистров. Ключевые слова: регистр, мониторинг эффективности лечения, мукополисахаридоз, туберозный склероз, патогенетическое лечение, новые лекарственные препаратыы.
© Б.А. Кобринский, П.В. Новиков, Е.Д. Белоусова, В.Ю. Воинова, Н.С. Демикова, М.Ю. Дорофеева, М.А. Подольная, А.Н. Семячкина, 2014 г.
■ ■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■ 13 ■
“■ и информационные
технологии
Медицинские информационные системы
UDC 002.53:004.65; 76.03.39; 616.8; 616-053.2
Kobrinskiy B., Novikov P., Belousova E., Voinova V., Demikova N., Dorofeeva M, Podolnaya M, Semyachkina A. Specialized registers for monitoring the effectiveness of new drugs in continuous treatment of patients with rare diseases (Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia)
Abstract. This article addresses the problem of the computer monitoring the changes of clinical, laboratory, and radiological indicators in the implementation of pathogenetic therapy of children with mucopolysaccharidosis type I and II (Hurler syndrome and Hunter) and tuberous sclerosis using the latest drugs (genetically engineered drugs fer-mentozameschayuschie Aldurazyme and Elapraza). The main characteristics of information and software to create specialized registers for monitoring the effectiveness of treatment. The problems of using different types of registers. Keywords: register, monitoring the effectiveness of treatment, mucopolysaccharidosis, tuberous sclerosis, pathogenetic treatment, new drugs.
w
Введение
В настоящее время насчитывается около 7000 редких болезней, которые поражают 6-8% населения. Таким образом, эти заболевания представляют собой проблему здравоохранения, которая требует систематической реакции органов здравоохранения, включая точные данные по контролю и мониторингу индивидуальной помощи. Международные регистры редких болезней дают информацию о природе заболевания и генных вариантах, о фенотипических проявлениях болезни, которые приобретают все возрастающую важность при оценке новых методов терапии и определении пациентов, подлежащих лечению соответствующими препаратами. Однако в мире существует не так много национальных регистров пациентов с редкими болезнями [1].
В совместной декларации Европейской, Международной и Канадской организаций по редким болезням EURORDIS-NORD-CORD сформулированы 10 ключевых принципов для регистров больных с редкими болезнями (Joint Declaration 10 Key Principles of Rare Disease Patient Registries) [2], получивших в мире название пациентских. Среди них в ключе данной статьи можно выделить следующие положения:
1. Пациентские регистры должны быть признаны в качестве глобального приоритета в области редких заболеваний.
2. Пациентские регистры редких болезней по возможности должны охватывать широкие географические области.
3. Пациентские регистры редких болезней должны быть сконцентрированы на заболевании или группе заболеваний, а не на терапевтическом вмешательстве.
4. Необходимо постоянно и последовательно проводить работу по взаимодействию регистров.
5. Во всех регистрах должен быть использован минимальный набор общих элементов (единообразных).
6. Регистры должны включать данные, полученные от пациентов, наряду с данными, полученными от врачей.
Как отмечают А. Фэрмер и соавт. [3], регистры используются для изучения клинических проявлений редких болезней, их течения, исходов, эффективности лечения и качества медицинской помощи, являясь одновременно источником данных, необходимых для изучения этиологии заболеваний.
Для оценки целесообразности применения новых методов в лечении заболеваний и в России все шире используются специализированные регистры [4]. В США Агентство по здравоохранению и качеству лечения (Agency for Healthcare Research and Quality) основное внимание обращает на исследование эффективности и безопасности медикаментов в процессе их длительного применения при регулярном анализе накапливаемой в регистрах информации [5]. Регистры такого рода нашли применение в различных областях медицины.
Национальная американская система обмена данными при ожогах включает
14
Медицинские информационные системы
www.idmz.ru SOT 4, № 3
■■■■
гш
информацию о неотложной помощи обожженным пациентам в начале госпитализации и на стадии восстановления этих пациентов. Данные относительно методов лечения и исходов используются, чтобы установить стандарты помощи обожженным и указать методы, используемые более успешными больницами. Получаемая информация находит применение для описания продолжительности процесса восстановления после серьезных ожогов и контроля характера исходов несчастных случаев. Национальная система обмена данными при ожогах полезна для работников здравоохранения и лиц, принимающих решения в сложном и длительном процессе болезни. Функционирование этого регистра оказало положительный эффект на качество лечения и на процесс управления помощью при ожоговой травме [6]. По аналогичному принципу интеграции и обмена данными формируются регистр острых коронарных синдромов (ОКС) Европейского кардиологического общества [7] и его адаптированный российский вариант — регистр РЕКОРД. С использованием системы регистров РЕКОРД было проведено сравнение лечения ОКС и его исходов за пятилетний период: 2007-2008 гг. (8 центров в 6 городах; n = 381) и 2009-2011 гг. (3 центра в 3 городах; n = 680). Это позволило выявить различия в применении медикаментов и их эффективности [8]. Подобные регистры получают все большее распространение для контроля за эффективностью лечения, в том числе для анализа эффективности применения конкретных препаратов с позиций фармакоэкономики [9].
Примером регистра в области неврологической патологии с наследственным предрасположением является система для мониторинга состояния больных с рассеянным склерозом [10]. В связи со скудностью симптоматики при данном заболевании, особенно на первых стадиях заболевания, существуют определенные сложности в выявлении дина-
мики процесса и в оценке, как эффективности применяемого лечения, так и побочных эффектов используемых медикаментов. Автоматизированная информационно-аналитическая система (регистр) для контроля состояния здоровья больных, качества лечебно-профилактической помощи и анализа эпидемиологических данных позволяет централизованно обрабатывать информацию о пациентах с рассеянным склерозом в рамках ряда медицинских организаций. Регистр предусматривает динамическое наблюдение за каждым больным от момента первого обращения и включает: 1) диагнозы; 2) данные о госпитализациях; 3) данные об амбулаторных посещениях врачей; 4) результаты анализов/об-следований; 5) значения шкал (например, EDSS) и их динамику во времени; 6) оценку эффективности применяемых методов лечения; 7) автоматическую генерацию справок, выписок, маршрутных листов; 8) формирование более 50 встроенных отчетов и гибкую систему построения дополнительных отчетов. В настоящее время с помощью данного регистра готовятся отчеты для исследования эффективности терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза.
В Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова проводятся исследования эффективности новых препаратов для лечения детей с мукополисахаридоза-ми I и II типов и с туберозным склерозом. Для мониторинга состояния пациентов, получающих эти медикаменты, разработаны специализированные (проблемно-ориентированные) регистры.
Регистр мукополисахаридозов I и II типов
Мукополисахаридозы (МПС) I и II типов (синдромы Гурлер и Хантера) имеют сходную клиническую картину, что позволило объединить их в одном регистре, несмотря на при-
■ ■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■ 15 ■
“■ и информационные
технологии
Медицинские информационные системы
Рис. 1. Обобщенная схема регистров
менение различных препаратов для патогенетического лечения.
Компьютерный мониторинг впервые позволяет контролировать состояние здоровья детей с МПС I и II типов, постоянно получающих ферментозамещающую терапию, что будет, по мере накопления данных, способствовать объективной оценке эффективности этого патогенетического лечения. В настоящее время в России уже проводится лечение больных с различными клиническими вариантами первого типа мукополисахаридоза с использованием препарата Альдуразим и со вторым типом мукополисахаридоза препаратом Элапраза. Этим определялась необходимость создания соответствующего регистра. Одновременно с внедрением компьютерных регистров будет обеспечена преемственность в наблюдении и лечении больных с МПС I и II типов различными российскими медицинскими организациями.
Компьютеризированный регистр пациентов с МПС I и II типов, ориентированный на решение на единой методической основе вопросов лечения и мониторинга патологических проявлений, позволит:
1) осуществлять информационную поддержку врачей-генетиков при проведении
диспансерной работы с семьями, имеющими детей с МПС;
2) анализировать результаты патогенетической терапии МПС I и II типов;
3) совершенствовать ведение медицинской документации при многолетнем лечении детей;
4) унифицировать контроль за динамикой физического и нервно-психического развития детей, получающих патогенетическое лечение;
5) контролировать обеспечение больных медикаментами для проведения патогенетической терапии;
6) обеспечить формирование отчетных форм.
Использование единой унифицированной медицинской карты обеспечит возможность:
• сохранения полной преемственности в проведении патогенетической терапии при МПС I и II типов;
• однотипного подхода к суммарной оценке эффективности лечения;
• автоматического формирования отчетных статистических форм и оперативного получения информации в запросном режиме за интересующий период времени;
• группировки данных по различным критериям для анализа профилактики развития
16
Медицинские информационные системы
www.idmz.ru SOT 4, № 3
■■■■
гш
ЕЭ
ТЕ
Рис. 2. Данные о текущем состоянии пациента
изменений, угрожающих инвалидизацией, динамики состояния здоровья и проводимых лечебных мероприятий в отношении больных детей с МПС I и II типов.
Для решения поставленных задач была разработана формализованная карта больного МПС I и II типов, включающая анкетные данные, результаты первичного обследования, данные клинического осмотра, лабораторные и радиологические исследования, сведения о лечении Альдуразимом/Элапразой, оценку динамики состояния/эффективности лечения по клинико-лабораторным показателям. В регистре использованы общепринятые классификаторы территорий и специально
разработанные классификаторы к отдельным полям медицинской карты. Выходные формы позволяют получить информацию о динамике процесса и суммарной оценке эффективности лечения с учетом возраста пациента к моменту начала терапии и о побочных эффектах его применения.
Представленная ниже единая схема паци-ентских регистров для мукополисахаридозов первых двух типов и туберозного склероза включает основные их функции, являясь общей для описываемых в статье заболеваний (рис. 1).
Программный комплекс «Регистр больных мукополисахаридозом 1-го и 2-го типов» раз-
■ ■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■ 17 ■
“■ и информационные
технологии
Медицинские информационные системы
работай под операционные системы Windows XP и Windows 7. Клиентская часть написана на языке программирования Visual Basic 6.0. Хранение информации реализовано на сервере с использованием MS SQL Server. Программные процедуры и запросы серверной части выполнены с использованием Transact-SQL.
Информация о пациентах в базе хранится в двух таблицах. В главной таблице содержится постоянная информация о пациентах (паспортная часть, анамнез, сведения о родителях и родственниках, результаты первичного обследования и др.), в связанной с ней таблице хранится текущая информация (дневники наблюдений). В главной таблице на каждого пациента имеется запись, содержащая уникальный идентификационный индекс. В связанной таблице каждому осмотру больного (в динамике) соответствует отдельная запись.
Целостность базы контролируется соответствующими программными процедурами.
Для занесения текущей информации имеется соответствующая форма (рис. 2). Существует возможность просмотра изменений антропометрических данных ребенка в графической форме во времени. Наряду с формализованной информацией, часть данных может вводиться в свободной форме. Для удобства доступа к полям формы имеется меню с наименованиями разделов.
В программе предусмотрен контроль (содержательный и логический) за корректностью вводимой информации. Например, производится проверка соответствия данных формату содержащего их поля и взаимосоответствия между различными данными (возраст ребенка не может быть меньше возраста постановки диагноза и т.д.).
18
Медицинские информационные системы
www.idmz.ru SOT 4, № 3
■■■■
гш
Программа позволяет получать список пациентов, данные которых отвечают определенным критериям или их сочетаниям (возраст, клинический вариант заболевания, определенные симптомы, проведенная молекулярная диагностика, лечение Альдурази-мом) (рис. 3). Можно также получить полную информацию о любом пациенте из выбранного списка.
Программа предусматривает вывод информации, содержащейся в базе данных, во внешние файлы. Также создана и обратная процедура — импорта содержимого внешних файлов в базу. Эти функции обеспечивают перенесение содержимого базы данных с одного сервера на другой, что необходимо при объединении информации о детях, получающих или продолжающих лечение в разных медицинских организациях.
Регистр больных туберозным склерозом
В данной системе отдельный раздел регистра позволяет оценить эффективность и переносимость таргетной терапии туберозного склероза, а именно, препарата Эверолимус в условиях обычной клинической практики. Эверолимус (торговое название Афинитор) в международных рандамизированных двойных слепых клинических испытания доказал свою эффективность в отношении субэпендимальных гигантоклеточных астрацитом (СЭГА) и ангиомиолипом почек, ассоциированных с туберозным склерозом. Кроме того, при его применении отмечалось уменьшение площади кожных поражений, характерных для туберозного склероза. Препарат зарегистрирован по этим показаниям в Российской Федерации. Но до сих пор неясна оптимальная продолжительность лечения препаратом, а также проблема его хронической (в течение многих лет) переносимости. Ответы на эти вопросы могут быть получены при длительном мониторинге больных детей с использованием компьютерного регистра и анализе накапливаемых данных.
Программный комплекс «Регистр больных туберозным склерозом» разработан под операционные системы Windows XP, Windows 7. Реализовано два варианта расположения базы регистра: сетевой MS SQL Server и локальный на персональном компьютере c MSDE или SQL EXPRESS 2008. При втором варианте предусмотрена возможность передачи и объединения данных с разных компьютеров. Программные процедуры и запросы серверной части реализованы с использованием Transact-SQL. Клиентская часть программы написана на языке программирования Visual Basic 6.0.
В отличие от регистра мукополисахаридо-зов, для хранения динамических данных в базе созданы 5 таблиц для учета динамики эпилептических приступов, динамики SEGA, динамики ангиофибром, динамики ангиомиолипом, динамики концентрации эверолимуса (специфического препарата) в крови.
В клиентской части интерфейс пользователя реализован с помощью стандартных форм, позволяющих заносить в базу, просматривать и редактировать информацию о каждом пациенте.
Для удобства работы с базой в программе предусмотрена функция, позволяющая выводить на экран полный или ограниченный по определенному сочетанию признаков (возрастной диапазон, клинический вариант заболевания, сопутствующие симптомы, проведенная молекулярная диагностика, лечение эве-ролимусом и другие) список пациентов. Для поиска в базе конкретного больного можно в поле «Фамилия» или «Имя» указать несколько первых букв для контекстного поиска.
При локальном варианте программы предусмотрены: 1) создание резервной копии
базы, 2) процедура восстановления базы из резервной копии, 3) вывод в текстовые файлы всей информации, содержащейся в базе, 4) обратная процедура — импорт содержимого текстовых файлов в базу. Эти функции разработаны для переноса и объединения инфор-
■ ■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■ 19 ■
“■ и информационные
технологии
Медицинские информационные системы
мации при независимой работе нескольких пользователей с автономными регистрами.
Обсуждение и заключение
Регистр обеспечит возможность накапливать информацию о состоянии здоровья пациентов с мукополисахаридозами I и II типов, постоянно получающих ферментозамещающее лечение, и с туберозным склерозом при проведении им специфического лечения. Это позволит также сформировать представление о характере изменений в состоянии здоровья детей при нарушении сроков терапии по различным причинам, а также о возможности осложнений в процессе многолетнего лечения.
Распространение регистров пациентов с редкими заболеваниями, предусматривающих единые стандарты описания, облегчит обмен данными между записями электронных медицинских карт и личными записями о здоровье, в том числе при клинических исследованиях. Но, хотя создание единой глобальной сети регистров для каждой болезни (или группы заболеваний) теоретически здравая идея, на практике это не всегда может быть реализуемо [5]. Альтернативой этому может являться сеть регистров и ресурсов, подобно многопрофильной системе, запущенной в начале 2007 года для нервно-мышечных заболеваний Treat-NMD [11], обеспечивающей решение различных задач. Ряд регистров могут быть подключены через централизованный банк данных, что может позволить понять сходные процессы и их соотношение с результатами лечения пациентов. Предложена концепция создания исследовательского центра регистров, нашедшая позитивный отклик в отношении ее использования для мультицентровых исследований [5]. Нужно также отметить, что системы, обеспечивающие мониторинг эффективности лечения, относятся к более широкому кругу госпитальных регистров, что предполагает как применение их в отдельных медицинских организациях, так и интеграцию данных, полезных для сооб-
щества врачей, использующих аналогичные методы лечения, а также необходимых для исследовательских целей в отношении редких заболеваний, которые невозможно или сложно осуществить в пределах одного учреждения. На это обращено внимание и в статье, посвященной так называемому глобальному регистру пациентов с мукополисахаридозом II типа [12]. Авторы отмечают важность контроля безопасности и эффективности ферментотерапии при возможности обращения врачей к центральной базе данных, обеспечивающей доступ к информации большого числа пациентов с МПС II для лучшего понимания долгосрочного воздействия специфической медикаментозной терапии.
Таким образом, использование единых унифицированных медицинских карт является условием:
— сохранения высокой степени преемственности в проведении патогенетической терапии больным с мукополисахаридозами I-II типов и с туберозным склерозом;
— автоматического формирования отчетных статистических форм и оперативного получения информации в запросном режиме за интересующий период времени;
— группировки данных по различным критериям для осуществления полноценного анализа динамики состояния здоровья детей и проводимых лечебно-профилактических мероприятий.
Внедрение компьютерных регистров в практику педиатрического здравоохранения России при мониторировании состояния здоровья детей с мукополисахаридозами и туберозным склерозом позволит обеспечить:
• контроль эффективности патогенетического лечения;
• выявление отклонений в состоянии здоровья детей при нарушении сроков и объема терапевтических воздействий;
• совершенствование диспансерного наблюдения больных;
• преемственность в наблюдении и лечении пациентов в течение жизни.
20
Медицинские информационные системы
www.idmz.ru SOT 4, № 3
■■■■
гш
ЛИТЕРАТУРА
1. Beiigard M, Beroud C, Parkinson K. et al. Dispelling myths about rare disease registry system development//Source Code for Biology and Medicine. — 2013. — Vol. 8.
— № 1. — P.21-27.
2. Joint Declaration 10 Key Principles of Rare Disease Patient Registries. URL: http://www.Eurordis.org/ru.
3. Farmer A., AymeS. et ai. EURO-WABB: an EU rare diseases registry for Wolfram syndrome, Alstrom syndrome and Bardet-Biedle syndrome//BMC Pediatrics. — 2013.
— Vol. 13. — P. 130-136
4. Кобринский Б.А. Автоматизированные регистры медицинского назначения: теория и практика применения. — М.: ИД «Менеджер здравоохранения», 2011. — 148 с.
5. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide/Eds. R.E. Gliklich, N.A. Dreyer, 2nd ed. AHRQ Publ. No.10-EHC049. — Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2010. — 347 p.
6. Feller I, Jones C.A. The National Burn Information Exchange. The use of a national burn registry to evaluate and address the burn problem//Surg. Clin. North. Am. — 1987. — Vol. 67. — № 1. — P. 167-189.
7. BradshawP.J., Ko D.T., Newman A.M. et al. Validity of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) acute coronary syndrome prediction model for six month post-discharge death in an independent data set//Heart. — 2006. — Vol. 92.
— No.7. — P. 905-909.
8. Шевченко И.И., Эрлих А.Д., Исламов P.P. и др. Сравнение данных регистров острых коронарных синдромов РЕКОРД и РЕКОРД-2: лечение и его исходы в стационарах, не имеющих возможности выполнения инвазивных коронарных проце-дур//Кардиология. — 2013. — №8. — С. 4-10.
9. Garrison L.P., Neumann P.J., Erickson P. et a. Using real-world data for coverage and payment decisions: The ISPOR Real-World Data Task Force Report//Value in Health. — 2007. — Vol. 10. — P. 326-335.
10. Абрамов А.В., Солодун И.Ю, Матвеев H.B. Медицинская информационная система для мониторинга состояния больных с рассеянным склерозом//1Х Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Матер. конгресса. — М., 2010. — C.484.
11. Bushby K, Lynn S, Straub V. Collaborating to bring new therapies to the patient--the TREAT-NMD model//Acta Myol. — 2009. — Vol. 28. — № 1. — P. 12-15.
12. Martin R, Beck M., Wraith E. et al. The Hunter Outcome Survey (HOS): A registry of mucopolysaccharidosis II (MPS II) patients//ASHG Annual Meeting: Abstracts. — 2006. — Program N.1331. — 1 p.
■ ■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■■ ■ ■ ■■■ ■ ■ ■ ■ 21 ■
