СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ НИТРОКСОЛИНА В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ МЕТОДОЛОГИИ ПОВЕРХНОСТИ ОТКЛИКА

Бакеева Роза Фаридовна; Гармонов Сергей Юрьевич; Осипова Виктория Дмитриевна; Черный Константин Вадимович; Мамыкина Светлана Юрьевна; Сопин Владимир Федорович

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ КАЗАНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА. СЕРИЯ ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ

2023, Т. 165, кн. 1 С.118-132

ISSN 2542-064X (Print) ISSN 2500-218X (Online)

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

УДК 543.4:543.8

doi: 10.26907/2542-064X.2023.1.118-132

СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ НИТРОКСОЛИНА В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ МЕТОДОЛОГИИ ПОВЕРХНОСТИ ОТКЛИКА

Р.Ф. Бакеева, С.Ю. Гармонов, В.Д. Осипова, К.В. Черный, С.Ю. Мамыкина, В.Ф. Сопин

Казанский национальный исследовательский технологический университет,

г. Казань, 420015, Россия

Кондуктометрическим методом показано, что образование мицелл в системе цетил-триметиламмоний бромид (ЦТАБ) - диметилмульфоксид (ДМСО) - вода происходит при больших критических концентрациях мицеллообразования (ККМ), чем в системе ЦТАБ - вода. Спектрофотометрическим методом определена солюбилизация нитроксоли-на в этой системе по достижении ККМ. Дизайн Бокса - Бенкена использовали для получения систем с наибольшим светопоглощением нитроксолина в зависимости от концентрации ЦТАБ, кислотности среды рН и доли ДМСО при получении оптимальной матрицы. Использование методологии поверхности отклика при определении нитроксолина в лекарственных препаратах позволило разработать чувствительную и избирательную методику при использовании мицеллярных сред и спектрофотометрического метода анализа.

Ключевые слова: поверхностно-активные вещества, цетилтриметиламмоний бромид, спектрофотометрия, нитроксолин, методология поверхности отклика, планы Бокса -Бенкена, лекарственные препараты

Лекарственные средства из группы оксихинолинов широко используются в фармации как противомикробные препараты. Одним из них является нитрок-солин (5-нитрохинолинол-8, 5-НОК, NX), антибактериальное действие которого обусловлено как влиянием на синтез бактериальной ДНК, так и образованием комплексов с металлосодержащими ферментами микробной клетки. При этом он проявляет весьма широкий спектр антибактериальной активности на грам-положительные и грамотрицательные бактерии. Особенностью его фармакологического действия является также достаточно высокая эффективность в отношении некоторых видов грибов (кандиды, дерматофиты, плесень, некоторые возбудители глубоких микозов) [1]. Однако полная нерастворимость в воде этой фармацевтической субстанции сильно ограничивает потенциальные возможности создания лекарственных форм на ее основе с целью дальнейшего расширения клинического использования лекарственного препарата. Повышение растворимости нитроксолина является весьма важным при проведении фармацевтического

Аннотация

Введение

анализа лекарственных препаратов в водных и смешанных средах в УФ- и видимой областях спектра.

Солюбилизация в мицеллах является перспективным способом повышения растворимости фармацевтических субстанций. В этом случае возможно протекание процессов концентрирования действующих веществ в мицеллярной псевдофазе за счет гидрофобных и электростатических взаимодействий, вероятность проявления которых возникает вследствие дифильного строения молекул поверхностно-активных веществ, формирующих мицеллу [2-5].

Совершенствование методов контроля содержания нитроксолина также связано с его достаточной токсичностью и необходимостью четкого соблюдения дозировки. Поскольку нитроксолин содержит хромофорные группы, наиболее доступным и простым для аналитической практики способом его определения является спектрофотометрический метод. Изучению выбора оптимальных условий определения нитроксолина содействует применение концепции Quality by Design (QbD), важной частью которой является понимание того, как параметры процесса влияют на характеристики продукта и подходы по их оптимизации [6]. Современная фармация особую важность придает соблюдению нормативных требований для обеспечения безопасности и эффективности лекарств, при этом одним из принципов QbD является разработка и внедрение стратегии контроля лекарственных веществ [7]. Очень полезна в этом смысле методология поверхности отклика с применением планов Бокса - Бенкена [8, 9]. Ранее мы использовали этот подход для определения дапсона и прокаина [10], о-фенилендиамина [11], 4-аминофенола [12] и показали пригодность такого подхода для улучшения аналитических характеристик. Расширение номенклатуры лекарственных средств и выбор оптимальных условий определения с помощью методологии поверхности отклика (МПО) будут способствовать выявлению универсальности предлагаемого подхода.

Другим аспектом, определяющим важность исследования, является использование в качестве матрицы мицеллярных систем, а именно такого их важного свойства, как солюбилизация в различных частях самоорганизованной системы [5, 13]. Это позволяет в ряде случаев осуществлять концентрирование лекарственных веществ и увеличивать интенсивность полос их поглощения.

Целью настоящей работы является оценка возможности применения методологии поверхности отклика и планов Бокса - Бенкена для создания оптимальной мицеллярной матрицы при спектрофотометрическом определении содержания нитроксолина в лекарственных препаратах.

1. Экспериментальная часть

В качестве аналита использовали фармацевтическую субстанцию нитроксолина 98%-ной чистоты фирмы Nanjing Odyssey Chemical Industry Co., Ltd (Китай): брутто-формула C9H6N2O3, молекулярная масса 190.16 г/моль, KCAS 4008-48-4.

Матрица для определения нитроксолина содержала катионное поверхностно-активное вещество (ПАВ) - цетилтриметиламмоний бромид (ЦТАБ) фирмы Fluka (США), диметилсульфоксид (ДМСО) фирмы Chemapol (Украина), деионизиро-ванную бидистиллированную воду.

ОН

СН3 ВГ H3C(H2C)i5-N+-CH3 СН3

Нитроксолин

Цетилтриметиламмоний бромид, ЦТАБ

Определение солюбилизации проводили спектрофотометрическим методом. Для этого 0.001 г нитроксолина помещали в эппендорф, заливали 2 мл раствора соответствующего состава и встряхивали в течение 24 ч на термошей-кере TS-100C (Biosan, Латвия). Затем раствор отделяли и записывали спектры насыщенных растворов в системах: ЦТАБ + ДМСО (20%) + Н2О (80%) (i); ЦТАБ + ДМСО (20%) + Н2О (80%) + буфер рН 6.88 (II); ЦТАБ + ДМСО (20%) + Н2О (80%) + HCl (0.01 моль/л) (III) при концентрациях ПАВ, соответствующих кондуктометрическим определениям.

Кондуктометрические определения проводили на кондуктометре фирмы «ВЗОР Марк 603» (Россия). Измерения проводили в системах ЦТАБ + Н2О и ЦТАБ + ДМСО (20%) + Н2О (80%) методом последовательных разбавлений.

Определение рН проводили на рН-метре типа рН 150 М (Гомельский завод измерительных приборов, Республика Беларусь).

Спектры поглощения записывали на спектрофотометре Agilent 8453 (Agilent Technologies, США) в спектральном диапазоне от 400 до 700 нм в кварцевых кюветах с толщиной поглощающего слоя 0.2 см для определения солюбилизации и 1 см для создания матрицы и аналитических определений.

Все эксперименты проводили при 25 °С.

Экспериментальный дизайн. Для оценки влияния мицеллообразования ЦТАБ, рН матрицы, доли ДМСО (аДМСо) использовали планы Бокса - Бенкена в сочетании с методологией поверхности отклика [14, 15]. Для дизайна и анализа данных использовался пакет программ Statistica 10. Статистическая модель позволила использовать меньшее количество экспериментов для оценки влияния независимых параметров на заданные отклики (оптические плотности полос поглощения). Параметры были определены на основе однофакторных экспериментов. В качестве трех ключевых независимых факторов выбраны концентрация ЦТАБ (Сцтдб) в системе ЦТАБ + ДМСО + Н2О, кислотность рН, доля ДМСО (аДмСО). Каждая из этих переменных была оценена на низком (-1), среднем (0) и высоком (1) уровнях (табл. 1). Три центральные точки аналогичны для подтверждения воспроизводимости процесса. Число экспериментальных точек для создания матрицы планирования (N) определялось в соответствии с уравнением: N = 2K (K -1) + CP , где К - число независимых факторов и СР - центральная точка. Поскольку К = 3, то N = 15. В табл. 2 обобщены результаты 15 экспериментов.

Кодирование уровней факторов осуществлялось на основе экспериментальных данных по формуле X* = (X -M)/H, где X* - кодированный уровень /-го

фактора, X - декодированный (реальный) уровень /-го фактора, М - среднее значение, а Н - полуширина интервала:

М = (X (верхний уровень) + X (нижний уровень))/2, Н = (X (верхний уровень) - X(нижний уровень))/2,

Декодирование уровней факторов выполнялось по формуле Xi = X * Н + М.

Полученные с помощью математического дизайна данные анализировали с применением множественного регрессионного анализа, в результате которого получили полиномы второго порядка следующего типа:

3 3 3 3

У Р0 + ^ Р1 + ^ Рп-^п + ^ ^ Р^ '

1=1 1=1 1 =1 /=1

где - значение отклика, интенсивность полосы поглощения (1111), ро - свободный член, X - независимый фактор, р, р. и Р¡] - линейные, квадратичные эффекты и коэффициенты взаимодействия соответственно [14, 15].

Для расчета эффектов и построения поверхностей отклика использовали пакет программ Statistica 10.

Методика определения нитроксолина. Твердую лекарственную форму в виде таблеток на основе нитроксолина измельчают в порошок, берут навеску около 0.2 г (с точностью ±0.0002 г), помещают в колбу на 25 см , после чего в эту же колбу добавляют 10 см3 ДМСО и содержимое колбы доводят до метки буферным фосфатным буферным раствором, значение рН которого составляет 7.6. Содержимое колбы перемешивают и оставляют на 1.5-2 ч для того, чтобы содержащийся в таблетке нитроксолин полностью перешел в раствор. Затем из приготовленного раствора отбирают аликвоту объемом 0.5 см и переносят в мерную колбу на 25 см3, в которую заранее помещают навеску цетилтриметиламмоний бромида массой 0.09 г в 5 мл ДМСО, после чего в колбу добавляют 5 мл ДМСО, содержимое колбы доводят фосфатным буферным раствором с рН 7.6 и приготовленный раствор перемешивают около 1 мин. Через 10 мин после приготовления раствора производят измерение оптической плотности при 450 нм в кювете с I = 1 см не менее трех раз. Используя градуировочную зависимость, которая была построена в тех же условиях, определяют количественное содержание нит-роксолина в лекарственном препарате.

Результаты и их обсуждение

Мицеллообразование в системе ЦТАБ + Н2О было установлено многими авторами. Кондуктометрическим методом нами определено значение критической концентрации мицеллообразования (ККМ), оно равно 0.000881 моль/л, что согласуется с известными данными [5]. Для установления мицеллообразования ЦТАБ в бинарном растворителе ДМСО + Н2О нами получена зависимость удельной электропроводности (%) от концентрации ЦТАБ, на которой прослеживается изменение наклона при 0.0026 моль/л и которая соответствует ККМ ЦТАБ в бинарном растворителе (см. рис. 1).

о

250200-

О

150 -I 100-

ЦТАБ + Н О

ККМ 0.000881 моль/л

0.000 0.002 0.004 0.006 0.0

Сцтаб, МОЛЬ/Л

300250-

^ 200-о

^ 150-

о

^ 100500-

ЦТАБ + ДМСО + Н„0

ККМ 0.0026 моль/л

-0.002 0.000 0.002 0.004 0.006 0.003 0.010 0.012 0.014

С .МОЛЬ/Л

цтаб

Рис. 1. Кондуктометрические кривые для систем ЦТАБ + Н2О (а); ЦТАБ + ДМСО + Н2О (б)

Рис. 2. Спектры нитроксолина в воде и буферных растворах

Для определения влияния рН на интенсивность полос поглощения нитроксолина были записаны спектры его насыщенных растворов в различных буферных растворах (рис. 2).

Улучшения аналитических характеристик в растворах ПАВ можно добиться при солюбилизации аналита в мицеллах. Это приводит к концентрированию его и увеличению оптической плотности ПП. Были изучены спектры его насыщенных растворов в системах (I) и (II). При этом следует отметить, что в системе (I) наблюдаются три ПП во всем диапазоне концентраций ЦТАБ, которые использовались для определения ККМ кондуктометрическим методом (рис. 3).

В системе (II) для нитроксолина наблюдаются четыре ПП при 240, 270, 360 и 450 нм. Как можно видеть из рис. 4, по достижении ККМ наклон зависимости А =ХСЦТАБ) существенно меняется, но особенно он выражен для ПП при 450 нм. Изменение наклона связано с солюбилизацией нитроксолина в мицеллах ЦТАБ.

Таким образом, была показана возможность инкапсулирования нитроксо-лина в мицеллы ЦТАБ в нейтральной среде и принципиальная возможность их дальнейшего использования в качестве наноконтейнеров. Для аналитических определений необходимо установить оптимальные условия при варьировании независимых факторов, таких как концентрация ЦТАБ, (СЦТАБ) до и после ККМ,

Рис. 3. Спектры поглощения насыщенных растворов нитроксолина в системе ЦТАБ + ДМСО (20%) + Н2О (80%) (I), I = 0.2 см, 25 °С. Спектры записаны при концентрациях ЦТАБ, соответствующих тем, которые использовались для определения ККМ

Рис. 4. Изменение интенсивности ПП нитроксолина в насыщенных растворах системы ЦТАБ + ДМСО (20%) + Н2О (80%) + буфер рН 6.88 (II)

Табл. 1

Кодированные и декодированные значения независимых переменных (факторов) при определении условий анализа нитроксолина

Уровень

Обозначение Фактор -1 0 +1

нижний средний верхний

X, СЦТАБ в системе I, моль/л 0.0002 0.0051 0.010

Х2 рН 2 4.8 7.6

Х3 аДМСО 0 0.2 0.4

рН (от 2 до 7.6) и доля ДМСО (одмш от 0 до 0.4). В табл. 1 они представлены в кодированных и декодированных значениях, а в табл. 2 - матрица планирования для трехуровневых планов Бокса - Бенкена.

Табл. 2

Факторы, фактические и кодированные уровни и расчетная матрица плана Бокса - Бен-кена для определения модели, описания поверхностей отклика, нахождения оптимальных условий определения нитроксолина. Концентрация нитроксолина 2 10-5 моль/л, I = 1 см, через 15 мин после приготовления растворов

№ опыта Кодированш уровни факто е ров Реальные (декодированные) уровни факторов Отклик, выход продукта У = А

X; X2 Xз X! сЦТАБ, моль/л X2 рН Xз аДМСО 270 нм 360 нм 450 нм

1 -1 -1 0 0.0002 2 0.2 0.303 0.155 0.060

2 + 1 -1 0 0.0100 2 0.2 0.284 0.169 0.059

3 -1 +1 0 0.0002 7.6 0.2 0.378 0.108 0.458

4 + 1 +1 0 0.0100 7.6 0.2 0.449 0.133 0.469

5 -1 0 -1 0.0002 4.8 0 0.215 0.0944 0.261

6 + 1 0 -1 0.0100 4.8 0 0.281 0.113 0.373

7 -1 0 +1 0.0002 4.8 0.4 0.423 0.129 0.310

8 + 1 0 +1 0.0100 4.8 0.4 0.487 0.128 0.394

9 0 -1 -1 0.0051 2 0 0.223 0.197 0.086

10 0 +1 -1 0.0051 7.6 0 0.309 0.113 0.438

11 0 -1 +1 0.0051 2 0.4 0.365 0.150 0.032

12 0 +1 +1 0.0051 7.6 0.4 0.490 0.104 0.480

13 0 0 0 0.0051 4.8 0 0.230 0.121 0.328

14 0 0 0 0.0051 4.8 0 0.238 0.127 0.321

15 0 0 0 0.0051 4.8 0 0.218 0.123 0.338

16 1 1 1 0.0100 7.6 0.4 0.619 - 0.505

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Уравнения, описывающие изменение целевых функций: оптической плотности 1111 при 270 нм (А270) и при 450 нм (А450) - представляют собой полиномы второго порядка:

^27о = А270 = 0.229 + 0.032Х1 + 0.065(Х1)2 + 0.053Х2 + 0.060(Х2)2 +

+ 0.081*3 + 0.058(Хз)2 + 0.022X1X2, Я2 = 0.99848, Г450 = А450 = 0.329 + 0.0488X1 + 0.200X2 - 0.072(*2)2 -

- 0.002997X3 - 0.046 Х1(Х2)2 + 0.024X2X3, Я2 = 0.99956,

где X1 - Сцтдб в системе I, моль/л, X2 - кислотность среды рН, X3 - адМСО.

На рис. 5, 6 приведены наиболее характерные 3D-графики поверхностей отклика А270 = X2) и А450 = f(X1, X3). Как следует из полученных данных, проведение аналитических измерений при 450 нм и рН 2 является нецелесообразным. При увеличении рН до 7.6 можно получить более эффективные условия определения нитроксолина. В этом случае применение МПО оказывается весьма перспективным.

Сравнительный анализ стандартизированных эффектов независимых переменных можно провести, используя диаграммы Парето при анализе интенсивности ПП при 270 и 450 нм (рис. 7). Для ПП при 270 нм основным фактором является содержание ДМСО, затем рН среды и концентрация ЦТАБ. Для ПП при 450 нм основной вклад в интенсивность ПП дает рН среды, затем концентрация ЦТАБ, а влияние ДМСО практически нивелировано.

а)

ш >0-7 ш <0-675 I I <0.575 I I <0.475 ■ <0,375

0.»

о;

0.6

0.5

0>

—1 с: 0.5

°г 1 ^

б)

в >0.7

< 0,625

□ <0.525

□ < 0.425

■ <0.325

Рис. 5. 3Б-графики зависимости интенсивности 1111А270 (а) от концентрации ЦТАБ (Х1) и рН среды (Х2) при адмсо = 0.4; (б) от концентрации ЦТАБ (Х1) и адМСо (Х3) при рН среды 7.6

Анализ диаграмм Парето показывает, что на интенсивность 1111 А270 положительное влияние оказывают факторы в порядке Х3 > Х2 > Х1, то есть адМСО < рН < С(ЦТАБ). На интенсивность 1111 А450 положительное влияние оказывают Х2 > Х1 > Х3, то есть рН > С(ЦТАБ) > адМСО. В обоих случаях прослеживается эффект мицеллообразования.

Как известно, для оценки оптимизации поверхности отклика применяют функцию желательности. Прогнозируемые значения, полученные из отклика, преобразуются в безразмерную шкалу. Функция желательности находится в диапазоне от 0 до 1, где нуль указывает на неприемлемые значения отклика, а единица -на полностью желательный отклик. Для установления оптимальных условий определения нитроксолина оценены функции желательности обеих полос (рис. 8).

б)

И > 0.525

< 0.525

< 0.5

□ г 0.475

□ < 0.45

1 1 < 0.425

■ С 0 4

адМСО (Х3) при рН среды (Х2) равном: а) -1, рН 2; б) 1, рН 7.6

В кодированных значениях при использовании 1111 А270 следует рассматривать Х1 = 1, Х2 = 1 и Х3 = 1, что соответствует СцТАБ = 0.010 моль/л, рН 7.6 и «дМСО = 0.4 системы I. Для оптимальных условий определения нитроксолина при ПП 450 нм показаны те же самые условия. В этих условиях проводили определение содержания нитроксолина при ПП 450 нм, поскольку краситель, входящий в состав оболочки таблеток, имеет светопоглощение в области 200-280 нм при используемых концентрациях.

Следует отметить, что в ДМСО коэффициент молярного поглощения ПП при 270 нм равен 893 л см- моль- ; при 450 нм - 1778 л см- моль- , а градуи-ровочные зависимости имеют линейный вид

А270 = 0.3760 + 0.9393С (мг/мл), В2 = 0.9974;

А450 = 0.2186 + 1.8704С (мг/мл), В2 = 0.9968.

Рис. 7. Диаграммы Парето стандартизированных эффектов независимых факторов на интенсивность 1111 А270 (а) и А450 (б). Рассматривались значения с уровнем значимости менее 0.05. Х1 - СцТАБ в системе (ЦТАБ + ДМСО + Н2О), моль/л; Х2 - величина рН; Х3 -«ДМСО (Ь - линейные, Q - квадратичные эффекты)

В оптимальной системе коэффициент молярного поглощения при 1111 450 нм составляет 34659 л см- моль- , то есть в присутствии ЦТАБ он увеличивается в 38 раз. При этом градуировочные зависимости линейны в диапазоне концентраций нитроксолина 10-4 - 10-2 мг/мл и описываются уравнениями регрессии: А450 = 0.0415 + 182.53С (мг/мл), Д = 0.9991.

Хл

X,

Ая

Desirability

Хл

Х7

X,

Desirability

.80000p .61961 [

mm

.10000 1.0000

49027 .35267 .21507

У

а)

.70000 .50457

-.1000 1.0000

7

"st

48005 .25618 03231

1,-1 1.-1 1.

.--'

то

(Я

аз

О

б)

1.-1 1.-1 1.

Рис. 8. Определение оптимальных условий с помощью функции желательности для А270 (а)

и А450 (б)

Табл. 3

Мешающее влияние компонентов на результаты определения нитроксолина (n = 3, P = 0.95)

Компонент (А) тА, мг Введено нитроксолина, мкг/мл Найдено нитроксолина, мкг/мл Sr

Лактозы моногидрат 23.0 0.380 0.378 ± 0.005 0.03

Кальция стеарат 1.00 0.380 0.382 ± 0.005 0.03

Сахар 67.2 0.380 0.376 ± 0.005 0.03

Повидон К-17 0.174 0.680 0.673 ± 0.009 0.04

Краситель «Оранжевый желтый Б» (Е110) 3.32 мкМ 0.680 0.677 ± 0.008 0.04

Краситель «Оранжевый желтый Б» (Е110) 3.32 мкМ 0.990 0.992 ± 0.004 0.02

Табл. 4

Результаты определения нитрокосолина в лекарственных формах в виде таблеток (n = 3, P = 0.95)

Лекарственная форма (производитель) Содержание нитроксолина, мг/таблетку

Заявлено Найдено

Нитроксолин (АО «Татхимфармпрепараты») 50.0 49.8 ± 1.2

Нитроксолин (ОАО «Ирбитский химический завод») 50.0 48.9 ± 1.8

Изучено влияние компонентов пробы (вспомогательных веществ - плацебо) на результаты аналитических определений (см. табл. 3) и установлено, что спек-трофотометрическому определению нитроксолина не мешает их присутствие в широких пределах. Методика апробирована на лекарственных формах различных производителей. В табл. 4 представлены результаты определения содержания нитроксолина в готовых лекарственных формах в виде таблеток. Как видно, найденное содержание фармацевтической субстанции соответствует заявленным производителями количествам действующего вещества в лекарственной форме.

Заключение

Кондуктометрическим методом показано, что образование мицелл в системе ЦТАБ + ДМСО + Н2О происходит при ККМ больших, чем в системе ЦТАБ + Н2О. Спектрофотометрическим методом определена солюбилизация нитроксолина в этой системе по достижении ККМ. Дизайн Бокса - Бенкена использовали для получения систем с наибольшей оптической плотностью IIII нитроксолина в зависимости от концентрации ЦТАБ, кислотности среды рН и доли ДМСО при получении оптимальной матрицы. Применение методологии поверхности отклика при спектрофотометрическом определении нитрокослина в лекарственных препаратах позволило разработать чувствительную и избирательную методику при использовании мицеллярных сред.

Литература

1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Стра-чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - Смоленск: Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, 2007. - 462 с.

2. Rosen M.J. Surfactants and Interfacial Phenomena. - N. Y.: John Wiley & Sons, 2004. -457 p. - doi: 10.1002/0471670561.

3. Abe M., Scamehorn J.F. (Eds.) Mixed Surfactant Systems. - CRC Press, 2004. - 831 p. -doi: 10.1201/9781420031010.

4. Саввин С.Б., Чернова Р.К., Штыков С.Н. Поверхностно-активные вещества. - М.: Наука, 1991. - 251 с.

5. Русанов А.И. Мицеллообразование в растворах поверхностно-активных веществ. -СПб.: Химия, 1992. - 280 с.

6. Patil A.S., Pethe A.M. Quality by Design (QbD): A new concept for development of quality pharmaceuticals // Int. J. Pharm. Qual. Assur. - 2013. - V. 4, No 2. - P. 13-19.

7. Lawrence X. Yu Pharmaceutical quality by design: Product and process development, understanding, and control // Pharm. Res. - 2008. - V. 25, No 4. - P. 781-791. - doi: 10.1007/s11095-008-9667-3.

8. Ferreira S.L.C., Bruns R.E., Ferreira H.S., Matos G.D., David J.M., Brandao G.C., da Silva E.G.P., Portugal L.A., dosReisc P.S., Souza A.S., dos Santos W.N.L. Box-Behnken design: An alternative for the optimization of analytical methods // Anal. Chim. Acta. - 2007. - V. 597, No 2. - P. 179-186. - doi: 10.1016/j.aca.2007.07.011.

9. de Oliveira F.S., Korn M. Spectrophotometry determination of sulphate in automotive fuel ethanol by sequential injection analysis using dimethylsulphonazo(III) reaction // Ta-lanta. - 2005. - V. 68, No 3. - P. 992-999. - doi: 10.1016/j.talanta.2005.06.055.

10. Бакеева Р.Ф., Гармонов С.Ю., Вахитова О.Е., Сопин В.Ф. Спектрофотометриче-ское определение аминосодержащих лекарственных препаратов в мицеллярных матрицах при использовании планов Бокса - Бенкена // Журн. аналит. химии. -2022. - Т 77, Вып. 6. - С. 540-549. - doi: 10.31857/S0044450222060032.

11. Бакеева Р.Ф., Вахитова О.Е., Гармонов С.Ю., Сопин В.Ф. Дизайн мицеллярной матрицы для определения о-фенилендиамина в лекарственных формах спектро-фотометрическим методом. Планирование и оптимизация // Жидкие кристаллы и их практическое использование. - 2022. - Т. 22, Вып. 2. - С. 19-31. - doi: 10.18083/LCAppl.2022.2.19.

12. Бакеева Р.Ф., Гармонов С.Ю., Каримуллина А.А., Сопин В.Ф. Использование методологии поверхности отклика при спектрофотометрическом определении 4-аминофенола в лекарственных препаратах // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. - 2022. -Т. 164, кн. 3. - С. 367-377. - doi: 10.26907/2542-064X.2022.3.367-377.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

13. Штыков С.Н. Поверхностно-активные вещества в анализе. Основные достижения и тенденции развития // Журн. аналит. химии. - 2000. - Т. 55, Вып. 7. - С. 679-686.

14. Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Грановский Ю.В. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. - М.: Наука, 1976. - 279 c.

15. Box G.E.P., Hunter J.S., Hunter W.G. Statistics for Experimenters. Design, Innovation, and Discovery. - N. Y.: Wiley-Interscience, 2005. - 672 p.

Поступила в редакцию 23.01.2023 Принята к публикации 28.02.2023

Бакеева Роза Фаридовна, доктор химических наук, профессор кафедры аналитической химии, сертификации и менеджмента качества