Спектральные характеристики БАВ, производного арилоксиэтанамина Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

THE SEARCH OF NEW ANTIAGGREGATIVE SUBSTANCES AMONG 3-AMINOFURAZAN-4-CARBOXAMIDOXIME DERIVATES

A.G. Mulyar, S.N. Kirillov, O.V. Rumeeva, E.A. Mulyar

Department of pharmacology of MGMSU Delegatskaya str., 20/1, Moscow, Russia, 127473

А.B. Sheremetev, N.K. Lagutina, T.R. Tukhbatshin

Zelinsky Institute of Organic Chemistry, RAS Leninskyprosp., 47, Moscow, Russia, 119991

The synthesis of new compounds capable to produce nitric oxide are described. It is shown that one of the studied substances suppresses platelet aggregation. The obtained data allows to recommend the given connection for research under indications of safety for the further introduction in clinical practice as antiaggregative medical product.

Keywords: nitric oxide, platelets, aggregation.

СПЕКТРАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БАВ, ПРОИЗВОДНОГО АРИЛОКСИЭТАНАМИНА

Е.А. Непогодина, Л.А. Чекрышкина

Кафедра фармацевтической химии ФДПО и ФЗО ГОУ ВПО Росздрава «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ул. Ленина, 48, Пермь, Россия, 614990

В рамках доклинического изучения нового биологически активного вещества (БАВ) производного арилоксиэтанамина-Ы-2(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорид, показавшего, согласно данным фармацевтических испытаний на кошках, высокую степень снижения артериального давления, проведен комплекс исследований с целью разработки критериев стандартизации субстанции и лекарственных форм на ее основе. Изучены УФ-, ИК-, 1Н-ЯМР-спектры, масс-спектр, а также выполнен дифференциально-термический и термогравиметрический анализ исследуемого БАВ. Рекомендовано использование полученных результатов на стадии синтеза и для контроля качества субстанции и полученных на ее основе лекарственных форм.

Ключевые слова: биологически активное соединение — производное арилоксиэтанамина, идентификация, методы УФ-, ИК-, 1Н-ЯМР-, масс-спектрометрия, дифференциально-термический и термогравиметрический анализ.

Непогодина Е.А., Чекрышкина Л.А. Спектральные характеристики БАВ...

На кафедре органической химии ПГФА (проф. В.И. Панцуркин, асп. Е.В. Семеновых) синтезировано новое БАВ — №2-(2'-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорид. Исследование его биологической активности (проф. Б.Я. Сыропя-тов) показало, что степень снижения артериального давления на кошках в дозе 5 мг/кг составило 40,7% при продолжительности действия 660 мин. в сравнении с папаверином, пропранололом и бендазолом (3, 60 и 150 мин. соответственно). Соединение умеренно токсично, обладает также выраженным противомикробным действием.

Результаты проведенных предварительных исследований дают основание для его углубленного фармакологического изучения с целью создания лекарственной формы и рекомендации его к медицинскому применению. Использование лекарственных веществ в медицинской практике невозможно без эффективных, специфических, объективных способов контроля качества. Таким требованиям отвечают спектральные методы.

Изучены УФ-, ИК-, ЯМР-спектры, масс-спектр, а также выполнен дифференциально-термический и термогравиметрический анализ.

УФ-спектры снимали на спектрофотометре СФ-103 в области 210—300 нм в концентрации 0,01% в воде очищенной, спирте этиловом, кислоте хлористоводородной 0,01 М, хлороформе. Во всех растворителях вещество характеризуется широкой полосой поглощения малой интенсивности при 269 ± 1 нм (Е11%м = 50 ±

± 1) и интенсивной полосой поглощения при 215 нм (кроме хлороформа), которые относятся соответственно к п ^ п* и п ^ п* переходам и являются идентификационными для ароматических углеводородов [1, 2, 4].

ИК спектр снят на Фурье-спектрометре ШБ-66 фирмы Вгикег в виде тонкой пленки вещества. В спектре имеются области колебаний (табл.), характерные для основных фрагментов приведенной структуры молекулы [1, 2, 3, 4, 5].

сн3

Таблица

Фрагмент структуры Область поглощения, см 1 Тип и интенсивность колебаний

С-О-Аг 1240 V асим. (с.)

1075—1020 V сим. (с.)

С-О-С 1158 V асим. (оч. с.)

RзN+H 2400 V (с.)

1460 5 (с.)

С-Н бензольного кольца 3050 V (сл.)

776 5 асим. (оч. с.)

С=С бензольного кольца 1584 V (ср.)

1496 V (ср.)

СНз 2962 V асим. (с.)

2872 V сим. (с.)

1460 5 асим. (с.)

1375 5 сим. (с.)

СН2 2925 V асим. (с.)

2850 V сим. (с.)

1465 5 асим. (ср.)

Спектр 1Н ЯМР записан на приборе «MERCURY plus-300» фирмы Varian с рабочей частотой 300 МГц и ТМС в качестве внутреннего стандарта.

Спектр ЯМР 1Я (CDCI3, 5, м.д.): 2,19 (е., ЗН, СН3); 310—3,13 (кв., 2Н,

CH2-O-Ph); 6,82 (д., 1Н, C3H-ap); 6,88—6,90 (т., 1Н, С5Н-ар); 7,13 (д., 1Н, С6Н-ар); 7,17 (т., 1Н, С4Н-ар); 13,38 (ш., 1Н, N+H) [1, 2, 4]. Как видно, спектр ХН

ЯМР подтверждает структуру исследуемого соединения.

Масс-спектр получен на приборе Agilent YC 6890 N-MSD 5975В в следующих условиях: колонка МР 5 ms длиной 30 м, внутренний диаметр 0,25 мм, толщина фазы 0,25 мм. Спектр свидетельствует о наличии примеси 1,2-бис(2-метилфенок-си)-этана (малоинтенсивный пик, соответствующий массе 242). Это соединение образуется в результате протекания побочной реакции при синтезе исследуемого БАВ по схеме

и классифицируется как производственная примесь, содержание которой необходимо контролировать в субстанции и лекарственной форме. Пик, соответствующий 221,1 а.е.м., равен массе основания. Интенсивный пик m/z = 100,1 обусловлен фрагментом метиленморфолинового остатка. Серия малоинтенсивных пиков свидетельствуют о распаде молекулы с образованием фрагментов СН3С6Н5-О (m/z = 107), СН3С6Н5-0-СН2 (m/z = 121), о n-ch2-ch2 (m/z = 141,1). Как следует

из данных масс-спектра, молекула БАВ распадается в основном, по связи -СН2-СН2 [1, 2, 4]. В соответствии с этим можно предположить, что подобные фрагменты будут образовываться при нарушении условий хранения.

Дифференциально-термический анализ (ДТА) проводили на дериватографе Q-1500D в интервале температур от комнатной до 500 °С при скорости нагревания образца 5 °С/мин.

ДТА в сочетании с термогравиметрией вещества показывает наличие узкого пика при 194,2 °С, который обусловлен эндотермическим эффектом плавления и слабым широким сигналом при 275 °С. Очевидно, он связан с эндотермическим процессом деструкции вещества, причем образующиеся фрагменты подвергаются окислению кислородом воздуха, о чем свидетельствует повышение температуры образца. После плавления наблюдается потеря его массы, которая при температуре ~ 300 °С составляет около 5% от первоначальной [4].

Спектральные методы могут быть полезны на разных стадиях исследования и контроля анализируемого БАВ. Например, на стадии синтеза для контроля чистоты и однородности полученного продукта возможно использование методов

ch2-n+<); 3,51 (кв., 2Н, акс. "С~н+\сн2-); 3,60 (д., 2Н, акс. СН2-0-СН2); 3,97 (кв., 2Н, экв. ); 4,22—4,30 (т., 2Н, экв. СН2-0-СН2); 4,57 (т., 2Н,

-c-n Н

Непогодина Е.А., Чекрышкина Л.А. Спектральные характеристики БАВ...

масс-спектрометрии, ХН ЯМР и ИК-спектроскопии; на стадии стандартизации субстанции БАВ и его лекарственной формы при формировании способов испытаний, включаемых в государственный стандарт лекарственного средства — его фармакопейную статью. При рекомендации методов для испытания на подлинность, чистоту и количественное определение следует учитывать техническую оснащенность заводских и испытательных лабораторий, в которых, как правило, имеется оборудование для УФ- и ИК-спектроскопии.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Берштейн И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Берштейн, Ю.Л. Каминский. — 2-е изд. — Л.: Химия, 1986. — 200 с.: ил.

[2] Казицина Л.А. УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / Л.А. Ка-зицина, Н.Б. Куплетская — М.: Изд-во Моск. ун-та, 1979. — 240 с.: ил.

[3] Кросс А. Введение в практическую инфракрасную спектроскопию: перевод с англ. / А. Кросс. — М.: Изд-во иностр. лит., 1961. — 111 с.

[4] Преч Э. Определение строения органических соединений / Э. Преч, Ф. Бюльман, К. Аф-фольтер.; перевод с англ. — М.: Мир; БИНОМ; Лаборатория знаний, 2006. — 438 с.: ил.

[5] Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии. — 2-е изд. — Л.: Химия, 1985. — 248 с.: ил.

BAS SPECTRAL CHARACTERISTICS, DERIVATIVE OF АRYLOXYETHANEAMINE

E.A. Nepogodina, L.A. Chekrishkina

Faculty of pharmaceutical chemistry additional education and extra-mural education State Educational Establishment of Russian Federation «the Perm state pharmaceutical academy of federal agency on public health and social development» Lenin str., 48, Perm, Russia, 614990

During preclinical studies of a new biologically active substance (BAS) the derivative of ary-loxyethaneamine-N-2 (2'-methylphenoxy)-ethylmorpholine hydrochloride, it showed, a high degree of arterial pressure reduction of according to the data of the pharmaceutical tests on cats. A number of investigations has been carried out with the aim of working out criteria of substance standardization and medicinal forms on its base. UV-, IR-, 1H-NMR-spectra, mass-spectra were studied. The differential-thermal and termogravimetric analysis of the investigated BAS was also carried out. The use of obtained data is recommended on the stage of synthesis and quality control of the substance and medicinal forms on its base.

Keywords: biologically active substance — derivative of aryloxyethaneamine, identification, methods UV-, IR-, 1H-NMR, mass-spectra, and differential-thermal and termogravimetric analysis.