CC BY
89
УДК 621.3.049.77
А.А. АЗЕМБАЕВ, А.Р. ТУЛЕГЕНОВА, КУРМАНАЛИЕВА А.Р.
РГП «Научный центр противоинфекционных препаратов»
СОЗДАНИЕ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИИ НА ПРИМЕРЕ ОПЫТНОГО ПРОИЗВОДСТВА НАУЧНОГО ЦЕНТРА
Резюме: чистые помещения обеспечивают стерильность и качество в производстве инъекционных лекарств. Ключевые слова: стандарты GMP; классы чистоты; перепады давления; воздухоподготовка; фильтры НЕРА; воздушный шлюз; контаминация
Чистые помещения — одно из важнейших научных достижений человечества - это инновационное техническое помещение, в котором концентрация частиц загрязняющих веществ поддерживается в определенных пределах в соответствии с требованиями стандартов производства различных продуктов. Это помещение, в котором контролируется счетная концентрация аэрозольных частиц, построенное и используемое так, чтобы свести к минимуму поступление, генерацию и накопление частиц внутри помещения, и позволяющее, при этом, контролировать другие параметры, такие как, температура, влажность и давление. Впервые о необходимости создания чистых помещений задумались хирурги в XIX веке. В 1860-е годы Лорд Листер добился значительного снижения инфекционных осложнений в своей операционной в Королевской больнице г. Глазго благодаря применению антисептического раствора (карболовой кислоты), убивающего бактерии. Этим раствором он обрабатывал инструменты, руки хирурга и хирургический разрез, и пытался предотвратить аэрозольное распространение инфекции путем распыления этого раствора в воздухе. Разработка первых чистых помещений для промышленного производства началась во время второй мировой войны, и это, в основном, было обусловлено попытками повышения качества и надежности узлов и деталей различных видов вооружения, танков и самолетов.
Открытие процессов ядерного расщепления, а также исследования в области разработки биологического и химического оружия, проводимые в период Второй мировой войны с 1939 по 1945 гг., стимулировали производство высокоэффективных воздушных фильтров НЕРА (High Efficiency Partieulate Air), необходимых для очистки воздуха от опасных микробиологических или радиоактивных аэрозольных загрязнений. Чистые помещения с большими объемами хорошо очищенного воздуха, подаваемого через потолочные воздухораспределители, начали строить в период с 1955 г. до начала 1960-х годов. Кондиционированный воздух фильтровался «абсолютными» фильтрами, способными задерживать 99,95% частиц размером 0,3 мкм; в помещении поддерживалось избыточное давление. Правила GMP ЕС носят рекомендательный характер и не содержат технических требований к чистым помещениям. Не существует единого руководящего документа по проектированию и эксплуатации фармацевтической чистой зоны. Однако отраслевой стандарт «Надлежащая производственная практика» (GMP, Good Manufacturing
Practice), версии которого приняты во всех странах мира -GMP FDA, GMP ЕС, GMP Всемирной организации здравоохранения и др., использует методологию чистых помещений, изложенную в серии международных стандартов ИСО 14644. Принципы GMP и стандарты ИСО 14644 лежат в основе подготовки четкой и функциональной спецификации на все этапы производства фармацевтической продукции, отвечающей требованиям контролирующих органов. Международные эксперты внесли значительные изменения в стандарты серии ИСО 14644, связанные с чистотой воздуха по аэрозольным частицам. Новая FDIS-версия ИСО 14644-1 определяет 9 классов чистоты, в каждом из которых задана максимально допустимая концентрация в зависимости от размера частиц для каждого класса
В области технологии чистых помещений международная стандартизация ведется двумя органами:
• на европейском уровне — CEN;
• на общемировом уровне — ISO.
ISO (Международная организация по стандартизации) и CEN (Европейский комитет по стандартизации) — основные координаторы международной технической стандартизации
Согласно соглашения, вступившего в силу в 1991 году, существуют процедуры взаимного признания стандартов, разработанных в любой из этих двух организаций. GMP ВОЗ «чистые» зоны для производства стерильной продукции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристиками воздуха на классы чистоты А, В, С и Д Класс А. Локальные зоны для технологических операций требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов в открытом состоянии, проводится смешивания в асептических условиях.
Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях. Классы С и D. чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Чистое помещение, в Научном центре Противоинфекционных препаратов смонтировано по требованиям международных стандартов. На входе в чистое помещение имеется воздушный шлюз, обеспечивающий доступ в помещение согласно действующим правилам.
Воздушный шлюз является небольшой камерой с двумя дверьми, в которую через два HEPA-фильтра подается кондиционированный воздух.
Рисунок 1 - Шлюзовая камера
На рисунке 1 показана шлюзовая камера, через которую проходит персонал в «чистую» зону. Двери воздушного шлюза не отрываются в разные стороны одновременно, так как предусмотрена система блокировки, которая предотвращает проникновение микроорганизмов и загрязняющих частиц из одного помещения в другое. Оборудования чистого помещения и все системы (в том числе установки обработки воздуха, воздуховоды, канальное оборудование) имеют возможность чистки, замены и сервисного обслуживания. В помещениях, в которых необходима высокая степень стерильности, используется трехступенчатая фильтрация:
• Фильтр первой ступени. Для содержания в чистоте установки обработки воздуха, располагается во входной секции установки (Класс F4-F5).
• Фильтр второй ступени. Применяется в качестве конечного элемента для содержания в чистоте воздуховода. (Класс F7-F9).
• Фильтр третьей ступени. Ставится на входе в чистое помещение для обеспечения гигиенических условий. (Класс Н13-Н14).
В помещениях с отрицательным перепадом давления воздух откачивается через обратный НЕРА-фильтр,
создавая отрицательное давление внутри (что предотвращает выход загрязнений из помещения), в то время как через вентиляционные и другие проемы поступает воздух снаружи. Давление воздуха, поступающего в помещение, предотвращает выход из него загрязнений.
Гигиеническая установка обработки воздуха с одной стороны предотвращает проникновение
микроорганизмов и загрязняющих частиц в помещение, с другой стороны, исключает образование и накопление посторонних веществ.
Система вентиляции поддерживает положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого класса и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Помещения различных классов имеют перепад давления 10 - 15 Па (рекомендуемый диапазон). Согласно таблице 1, чистые помещения и чистые зоны подразделяются в зависимости от максимально допустимой счетной концентрации аэрозольных частиц в единице объема воздуха, размером от 0,1 до 5,0 мкм.
Таблица 1 - Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха
Зона в оснащенном состоянии в эксплуатируемом состоянии
0,5 мкм 5,0 мкм 0,5 мкм 5,0 мкм
А 3 520 20 3 520 20
В 3 520 29 352 000 2 900
С 352 000 2 900 3 520 000 29 000
Р 3 520 000 29 000 Не регламентируется Не регламентируется
Допустимое число частиц в 1 м3 воздуха чистого помещения в оснащенном состоянии должно достигаться после короткого периода санитарной уборки в течение 15-20 минут (норма GMP ЕС) после завершения технологических операций при отсутствии персонала.
Все ингредиенты, входящие в состав стерильных лекарственных средств регулярно подвергаются проверке на стерильность или микробную
контаминацию. Допустимое количество
микроорганизмов указываются в стандартах
предприятия на каждый вид сырья. Воздух в помещениях - потенциальный источник загрязнения лекарств, поэтому уровень его чистоты является одним из главных вопросов технологической гигиены и определяет класс чистоты помещения.
Еще одним из основных источником загрязнения является сам персонал. Поэтому в чистых помещениях во время работы должно находиться минимальное количество рабочих, предусмотренное
соответствующими инструкциями. Как известно,
среднее количество микроорганизмов, выделяемых человеком за 1 мин. достигает 1500-3000. Защита лекарств от загрязнений, источником которых служит человек, является одной из основных проблем и решается благодаря личной гигиене сотрудников и использованию технологической одежды. В Научном центре чистое помещение опытного производства расположено в изолированной части производства. Конструкторское решение принято с учетом коммуникационных путей, чистоты подаваемого воздуха по специальной воздухоподготовительной системе.
Удобство чистого помещения в опытном производстве Научного центра также заключается в том, что по ходу производства можно выяснять любые детали процессов по внутреннему телефону, не покидая чистое помещение. Телефон встроен в стену, легким нажатием кнопок набирается нужный номер не только внутреннего АТС, но и любой городской телефон. Через микрофон телефона можно говорить, находясь в любой точке внутри помещения. Однако использование телефона считается исключением, так как все действия на производственном рабочем месте строго регламентированы по Стандартным Операционным Процедурам (СОП). Все действия сотрудников в чистом помещении может наблюдать и контролировать руководитель через специальное окно в стене и только в крайнем случае использовать внутренний телефон.
Рисунок 2 - Смотровое наружное окно и шлюз для Как видно на рисунке 2, большое окно расположенное рядом со шлюзом для передачи вспомогательного материала из помещения классов разной чистоты позволяет наблюдать за работой персонала, а также проследить передвижение вспомогательного материала из одного класса чистоты в другой.
Шлюз для передачи материалов имеет систему «ниппель»: при открытии дверца одной стороны, автоматический блокируется дверца с другой стороны. При закрытии дверца снаружи, проводится обработка ультрафиолетом поставляемого материала в самом шлюзе. Кроме того, большую роль играет и перепад давления между помещениями разных классов чистоты. Таким образом, материал поступающий с помещения одного класса в другой, проходит обработку на бак. чистоту. Одним из уязвимых мест является электроснабжение. Уже на этапе проектирования планируются типы, виды, количество и
передачи материалов в чистое помещение месторасположение электрооборудования. Кроме того, обязательно нужен автономный аварийный источник питания, обеспечивающий подачу 100% установленной мощности. Вентиляционное оборудование обеспечивает заданный проектным решением коэффициент воздухообмена в помещении, надлежащий класс чистоты воздуха, его влажность и температуру.
При создании проектного решения для чистых помещений обычно применяется система рециркуляции воздуха с постоянным забором свежего воздуха в объёмах от 15% до 50% с целью экономии ресурса фильтрующих элементов и сокращения теплопотерь, как при нагревании внешнего воздуха, так и при охлаждении. Конструкция рециркуляционной системы использует обычно пространство двойного потолка (рисунок 3) -пространство между потолками или двойной стены -пространство между стенами либо комбинацию таковых.
Рисунок 3 - Вентиляционная камера в пространстве «двойного потолка»
Наличие «двойного потолка» позволяет инженерам Научного центра контролировать инфраструктуру воздухоподготовки в свободном доступе. Система воздухоподготовки -это создание определенных параметров воздуха в помещениях. Поддержание избыточного давления в чистых помещениях необходимо для защиты помещения от нежелательных загрязнений, предотвращения перекрестного загрязнения между зонами, поддержания требуемых значений температуры и влажности. Разность температур приточного и внутреннего воздуха также оказывает влияние на воздухоподачу системы. Влажность в каждой зоне чистого помещения контролируется зональным регулятором влажности. Работающее оборудование может является источником шума На передачу вибрации влияют размеры и масса
оборудования. Слоистые («вафельные») бетонные плиты, расположенные под оборудованием в чистых помещениях, хорошо предотвращают передачу вибрации от работающего оборудования на другие производственные зоны и метрологические приборы.
Выводы:
1. Чистое помещение создает условие для предотвращения проникновения микроорганизмов и загрязняющих частиц из одного помещения в другое и тем самым повышает качество производимой продукции.
2. Чистое помещение должно быть удобным в работе для персонала, который выполнял бы все свои обязанности без нарушения норм чистоты класса.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 ISO 14644-1:1999 "Cleanroom and associated controlled environments — Part 1: Classification of air cleanliness"
2 VDI 2083 Part 5.1 (Sep. 2007) "Cleanroom technology - Cleanroom operation" (VDI-Society Civil Engineering & Building Services)
3 ГОСТ ИСО 14644-1-2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».
4 ГОСТ 28471-90 01.07.91 Продукция микробиологическая. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение.
5 Журнал «Чистые помещения и технологические среды». - 2012г. - №2.
6 Б.В.Баркалов, Е.Е.Карпис. Кондиционирование воздуха в промышленных, общественных и жилых зданиях. М.: Стройиздат, 1982. - 312 с.
7 В.Н.Богословский, О.Я.Кокорин, Л.В.Петров. Кондиционирование воздуха и холодоснабжение. - М.: Стройиздат, 1985. - 367 с.
8 ГОСТ 10581 - 91 Межгосударственный стандарт.
ЗА. ЭВЕМБАЕВ, А.Р. ТУЛЕГЕНОВА, А.Р.КУРМАНАЛИЕВА
РМК «Инфекцияга к,арсы препараттар гылыми орталыгы»
ГЫЛЫМИ ОРТАЛЫКУЫНТЭЮРИБЕЛ! 9НД1Р1СППН УЛГЮ БОЙЫНША ТАЗА Б9ЛМЕЛЕРД1 К^РУ
Туйшдеме: таза белмелер дэрщэрмектердш таза жэне зарасыздырылг ан сапасы жог ары болып шыг ыун ^амтамасыз етедк Юлт саздер: GMP стандарттары; тазальи^тын таптары; rçысым алмасуы; ауа тыныстыгы; НЕРА сузгтер; ауа шлюз; контаминация.
A.A. AZEMBAYEV, A.R. TULEGENOVA, A.R.KURMANALIYEVA
RSE "Scientific Centre for Anti-infectious Drugs"
CREATION OF PURE FACILITIES ON AN EXAMPLE OF PILOT PRODUCTION OF SCIENTIFIC CENTRE
Resume:
A clean room (or cleanroom) is an enclosed space in which airborne particulates, contaminants, and pollutants are kept within strict limits. In industry, clean rooms are used in the manufacture and servicing of hardware such as integrated circuits. In biotechnology and medicine, clean rooms are used when it is necessary to ensure an environment free of bacteria, viruses, or other pathogens. In addition, the temperature and humidity may be controlled.
Clean room specifications for particulate matter (such as dust) are defined according to the maximum allowable particle diameter, and also according to the maximum allowable number of particles per unit volume (usually cubic meters). For non-particulate contaminants, the maximum allowable density in terms of microbes per cubic meter, or molecule's per cubic meter, is specified. Four fundamental rules apply to clean rooms. First, contaminants must not be introduced into the controlled environment from the outside. Second, the apparatus within the controlled environment must not generate or otherwise give rise to contaminants (for example as a result of friction, chemical reactions, or biological processes). Third, contaminants must not be allowed to accumulate in the controlled environment. Fourth, existing contaminants must be eliminated to the greatest extent possible, and as rapidly as possible. For the first time the question of the clean room necessity was raised in the 19th century.
In 1860 Lord Lister achieved a significant reduction in infectious complications in its operational at the Royal Hospital in Glasgow by the use of an antiseptic solution (carbolic acid) that kills bacteria. This solution it processed tools hand surgeon and the surgical incision, and tried to prevent the spread of infection by aerosol spraying of the solution in air.
Development of the first clean room for the industrial production began during the Second World War, and it was mainly due to the efforts to improve.
Keywords: standards GMP; classes of cleanliness; pressure differences; air handling; filters NERA; an air sluice; contamination
